卡托普利生产工艺综述
卡托普利的生产工艺研究
【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，研究最佳的生产工艺合成路线，以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择，以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备，该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。
【关键词】卡托普利；工艺过程；合成路线
卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。其结构式如下：
化学名称：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸，又名巯甲丙脯酸。CAS号：62571-86-2
[ 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline] ，分子式为：C9H15NO3S
分子量：217.286
熔点：103-108°C
比旋光度：-129.5° （c=1,乙醇）
卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮
系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。
Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。
20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素II的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。[1]
1 卡托普利的合成路线
1.1先形成酰胺碳-氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线
1.1.1 线路
由施贵宝(Squibb)公司于1977年开发的一条线路，L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成，形成叔丁酯来保护羧基。然后在Pb／c催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。[2]
线路特点:
在合成的初始阶段要对L一脯氨酸的氨基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基。由于保护基的引入，减少了副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物，但同时也增加了反应步骤，使总收率降低。
1.1.2 线路
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化台物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经DCC 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。[3]
线路特点：
反应过程中形成双环中间体，在水解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普利及其类似物的方法之一，但是缺点是反应收率不理想。
1.1.3 线路
20世纪八十年代，我国实现了卡托普利合成工艺的的国产化，其合成线路为：用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。[4]
路线特点：
具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等
优点。但足，其缺点也是不容忽视的，首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的(2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。
1.1.4 线路
在线路3上进行了改进，将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酰氯和L一脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂一I1反应，直接结晶得到(2s)一I一(3一乙酰基硫代一2一甲基一I一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再水解得到卡托普利.[5]
线路特点：
此线路不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，极大地简化了生产工艺，减少原料成本和生产工时。但此路线仍有2R异构体的产生，需水解回收L 脯氨酸。
1.1.5 线路
脯氨酸用2-甲基一2一丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，得到1一(3一乙酰基硫代一2一甲基一1一氧代丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。[6]
线路特点：
此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生，同时加成反应收率低，工业化价值不大。
1.1.6 线路
在线路4上进行的改进，在得到乙酰卡托普物利二环己胺盐后，经氨水、双氧水反应后得到卡托普利二硫化物，再经锌粉还原得到卡托普利。[7]
1.1.7 线路
将2一甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得到3一氯一2一甲基丙酸，经二氯亚砜氯化得到3一氯一2一甲基丙酰氯，酰氯与L一脯氨酸缩合得到1一(3一氯一2一甲基一1一氧代一丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s 构型的二环己基胺盐，再经脱盐、取代反应得到卡托普利，也可以用溴化氢代替氯化氢与2一甲基丙烯酸加成。[8]
线路特点：
经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染。此路线的不足之处在于仍有2R异构体的产生，L 一脯氨酸单耗大。
1.1.8 线路
以一甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，再与L一脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2s构型产物，再经水解得到卡托普利。[9]
线路特点：
该方法是工业上生成卡托普利的线路之一，通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入硫基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物为2s和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得N2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。此路线同样不可避免有2R异构体的产生，L一
脯氨酸单耗大等不足之处。
1.2 先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳一氮键的路线
先形成酰胺碳一氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线有一个共同的问题无法避免，那就是2R构型化合物无法消旋化，只能水解回收L一脯氨酸。为了解决这一问题，近年来，先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳一氮键的路线成为人们研究的热点。
