新版GMP确认与验证培训

第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前， 应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规 定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符 合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如 原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、 生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生 变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经 药品监督管理部门批准。 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。 首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情 况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规
验证方案
第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定 确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方 案应当明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和 批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成 后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证 的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存 档。
工艺验证的基础（最差条 件）
最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常
工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工 艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导 致产品或工艺的不合格。
验证文件

第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以 文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件 中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪 器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持 续稳定。
确认与验证概念的引入
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认 或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得 到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过 风险评估来确定。 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺 前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在 使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终 生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺 规程和操作规程。
应该能够清楚地描述出验证程序。 至少应该包括： —重要的背景信息，验证目的 —负责人员，SOP的描述 —设备（包括验证前后的校验） —相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 —应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数 验证方案应在审核并得到批准后实施。
验证方案
验证报告
相关条款
总则 第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体 系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质 量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是 药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地 降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等 风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。 质量管理 原 则 第五条 企业应当建立符合药品 质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有 效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控 制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的 药品符合预定用途和注册要求。
Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices January 2011 Current Good Manufacturing Practices (CGMP) Revision 1
新版GMP确认与验证培训
内容
一、与验证有关的概念和文件
二、工艺验证、设备验证、清洁验证
与验证有关的概念和文件

条款的关联性（138、141、149） 验证的阶段划分（139、140） 验证组织及职责 验证方法（141、142、144） 验证文件（145、146） 验证方案（147、148）
验证状态保持的主要手段
预防性维护保养（设备） 校验（设备) 变更控制(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）
影响验证状态的变更的因素 起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度， 或可能影响工艺或产品的粒径分布）； 起始物料生产商的变更： 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影 响工艺的安装）； 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）； 设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、 机器或装臵有较大的改动以及故障）； 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局， 或采用新的水处理方法）； 出现不良的质量趋势； 基于新知识而出现的新情况，如新技术； 改变配套支持系统
几种验证类型（前验证）
前验证定义：在供市场销售用药品常规生产前所进行 的验证 运用：是首选的验证类型
对新设备、新系统或新工艺 最具预防性的验证类型
几种验证类型（同步验证）
同步验证定义：上市产品与正常生产同步进行的验证 使用条件：充分的监控与检验 有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好 运用范围 非常低的生产量 (一年一批) 非常昂贵 生产周期非常长 (几个月) 再验证时采用 必要时需与监管部门沟通 有完善的取样计划，对生产及工艺条件进行充分的监控 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好 典型运用 临床研究样品生产 返工（再加工）
几种验证类型（回顾性验证）
回顾性验证定义：根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料， 对一个已投放市场的产品工艺所作的验证 不提倡使用，发生重大变更后需进行前验证 不能用于无菌工艺验证 可用于回顾验证的数据 留样检测数据 批生产记录和批包装记录 工艺控制图 维修保养工作日志 人员变更记录 工艺能力研究（如：CpK) 成品检测数据（包括趋势） 产品稳定性数据
验证与再验证
验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方 法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活 动。 再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过 验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证 状态没有发生变化而进行的验证活动。 第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检 验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产 工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检 验，并保持持续的验证状态。
验证文件 验证文件的管理
由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证 文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。 验证文件包括 验证总计划(VMP) 验证方案 验证记录 验证报告 标准操作规程(SOPs)
验证总计划( validation Master Plan，VMP) 又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导 企业进行验证的纲领性文件。 是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司 生产、设施、系统和质量计划的总体情况。 阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各 系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。 验证总计划（VMP）的目的 保证验证方法的一致性和合理性 界定工艺、设备，使其处于受控状态 是制定验证程序、方案及报告的基础 为验证的有效实施提供保证 作为相关

确认与验证概念的引入 确认与验证以质量风险管理为基础
新版GMP可以看出两个变化，一是国家的规范向国际性规范的标准 靠拢或由其取代，与欧盟GMP基本要求很接近；二是规范朝着“治 本”的方向深化，验证概念的形成和发展是GMP朝着“治本”方向 深化的一项关键评价。 与98版相比的主要变化
提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态 维护的理念； 按照验证生命周期划分为设计、安装、运行、性能确认和工艺验 证五个阶段； 对验证的时机进行了原则性的规定； 对验证结果的控制进行了规定。
前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 适用于正常使用前的新设备/新工艺 同步验证 指在工艺常规运行的同时进行的验证 一般为前三批产品，为连续的三个全批量 风险大，比较少用 回顾性验证 对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的 历史数据的统计分析基础上 常用于非无菌生产工艺
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验证与确认的定义及关系
确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确 运行并可达到预期结果的一系列活动。 验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、 生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 验证和确认本质上是相同的概念 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或 系统 在此意义上，确认是验证的一部分
验证总计划
验证总计划至少包括以下信息：
验证总计划（VMP）所包含的内容 1、批准页和目录 2、介绍和目的 3、设施和工艺描述 4、人员、计划和时间表 5、验证委员会成员职责 6、工艺控制因素 7、需验证的设备、仪器、工艺和系统 8、合格标准 9、文件如验证方案和报告 10、(SOPs)及列表 11、使验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准的培 训 12、分析方法的验证 13、计算机系统验证 14、下次验证的间隔周期 15、下次验证的间隔时间 16、新工艺的周期验证
验证组织及职责
对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验
证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部 门并且由专人进行管理。
通常验证部门的职责包括但不限于：
验证的职能机构的职责
①验证管理和操作规程的制订和修订； ②变更控制的审核； ③验证计划、验证方案的制订和监督实施； ④参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产 工艺的验证； ⑤企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。
应反映验证方案的要素 内容至少包括： 简介—概述验证总结的内容和目的。 系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在 线的仪器仪表等情况。 相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引， 以便必要时进行追溯调查。 人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的 使用情况。 验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。 验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、 药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处， 以便复核。