1.2.1 线路
该类路线的关键在于2S构型的3一取代一2一甲基丙酸衍生物的制备。以手性化合物2s一甲基一3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2s一甲基一3一氯一丙酰氯，再与L一脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便町制得卡托普利。原料2s一甲基一3一羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等通过微生物发酵法制备。[10]
线路特点：
此线路避免了2R异构体的产生，从而大幅度降低了L一脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。该方法也是工业上生成卡托普利的路线之一。
1.2.2 线路
通过化学法将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸拆分得N(2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸，再经二氯亚砜或乙二酰氯 1氯化制得酰氯，与L一脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得到卡托普利，如图1 1。该法所用的拆分试剂一般是手性有机碱，手性有机碱与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸成盐后，结晶拆分，得到2s
构体。[11]
手性有机碱
3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸 (2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸
线路特点：
该路线解决了L一脯氨酸单耗大的问题，但所选用的拆分试剂必须符合廉价且可回收套用等条件，才能应用：r工业生产。以上方法的欠缺是仍无法回避3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸生产给环境带来的污染。
此外，也有通过酶法将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸拆分得到(2S)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸，然后通过氯化、缩合、水解等步骤得到卡托普利。所用的酶可以是脂肪酶或胰酶。该法主要问题是目前市售酶的活性不高，拆分效果不理想，尚不具备工业化应用的条件。
脂肪酶或胰酶
3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸 (2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸
1.2.3 线路
以2-甲基一3一溴丙酸的2R、2s混旋体为原料，与硫氰酸钾反应得到2一甲基一3一氰硫代丙酸，该化合物与(s)一甲基苄基胺成盐拆分，得2(s)一甲基一3一氰硫代丙酸。2(s)一甲基一3一氰硫代丙酸与L一脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得(2s)一1一(3一氰基硫代一2一甲基一1一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再经过Pb／C催化氢化制备卡托普利。[12]
线路特点：
该路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
1.2.4 线路
以3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底物，使用特定的假单胞菌(Pseudomonas)专一性的催化水解外消旋混合物中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现了两种异构体的拆分。报道称可以使(2s)一3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的化学收率达到46％，光学纯度达98％，使用3,4一二氢香豆素水解酶(3，dihydrocoumarin hydrolase)也可以选择性的水解
3一乙酰基硫代-2一甲基丙酸甲酯的外消旋混合物中的2S体，(2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的化学收率可达到49％，光学纯度大于99．9％。另有报道称，余下的(2R)一3一乙酰基硫代．2一甲基丙酸甲酯还可以用1，8一二氮双环[5，4，0]十一一7一烯(DBU)进行化学消旋化。于是可以得到一下卡托普利合成路线。[13]
线路特点：
以上路线具有立体选择性强，反应条件温和，化学收率较高，产物光学纯度好，对环境的污染较小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利制备途径。尤其是由于(2R)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸甲酯可以进行消旋化，继续循环利用，具有较好的原子经济性。
结论
本文通过查阅了与卡托普利合成工艺的相关文献以及相关专利，结合其工业发展情况，叙述了上述两类共计十余条合成路径。其中不仅包括几条已经在工业领域应用的线路，还包括一些在科研领域提出的，但并不具有成熟的工业化应用条件的线路。除以上叙述的方法外，人们还尝试使用多种其他路线合成卡托普利，但这些路线或操作复杂或收率太低，不具有工业化生产的条件。
在上述工艺路线中，目前在工业领域应经成熟运用的线路包括第三、八和十一条线路。其中第三条线路是最早用于工业化生产的一条，该方法优点具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等
2 工艺原理及过程
2.1 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备
2.1.1 工艺原理
2.1.2 反应条件及其影响因素
温度此步加成反应是放热反应,反应温度是重要的影响因素。在反应的初始阶段,2-甲基丙烯酸缓慢滴加至硫代乙酸中,需将反应体系温度严格控制在0~5℃之间以防止反应过于激烈导致副产物大量出现。0~5℃下搅拌30 分钟,待放热过程结束后,将反应液的温度缓慢升至90℃左右保持微沸状态,约4小时反应即可完成。严格控制反应温度，防止副反应的发生。
原料质量在本反应中所使用的硫代乙酸的含量应在70%以上，2-甲基丙烯酸为市售的工业原料，在16℃以上不得有固体存在。
配料比 2-甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1:1.3，重量配比为1:0.87。
2.1.3工艺过程
2.2 3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备
2.2.1 工艺原理
2.2.2 反应条件及其影响因素
氯化剂的种类三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作为氯化剂均可完成反应，但收偏低。在工业生产中，选用二氯亚砜为氯化剂反应收率较高。二氯亚砜的沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。
反应温度和反应时间在反应过程中，需将反应温度严格控制在20~30℃之间，搅拌反应36 小时，收率可达到90%以上。反应温度过高，可导致副反应的发生，而减少反应时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在。减压蒸馏制产物3-
乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯时，液温不能超过120℃，否则产物会分解，影响收率。
原料与配料比 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸未经纯化直接使用，二氯亚砜为市售工业原料、2-甲基丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1:1,重量配比为1:0.66。
水分整个操作需在无水条件下进行，避免原料二氯亚砜和产物酰氯遇水分解。
2.2.3 工艺过程
2.3 1-（3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基）-L-脯氨酸与1-（3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰氯）-L-脯氨酸混合物的制备
2.3.1 工艺原理
2.3.2 反应条件及影响因素
pH和温度在滴加反应过程中，必须严格控制氢氧化钠水溶液的滴加速度，保证反应体系的pH值为7~7.5，同时控制反应液的温度在2~5℃，并要求搅拌效果良好，防止局部碱性过强和温度过高。若pH 值和温度控制不当，3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的酰氯基团可水解为羧酸钠，乙酰巯基也可能水解形成巯基和乙酸钠。产物 1-（3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基）-L-脯氨酸在较高温度下在氢氧化钠水溶液中的稳定性也不理想，尤其是乙酰巯基易发生水解去乙酰化反应。
原辅料配料比主要原料L-脯氨酸与3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯的摩尔比为1:1.66。各种原辅料L-脯氨酸、3-乙酰巯基-2-甲基-丙酰氯、4%氢氧化钠水溶液、8%氢氧化钠水溶液、38%盐酸、乙酸乙酯和10%氯化钠水溶液的重量配比为1:1.565:9.125:5.043:1.042:8:3。
2.3.3 工艺过程
2.3 1-[3-乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二环己基铵盐的制备
2.3.1 工艺原理
2.3.2 反应条件及影响因素
水分使用的溶剂乙腈必须严格无水，同时反应设备也必须经过严格干燥。乙腈中含有水分，两种差向异构体铵盐的溶解度会发生变化，使产品的质量和收率均明显下降，同时晶体变粘，过滤困难。
温度在冷冻降温结晶过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。
原辅料配料比上步反应得到的1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸和1-[3-乙酰巯基-2（R）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸的混合物未经纯化直接使用，二环己基铵需经过重新蒸馏后方可使用。L-脯氨酸与二环己基铵的摩尔比为1:1.1。L-脯氨酸 上步反应原料）、无水乙腈（第一次加入）、二环己基铵和无水乙腈（第二次加入） 原料的重量配比为1:6.104:1.732:6.908。
2.3.3 工艺过程
2.4 1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸的制备
2.4.1 工艺原理
2.4.2 反应条件及影响因素
溶剂常用的无机酸如，硫酸、盐酸、磷酸等，可用于这一游离反应，但由于酸性较强，使1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸的稳定性受到
影响，故反应通常需要在低温下进行，操作不够方便。选用酸式盐硫酸氢钾替代无机酸，利用其硫酸氢根的酸性与二环己基铵成盐，1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸游离出来。由于采用上述方法得到的1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸比较粘稠，过滤效果不够理想 时1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙巯基]-L-脯氨酸在水中有一定的溶解度。因此需加入乙酸乙酯反复提取，直至水层经薄层层析检查确认无游离的1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸后，方可停止萃取，以减少产品的损失。
原辅料配料比 1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二环己基铵盐与硫酸氢钾的摩尔比为1:2。1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙巯基]-L-脯氨酸二环己基铵盐、硫酸氢钾、水和乙酸乙酯的重量配比为1:0.621:7.7:9.1。
2.4.3 工艺过程
2.5 卡托普利的制备
2.5.1 工艺原理
2.5.2反应条件及其影响因素
溶剂使用氢氧化钠或碳酸钠等强碱水溶液进行水解，在脱除乙酰基的同时，往往还可导致分子内酰胺键的断裂，引起一系列的副反应，使产品的收率降低，质量也明显下降。以5mol/L 氨水替代强碱水溶液，可选择性地切断C-S 键，而不影响C-N 键，形成1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸的铵盐。再经过盐酸酸化，得到1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸，即卡托普利。
氧气反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。
pH 和温度在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。
原辅料配料比原料1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸未经纯化直接使用，上步原料1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二环己基铵盐与5mol/L 氨水、乙酸乙酯的重量配比为1:4.382:19.852。锌粉的用量通常为1-[3-乙酰巯基-2（S）-甲基丙酰基]-L-脯氨酸二环己基铵盐投料量的5%左右，质量百分数。
2.5.3 工艺过程
药理学复习题及答案(整理)
一、名词解释 1、不良反应：指不符合用药目的并对机体不利的反应。 2、副作用：药物在治疗量时产生的，与用药目的无关的作用。 3、毒性反应：主要由于用药剂量过大或用药时间过久，药物在体蓄积过多引起的对机体有明显损害的反应。 4、首关消除：有些口服的药物，首次通过肝脏时即发生灭活，使进入体循环有药量减少，药效降低，这种现象称 为首关消除。 5、反跳现象：指长期用药后突然停药时所出现的症状，使病情加重的现象。 6、药酶诱导剂：能加速药酶的合成或增强药酶活性的药物。 7、药物半衰期：指血浆中的药物浓度下降一半所需的时间。 8、耐受性：有少数人对药物的敏感性低，必须应用较大剂量，才能产生应有的作用。 9、生物利用度：是指给药后药物吸收进入血液循环的速度和程度的量度。 10、后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 11、治疗指数：指半数致死量与半数有效量的比值，此值愈大，药物的安全性愈大。 12、肝肠循环：有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物又被重吸 收进入血液经肝门静脉再次进入肝脏，称为肝肠循环。 13、变态反应：是指机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应。 14、安全围：是指最小有效量和最小中毒量之间的剂量围，此围越大，药物的毒性越小，安全性越大。 15、耐药性：是指病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低的一种状态。 二、填空 1、药理学研究的容；一是研究药物对机体的作用，称为药效动力学。二是研究机体对药物的作用，称为药代动力 学 2、药物的体过程包括_吸收、_分布、代和排泄_四个基本过程。 3、药物慢性毒性的三致反应是：致癌、致畸胎、致突变。 4、药物的不良反应包括:_ 副作用_,_毒性反应_,_变态反应,_继发反应，变态反应，特异质反应等类型。 5、肾上腺素激动α1受体使皮肤、粘膜和脏血管收缩，激动β2受体使骨骼肌血管舒。 6、写出下列药物的拮抗剂：去甲肾上腺素酚妥拉明、异丙肾上腺素心得安、阿托品毛果芸香碱。 7、癫痫小发作首选_乙琥胺_，大发作首选_苯妥英钠，精神运动性发作以_卡马西平_疗效最佳 8、巴比妥类药物随剂量的增大依次可出现镇静__、_催眠_、抗惊厥和_麻醉_等作用。 9、传出神经兴奋时，其末梢释放的递质是乙酰胆碱、去甲肾上腺素。 10、兰中毒致快速型心律失常时首选苯妥英钠，致心动过缓时首选阿托品。 11、冬眠合剂是：氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶。 12、可致低血钾的利尿药有高效能利尿药和中效能利尿药两类。 13、阿司匹林的解热阵痛抗炎主要机制是：抑制体环氧酶，阻止前列腺素的合成和释放。 14、可致高血钾的利尿药有螺酯和氨苯喋啶等两种。 15、硝酸甘油抗急性心绞痛的给药途径为：口腔黏膜吸收和皮肤吸收；作用特点：1.扩周围血管，降低心肌耗氧 量、2.舒冠状血管，增加缺血区血流量、3.重新分配冠状动脉血流量，增加心膜血液供应、4.保护心肌细胞，减轻缺血的损伤。 16、可待因可用于_镇咳_其主要不良反应是_成瘾性_。 17、强心苷的正性肌力作用的主要特点为：增加心肌收缩效能、降低衰竭心脏的耗氧量、增加衰竭心脏的输出量。 18、地西泮具有明显的抗焦虑作用和镇静催眠作用以及较强的抗惊厥作用和抗癫痫作用。另外它还有中枢 性肌松作用。 19、普萘洛尔为β受体阻断药，可治疗心律失常、心绞痛和高血压等。 20、 一酰胺抗生素的作用原理是_阻碍细菌细胞壁的合成_是_繁殖期_杀菌剂。
卡托普利片
卡托普利片说明书 【药品名称】 通用名：卡托普利片 曾用名： 商品名： 英文名：Captopril Tablets 汉语拼音：katuopuli pian 本品主要成分及其化学名称为：1-［（２Ｓ）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸 其结构式为： 分子式：C 9H 15NO 3S 分子量：217.29 【性状】 本品为白色或类白色片式为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色 【药理毒理】 本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。 【药代动力学】 本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1—1.5小时达血药峰浓度。持续6—12小时。血循环中本品的25%—30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%—50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。 H
【适应症】 1．高血压； 2．心力衰竭。 【用法用量】 视病情或个体差异而定。本品宜在医师指导或监护下服用，给药剂量须遵循个体化原则，按疗效而予以调整。 1．成人常用量： （1）高血压，口服一次12.5mg，每日2—3次，按需要1—2周内增至50mg，每日2—3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。 （2）心力衰竭，开始一次口服12.5mg每日2—3次，必要时逐渐增至50mg，每日2—3次，若需进一步加量，宜观察疗效2周后再考虑；对近期大量服用利尿剂， 处于低钠/低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25mg每日3 次，以后通过测试逐步增加至常用量。 2．小儿常用量：降压与治疗心力衰竭，均开始按体重0.3mg/kg，每日3次，必要时，每隔8—24小时增加0.3mg/kg，求得最低有效量。 【不良反应】 1．较常见的有： （1）皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%—10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。 （2）心悸，心动过速，胸痛。 （3）咳嗽。 （4）味觉迟钝。 2．较少见的有： （1）蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在 6 个月内渐减少，疗程不受影响。 （2）眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。 （3）血管性水肿，见于面部及四肢，也可引起舌、声门或喉血管性水肿，应子警惕。 （4）心率快而不齐。 （5）面部潮红或苍白。
(整理)高血压用药过程中30个问题
高血压用药过程中30个问题 高血压患者用药时，往往担心副作用，不知道如何克服；或者觉得降压效果不佳，却又不知如何办；或者不明白医生为何给自己换药，担心药物使用错误等……请看专家如何解释您遇到的这些问题—— 指导专家：中山大学附属第一医院心内科教授陈国伟复旦大学附属中山医院心内科教授、心导管室主任葛均波 第三军医大学大坪医院心内科教授刘光耀/副教授曾春雨 第9期“专家评药”专栏，曾请专家谈选用6大类降压药的25个问题。本期将患者在用药过程中经常遇到的30个问题，请专家进行讲评。 钙拮抗剂 常用的钙拮抗剂有两类。 二氢吡啶类：硝苯地平缓释片(伲福达)、硝苯地平控释片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(络活喜、安内真)。 非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓(恬尔心、合贝爽)。 1.钙拮抗剂有“增加心脏病变的危险”吗？ 对于钙拮抗剂“有增加心脏病变的危险”一说，主要指心痛定。研究发现，心痛定可能增加血压波动，加快心率，增加靶器官损害。因此，若需长期服用心痛定应注意监测，必要时换药。 2.钙拮抗剂对肝肾功能有影响吗？尼莫地平会引起“肝炎”吗？应该怎样预防？ 由于不少钙拮抗剂在肝代谢，经肾排出，肝肾功能不全患者服用剂量不宜过大。尼莫地平主要作用于脑血管平滑肌，未见引起“肝炎”的报道。 3.波依定和络活喜、心痛定相比，有何不同？哪种更好？如何选择？ 美国食品药品监督管理局(FDA)对药品的谷/峰比值规定：谷/峰比值超过66%才能满足长期降压要求。波依定为30%～50%，络活喜70%，而心痛定低于30%。显然，波依定和心痛定不适宜用作长期降压治疗。 4.服用氨氯地平，时间有无讲究？饭前服还是饭后服？ 氨氯地平口服吸收快，每天1次，每次5毫克，餐前餐后均可。个别人服药后出现头昏、面红，说明吸收太快，可在餐后服用。
卡托普利分析及医学用途
卡托普利 姓名：段海涛学号：120713018 班级：12应化<本2> 卡托普利（开博通）于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市。作为一只历史悠久的普利类降血压老药，价格低廉，能为国内众多低收入病人所接受，也是临床医生的首选药品之一，适用于治疗各种类型高血压，但不宜用于肾性高血压。 药品名称:卡托普利别名:开博通主要适用症:降血压 用法用量:一日2-3次不良反应:咳嗽主要用药禁忌:孕妇禁用 药理 为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶（ACEI）抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAA系统）。抑制RAA系统的血管紧张素转换酶（ACEI），阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。对不同肾素分型高血压患者的降压作用以高肾素和正常肾素两型；对低肾素型在加用利尿剂后降压作用亦明显。其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低血管紧张素Ⅱ水平、舒张小动脉等。本品具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周血管阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。本品可通过以下机制降低血压：抑制血管紧张素转换酶，使血管紧张素I转变为AngII减少，从而产生血管舒张；同时减少醛固酮分泌，以利于排钠；特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；由于抑制缓激肽的水解，减少缓激肽的灭活；此外尚可抑制局部血管紧张素I在血管组织及心肌内的形成。可改善心衰患者的心功能。 新用途
通过查找国内外文献资料报道进行归纳总结。结果卡托普利除了传统用于治疗高血压和心力衰竭外，对甲亢、糖尿病类风湿关节炎、肾衰、脑血栓、水肿等也有治疗作用。 药动学 1、片制：口服吸收迅速，约15min起效，1h血药浓度达峰值，分布广泛，可透过胎盘，并可移行进入乳汁。生物利用度60%，蛋白结合率约30%，T1/2为4h，作用维持6—8h。增加剂量可延长作用时间，而不增强降压作用。在肝内代谢，代谢物和原形药物从尿中排泄。 2、注射液：本品注射起效迅速，血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。 临床应用 用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。 用法用量 一日2-3次，如仍未能满意地控制血压，可加服噻嗪类利尿药如HCT25mg，一日一次。以后可每隔1-2周逐渐增加利尿药的剂量，以达到满意的降压效果。 心力衰竭：初剂量25mg，一日3次，剂量增至50mg，一日3次后，宜连服2周观察疗效。一般50-100mg，一日3次。 对近期大量服过利尿药，处于低钠/低血容量，而血压属正常或偏低的患者，初剂量宜用6.25mg-12.5mg，一日3次。以后通过测试逐步增加至常用量。 禁忌 对本品过敏者禁用，孕妇哺乳期妇女慎用，全身性红斑狼疮及自家免疫性胶原性疾病患者慎用。 肾动脉狭窄者用药后可致肾功能衰竭，须禁用。 生产方法 目前,国内卡托普利的生产路线主要是硫代乙酸法,即由甲基丙烯酸经与硫代乙酸缩合,生成的侧链酸经酰氯化、缩合、分拆、脱乙酰基等反应制得卡托普附图溴代甲基丙酸法的合成路线利.此路线的缺点是环境污染严重:反应中所用硫代乙酸是由乙酐与硫化氢作用而得,而硫化氢是对人体有害的气体,生产上外漏的硫化氢以及产生硫化氢的残液都对环境造成严重的污染;中间体硫代乙酸及侧链酸的毒性也较大,且有一种令人讨厌、难以去除的气味
高血压药的分类 联合 适应症 禁忌症
高血压药的分类联合适应症禁忌症 钙拮抗剂联合用药适应症禁忌症 1）心痛定5mmg/片（硝苯地平片）2）尼福达20mmg/片（硝苯地平缓释片）3）得高宁 10mmg/片（缓释片）4）拜新同（控释片）30mmgx7 30mmgpo、qd，5）波依定非洛地平缓释片6）尼群地平洛普思7）尼莫地平片尼莫同8)络活喜5mmgx7 5mmgpo、qd（长效）、施慧达、安内真、麦利平9）司乐平拉西地平10）合心爽合贝爽缓释胶囊、恬尔心（地尔硫卓）11）异搏定维拉帕米、非二氢吡啶类的钙拮抗剂（即地尔硫卓、维拉帕米）钙拮抗剂和ACEI、 钙拮抗剂和ARB、 钙拮抗剂和利尿 剂、二氢吡啶类 钙拮抗剂和β受 体阻滞剂 示例： CCB（二氢吡啶 类）和利尿剂: CCB（二氢吡啶 类）和β受体阻滞 剂: CCB（二氢吡啶 类）和ACEI: CCB（二氢吡啶 类）和ARB: 作为高血压一线药、 高血压合并冠心病、 心绞痛、脑动脉硬化 及周围血管病变、 用于单纯收缩期高血 压和老年人高血压. 用于高血压合并冠心 病. 用于高血压肾病，高 血压合并冠心病，高 血压伴动脉粥样硬化 同上 对于心功不全 尤其是收缩功 能不全者，由于 钙拮抗剂有负 性肌力作用，慎 用或不用，可选 用氨氯地平或 拉西地平等第 三代钙拮抗剂， 硝苯地平类可 使心率增快不 用于心动过速 者。反之，维拉 帕米类使心率 减慢，不宜用于 心动过缓、房室 传导阻滞者，也 不宜与β受体 阻滞剂联用，以 免导致严重心 动过缓和心肌 收缩力减低。 ACEI 1）雅施达4mmg po qd 2mmg开始逐步加量（培哚普利）2）必利那 10mmg/5-10mmgp o qd（贝那普利）3）达爽（咪达普利）4）开博通（卡托 普利）5）开福特（复方卡托普利制剂）6）蒙诺10mmg/片/14（福辛普利）7）悦宁定怡那林依苏受体阻滞剂和 ACEI： ACEI和ARB： 适用高肾素型、正常 肾素型高血压、合并 心衰、作为一线药物 适用于各类原发性高 血压、肾移植后高血 压。适用高血压心梗， 高血压并心力衰竭， 高肾素型高血压。 适用于高血压伴糖尿 病肾病，减少蛋白优 于单药治疗 合并冠心病，高血压 伴动脉粥样硬化 1、对本药过敏 者 2、双侧肾动脉 狭窄孤立性肾 动脉狭窄 3、血液和骨髓 疾患 4、活动肝炎或 肝炎 5、高钾血症和 严重肾功能损 害 6、妊娠初期
卡托普利片一致性评价项目报价及评价方案(网站)讲解
卡托普利片一致性评价方案 一致性评价方案如下： 我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，按照《生物等效豁免指导原则》对本品的溶解性及渗透性进行研究，提供BE 豁免资料，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。 一致性评价研究路线图如下：
项目调研资料如下： 一、原研药： 卡托普利（开博通）于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市。百时美施贵宝公司为原研单位，在美国因其安全性和有效性原因被召回停止生产，不能作为参比制剂，参比制剂厂家为美兰实验室有限公司，在美国该公司产品为RLD药物，规格为100mg。但百时美施贵宝公司在中国生产的卡托普利片仍在销售，商品名为开博通，规格为12.5mg，日本PMDA 确定的参比制剂为第一三共株式会社生产的产品，规格为12.5mg。建议将三种药物都购买后进行质量比较后确定参比药物。 开博通在美国已退市
二、主药理化性质及BCS分类： 通用名称卡托普利 汉语拼音Captopril 英文名称Katuopuli BCS分类Ⅲ类 CAS号62571-86-2 化学名称1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸 分子式C9H15NO3S 分子量217.28 性状本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。熔点：104 ?110℃。 易溶于水，易溶于甲醇和二甲基氯化铵。它溶解于稀碱金属氢氧化物溶 液。 结构式
2018年613药学综合
第一部分：药理学 一、名词解释 1.etiological treatment 2.后遗效应 3.抗生素后效应 4.效能 二、简答题 1.β受体阻断药的临床应用和注意事项 2.ACEI和ARB药物作用的异同点；ACEI抗高血压和慢性心功能不全的机制 3.抗肿瘤药物的毒性反应 4.β内酰胺类抗生素的作用机制和耐药机制 三、问答题 1.抗高血压药物的分类；降压药一线用药的特点 2.治疗甲亢的药物分类；用药原则？ 3.何为身体依赖性，产生的机制 第二部分：药物分析 一、名词解释 1.Assay 2.Standard Curve 3.相对校正因子 4.崩解时限 二、简答题 1.抗生素药物的特点？根据抗生素类的过敏反应性，抗生素如何监控质量？ 2.中药的重金属来源；中药中砷盐的检查方法 3.低剂量固体制剂的特点和质量控制 4.疫苗没有冷链储存会对质量如何影响？生物制品分析方法 三、问答题 1.药品质量研究内容 2.色谱方法在药物分析中的作用 第三部分：药剂学 一、名词解释 1.CMC 2.Flocculation 3.DV 4.Effervescent tablet 二、简答题 1.洁室分级和标准 2.增加药物溶解度的方法 3.缓控释制剂分类和缓控释原理 4.片剂的成型因素 三、问答题 1.直肠吸收的影响因素
2.制剂设计的基本原则 3.择时控药的分类，原理 第四部分：药物化学 一、名词解释 https://www.360docs.net/doc/4813393847.html,B 2.ACEI 3.SUZUKI reaction 4.hyperlipoproteinemia 二、简答题 1.巴比妥类合成通法、性质；为什么双取代才有效？ 2.卡托普利为代表的ACEI类降压药的机制？卡托普利合成，针对其结构缺点进行结构改造 3.为什么质子泵抑制剂用于抑制胃酸分泌的作用强、选择性高 4.抗代谢抗肿瘤药物的设计原理？为什么环磷酰胺其他氮芥类毒性小？ 三、问答题 1.普鲁卡因稳定性特点？为什么要进行对羟基甲酸的检查？具体检查原理？合成？ 2.抗心绞痛的病因和治病机理？抗心绞痛药分为哪几种，分别的机制？硝酸异山梨酯的合成？从结构看有什么特点？ 3.普洛加安和洛伐他汀为什么作为前药？洛伐他汀代谢物的特点？
卡托普利的临床新用途
卡托普利的临床新用途 【摘要】本文介绍转换酶抑制剂卡托普利（巯甲丙脯酸）在高血压、充血性心力衰竭以外的一些临床疾病的应用，如：肝硬化腹水、心肌梗塞、特发性水肿、雷诺氏病、血管性硬皮病、脑血管痉挛和偏头痛、类风湿性关节炎、肺动脉高压症、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进等疾病的应用近况。 【关键词】卡托普利新用途 1 肝硬化腹水 大多数肝硬化腹水患者的肾素血管紧张-醛固酮系统往往比较活跃。血管紧张活力的增高可引起肾动脉收缩，这可能是肝肾综合征疾病机理之一。卡托普利有选择性扩张血管作用，使用该药后，在全身动脉压下降同时，肝血流量也下降。我科成功地用卡托普利消退1例顽固性腹水，该患者因腹胀、气急入院，经检查发现有大量腹水，左侧胸腔积液，肺水肿。开始用螺内酯（安体舒通）症状和体征无改善，改用卡托普利25 mg，3次/d，经过8 d治疗，腹水，胸腔积液及肺水肿症状和体征均逐渐消除。认为该药的作用机理主要是血管紧张素Ⅱ减少，由于肾脏血管张力的下降等综合作用而使腹水有所消退。
2 心肌梗死 卡托普利可以降低平均动脉压，并且无放射性心律增快，同时卡托普利能阻止心室扩张。心肌梗死后，心肌收缩和舒张功能减退，心室扩张，血压升高，心律偏快，临床研究显示卡托普利能降低平均动脉压并且无反射性心律增快，对左室进行性增大和Ⅰ度、Ⅱ度心力衰竭的预防有很好的作用。 3 特发性水肿 Mimcan报告1例患特发性水肿的妇女，用卡托普利50 mg，3次/d，钠和水排出量增加，水肿消退，2周后改用安慰剂，水肿复现，再用卡托普利4周，水肿消退未再复发，又有人报道应用卡托普利治疗间隙性水肿取得较好的效果。推测是因体位改变肾素血管紧张素醛固酮系统突然活跃所致。 4 雷诺氏病 Mivazuki曾用卡托普利治疗雷诺氏病。用药后指趾的苍白等症状迅速改善，持续用药数月疗效很满意。其作用机理除抑制血管紧张素Ⅱ的产生外，缓激肽的参与也有一定的关系。由于血管紧张素Ⅱ的减少和缓激肽的增多导致血管扩张，末稍血管阻力下降，改善了指趾
常用抗高血压药物及分类
高血压患者不断上升，血压管理与达标治疗，需要广大脉友对抗高血压药物的适应证和不良反应有充分的了解，故，今天先从抗高血压药物的相关知识整理开始...... 一、常用抗高血压药物及分类 1 利尿药：常单独用于抗轻度高血压,也与其他药物合用治疗中、重度高血压,尤适于伴心衰、浮肿患者。代表药有氢氯噻嗪、吲哒帕胺。长期使用此类药易致糖耐量降低,血糖升高,高尿酸血症等代谢紊乱及血液中胆固醇与甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低与性欲减退等并发症,故一般在医生指导下间断使用。 氢氯噻嗪：早期是通过排钾利尿，减少细胞外液容量及心输出量而间接降压；长期用药所致的降压效应可能是通过持续降低体内钾离子浓度及降低细胞外液容量而降低血管阻力。长期服用可引起高尿酸血症，痛风病人禁用，糖尿病病人慎用。作为基础降压药用于各型高血压，常与其他降压药合用，以增强疗效和减少不良反应。 2 钙拮抗药:适合于各型高血压尤适于重症高血压伴冠心病、心绞痛、脑血管意外、肾脏病变的患者。代表药为硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平等。硝苯地平：通过减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。用于轻、中、重度高血压以及高血压伴有糖尿病、哮喘、高脂血症、肾功能不全或心绞痛患者。 其他药物：尼群地平、拉西地平、氨氯地平 3 β受体阻断药:广泛用于轻、中度高血压患者,尤适于年轻的高血压病人及治疗劳力型心绞痛,但不宜于伴心功能不全、支气管哮喘、糖尿病(因能减少胰岛素分泌、干扰糖代谢)。代表药普奈洛尔、美托洛尔、阿替洛尔,比索洛尔、拉贝洛尔（α、β受体阻滞剂）、卡维地洛。普萘洛尔：减少心输出量，抑制肾素释放，在不同水平抑制交感神经活性(中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平)，增加前列环素的合成等。临床用于轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。主要不良反应为支气管收缩、心脏过度抑制和反跳现象，支气管哮喘病人禁用，长期用药不能突然停药。 其他药物：阿替洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛 4 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）:对原发性、肾性高血压症有很好疗效,能改善糖及脂质代谢、防治心功能不全、逆转心室肥大,常用于伴心室肥大、心衰、糖尿病、高血脂症、老年中、重度高血压。但不宜于肾功能不全,肾动脉狭窄、妊娠等高血压患者,代表药有卡托普利、依那普利、培哚普利、苯那普利、福辛普利、雷米普利等。 卡托普利：抑制血管紧张素I转化酶活性，减少血管紧张素Ⅱ生成及醛固酮分泌，缓激肽的降解减少，降低血压。适用于各种类型高血压，合并胰岛素抵抗、左心室肥厚、心衰、急性心肌梗死等高血压患者。不良反应有干咳、血管神经性水肿等。 其他药物：依那普利， 5 血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）:选择性作用于AT1受体亚型，血管紧张素II的已知作用就是由AT1受体亚型引起的。血管紧张素II受体拮抗剂对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P 物质的潴留，所以不会引起咳嗽。 氯沙坦：与AT1受体选择性结合，对抗血管紧张素Ⅱ的绝大多数药理作用，从而降低血压。可用于各型高血压。 6 降压中成药 牛黄降压丸：传统医学认为，高血压主要由肝脏经络的气血失调、阴阳失衡所致；现代生物科学研究证实，高血压病是一种由多基因缺损而导致的疾病。在不升高血压的前提下增加心脏血液输出量，增加冠状血流量，扩张冠状血管，降低心肌耗氧量，改善心肌供血能力。山楂降压胶囊：采用阶梯降压靶向疗法，有效的治疗平肝降火，利湿化瘀。适用于高血压病合并高血脂症之肝火亢盛证，症见头痛眩晕，耳鸣目胀，面赤，脉弦等。 其他药物：罗布麻茶、脑力清、复方七芍降压片等。
盐酸普萘洛尔综述
盐酸普萘洛尔综述 摘要：盐酸普萘洛尔是一种广泛使用的非选择性?肾上腺素受体阻滞剂。在本文中将介绍其药理作用，适应症以及临床表现，国内外使用现状，相关合成线路，生产厂家等。 关键词：盐酸普萘洛尔，药理作用，合成线路，生产厂家 1）盐酸普萘洛尔的理化性质及参数 分子量：295.81 化学名：1-异丙基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 英文名：Propranolol 商品名：心得安 理化性质：白色或乳白色结晶粉末，无臭，味微甜后苦。熔点96℃，盐酸盐熔点163-164℃.干燥失重＜0.5%。在有机溶剂里的溶解度有较大差异。甲醇中的溶解度最高。水溶液PH5.0-6.0，遇光着色。 2）药理毒理 1.普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。 2.抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。盐酸普萘洛尔片亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。 3.竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。
4.有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。致癌、致突变和生殖毒性在18个月内，大鼠或小鼠每日给药150mg/kg，为期18个月，无明显毒性反应，无与药物相关的致癌作用。生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。当给与动物10倍于人用剂量时，显示盐酸普萘洛尔片有胚胎毒性。【1】 3）药代动力学 该品口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-95%。【2】个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3.9±6.0L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（<1%）为母药。不能经透析排出。 4）适应症 1.作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。 2.高血压(单独或与与其它抗高血压药合用)。 3.劳力型心绞痛。 4.控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。 5.减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。 6.配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。 7.用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。【3】 5）药物的相互作用 1.与抗高血压药物相互作用：盐酸普萘洛尔片与利血平合用，可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。与单胺氧化酶抑制剂合用，可致极度低血压。 2.与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞而使心率减慢，需严密观察。 3.与钙拮抗剂合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕盐酸普萘洛尔片对心肌和传导系统的抑制。 4.与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用，可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞。 5.与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱。 6.与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停博。 7.与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。 8.酒精可减缓盐酸普萘洛尔片吸收速率。 9.与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速盐酸普萘洛尔片清
卡托普利临床应用新进展
收稿日期:2004-07-04 通讯作者:张丽慧(1961-),女,浙江杭州人,药理学博士,副教授。 卡托普利临床应用新进展 齐福权,张丽慧,赵建波 (杭州师范学院药理学教研室,浙江杭州310018) 摘要:卡托普利是一个血管紧张素转化酶抑制剂,用于高血压治疗。近十年来,卡托普利的临床应用已取得很大进展,包括用于治疗慢性充血性心力衰竭、心肌缺血、类风湿性关节炎和肾脏疾病等。本文对卡托普利的临床应用进展作一综述。 关键词:卡托普利;血管紧张素转化酶抑制剂;临床应用 中图分类号:R972+.4 文献标识码:A 文章编号:1008-4894(2005)02-0081-03 卡托普利(captopril ,又名巯甲丙脯酸、开博通),化学名为1-[(2S )232巯基2222-甲基丙酰]222脯氨酸,化学结构图1。卡托普利是最早发现的血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme in 2hibitor ,ACEI ),自20世纪90年代问世以来,已经从治疗高血压专用药物向治疗其它心血管疾病、类风湿性关节炎、甲状腺机能亢进、特发性水肿等疾病的临床用药发展,并取得了良好的临床效果[1]。本文对卡托普利的临床应用进展综述如下 。 图1 卡托普利的化学结构 1 治疗高血压 卡托普利适用于各型高血压,是目前高血压治 疗的一线药物之一。约60-70%患者单用本品能使血压控制在理想水平,加用利尿药则对95%的患者有效。卡托普利对中老年人的高血压降压作用较好,临床实验证明老年高血压在治疗中宜与利尿剂、钙拮抗剂联合应用。高血压病的治疗目标是减少靶器官的损害,降低病死率和致残率,提高生活质量。卡托普利既可有效降压又可保护心脏等器官功能,故不失为一种理想的降压药物[2]。 卡托普利的抗高血压机制主要有以下几点:① 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin 2an 2giotensin 2aldosterone system ,RAAS )。RAAS 是人体调节血压和水钠平衡的重要环节。血管紧张素转化酶使血管紧张素Ⅰ(angiotensin I ,AT I )转化为血管紧张素II (angiotensin II ,AT II ),后者引起血管平滑肌收缩,外周阻力增加,导致血压升高;同时,AT II 还可使醛固酮分泌增加,促进肾小管对钠的重吸收,引起水钠潴留。卡托普利通过抑制血管紧张素转化酶,阻断AT I 向AT II 转化而起到降压作用。②影响激肽酶-激肽系统。卡托普利抑制激肽酶II ,使具有血管扩张作用的激肽降解受阻,并促使前列环素生成,从而使血管扩张,外周阻力下降。③卡托普利减少去甲肾上腺素(NE )能神经末梢释放NE ,降低交感神经介导的缩血管作用[3]。 2 治疗慢性充血性心力衰竭 慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure ,CHF )是各种病因引起的心脏疾病的终末阶段。半数以上的器质性心脏病患者在其晚期由于心肌损害引起心肌肥厚和心室扩大,继而出现心室舒缩功能障碍,导致心力衰竭[4]。近年研究表明,心脏局部存在着独立于循环之外的RAAS ,AT II 在心脏局部以自分泌、旁分泌,胞内分泌方式发挥作用[5]。AT II 具有生长因子作用,可直接促进心肌细胞RNA 和蛋白质的合成,促进纤维细胞增殖,引起心肌肥厚;局部组织产生的AT II 还可促进交感神经末梢释放儿茶酚胺,后者通过α或β受体激活磷酸肌醇代谢系 ? 18?
复方卡托普利片说明书
复方卡托普利片说明书 通用名：复方卡托普利片 生产厂家: 常州制药厂有限公司 批准文号：国药准字H10900049 药品规格：100片 药品价格：￥14元 【通用名称】复方卡托普利片 【商品名称】复方卡托普利片开富特 【适应症/功能主治】1、高血压可单独应用或与其他降压药合用。2、心力衰竭，可 单独应用或与强心利尿药合用。 【规格型号】100s 【用法用量】视病情或个体差异而定。复方卡托普利片开富特宜在医师指导或监护下 服用，给药剂量须遵循个体化原则，按疗效而予以调整。1 【不良反应】1较常见的有：1皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内， 呈斑丘疹或荨麻疹减量、停药或给抗组胺药后消失，7%―10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗 体阳性。2心悸，心动过速，胸痛。3咳嗽。4味觉迟钝。2较少见的有：1蛋白尿，常发 生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受 影响。2眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。3血管性水肿，见于面部及手脚。4心率快而不齐。5面部潮红或苍白。3少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3―12周出现，以10―30天显著， 停药后持续2周。 【禁忌】对复方卡托普利片开富特或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏禁用。 【注意事项】1胃中食物可使复方卡托普利片开富特吸收减少30-40%，故宜在餐前1 小时服药。2复方卡托普利片开富特可使血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在有肾 病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现，偶有血清肝脏酶增高;可能增高血钾，与 保钾利尿剂合用时尤应注意检查血钾。3下列情况慎用复方卡托普利片开富特：1自身免 疫性疾病如严重系统性红斑狼疮，此时白细胞或粒细胞减少的机会增多。2骨髓抑制。3 脑动脉或冠壮动脉供血不足，可因血压降低而缺血加剧。4血钾过高。5肾功能障碍而致 血钾增高，白细胞及粒细胞减少，并使复方卡托普利片开富特潴留。6主动脉瓣狭窄，此 时可能使冠状动脉灌注减少。7严格饮食限制钠盐或进行透析者，此时首剂复方卡托普利 片开富特可能发生突然而严重的低血压。4用复方卡托普利片开富特期间随访检查：1白
卡托普利生产工艺综述
卡托普利的生产工艺研究 【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，研究最佳的生产工艺合成路线，以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择，以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备，该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。 【关键词】卡托普利；工艺过程；合成路线 卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。其结构式如下： 化学名称：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸，又名巯甲丙脯酸。CAS号：62571-86-2 [ 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline] ，分子式为：C9H15NO3S 分子量：217.286 熔点：103-108°C 比旋光度：-129.5° （c=1,乙醇） 卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮
系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。 Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。 20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素II的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。[1] 1 卡托普利的合成路线 1.1先形成酰胺碳-氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线 1.1.1 线路 由施贵宝(Squibb)公司于1977年开发的一条线路，L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成，形成叔丁酯来保护羧基。然后在Pb／c催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。[2]
常用acei类降压药的药理作用
ACEI类降压药的种类 1、卡托普利,巯甲丙脯酸，开博通，刻甫定， 性状：白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭，味咸。在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。熔点104-110℃。 药理及应用：为血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，对多种类型血压高均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。对不同肾素分型血压高患者的降压作用以高肾素和正常肾素两型最为显著；对低肾素型在加用利尿剂后降压作用亦明显。其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低血管紧张素Ⅱ水平、舒张小动脉等。口服起效迅速，经1小时达最高血浓度，t1/2约4小时，作用维持6~8小时。增加剂量可延长作用时间，但不增加降压效应。临床适用于治疗各种类型血压高，特别是常规疗法无效的严重血压高。由于本品通过降低血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平而使心脏前、后负荷减轻，故可用于顽固性慢性心力衰竭，对洋地黄、利尿剂和血管扩张剂无效的心力衰竭患者出有效。 用法：口服：1次25~50mg，1日75~150mg。开始时每次25mg，1日3次（饭前服用）；渐增至每次50mg，1日3次。每日最大剂量为450mg。儿童，开始每日1mg/kg，最大6mg/kg，分3次服。注意：（1）常见有皮疹、瘙痒、味觉障碍。个别有蛋白尿、粒细胞缺乏症、中性白细胞减少，但减量或停药后可消失或避免。（2）过敏体质者习用。肾功能不全患者慎用。制剂：片剂：每片12.5mg；25mg；50mg；100mg。 2、依那普利恩纳普利，苯丁酯脯酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定，为不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制剂，它在体内水解为依普利拉（苯丁羧脯酸，enalaprilate）而发挥作用，比卡托普利强10倍，且更持久。其降压作用慢而持久。其血流动力学作用与卡托普利相似，能降低总外周阻力和肾血管阻力，能增加肾血流量。口服后吸收迅速，0.5~2小时后血药浓度达峰值。在体内可被水解，但水解产物仍具药理活性。可用于血压高及充血性心力衰竭的治疗。口服10mg，日服1次，必要时也可静注以加速起效。可根据病人情况增加至日剂量40mg。片剂为5mg；10mg 及20mg。注意：与利尿剂合用可引起首剂低血压反应。副作用较少，偶可引起低血压、氮质血症和血钾增高。
年产1亿片卡托普利片剂生产工艺的设计说明
制药工程课程 设计任务书 年产1亿片卡托普利片剂（25mg/片）生产工艺设计 班级： 组员： 指导教师: 时间：2013.12.27
目录 第一章概述 (3) 1.卡托普利片介绍 (3) 第二章工艺流程 (6) 2.1 设计概述 (6) 2.2 生产流程图 (11) 第三章物料衡算 (11) 3.1.物料衡算的基础 (12) 3.2.物料衡算的基准 (12) 3.3.物料衡算条件 (12) 3.4物料衡算的范围 (12) 3.5.原辅料的物料衡算 (13) 3.6.包装材料的消耗 (15) 第四章设备选型 (15) 4.1．工艺设备的设计与选型 (15) 4.2 粉碎筛分设备 (16) 4.3混合，制粒设备 (18) 4.4整粒、总混设备 (22) 4.5压片 (23) 4.6包装..........................................................................................25第五章车间布置简述 (28)
第一章概述 卡托普利片简介 【通用名】卡托普利片、开博通 【英文名】Captopril Tablets 【化学名】1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸 【结构】 【分子式】C9H15NO3S 【分子量】217.29 【性状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。 【药理毒理】 本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。 【药代动力学】 本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。持续6～12小时。血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%～50%
常用降压药联合用药的组合
常用降压药联合用药的组合 迄今已公认“大部分高血压病人需要服用一种以上的降压药物”,联合使用降压药已成为共识。即使对轻中度高血压病人,服用一种药虽然可使60%的病人降压达标,但也可选择两种低剂量的降压药联用。因为联合用药有协同降压作用,可及早控制血压,有利于提高病人的依从性,增加病人对医生的信任。 利尿剂是联合降压用药的基础药 在JNC-7中,两种固定剂量的降压药组成的复方制剂除少数由ACEI与钙拮抗剂联合配方外,多数制剂的两种成分中必含噻嗪类利尿剂。 此外,从2003年欧洲高血压治疗指南提出的六角形(图)联合用药配伍中可见,除两种联用外,三种降压药联合的实线(比较肯定的协同药物)三角形有3个,均包括噻嗪类利尿剂。因此,氢氯噻嗪已成为肯定能加强其他降压药物疗效的联合用药基础。吲达帕胺由于对糖脂代谢无不良反应,已成为联合用药更好的基础。 钙拮抗剂是最常用而有效的基础用药之一 在中国降压药市场上,最多用的是钙拮抗剂。2003年欧洲治疗指南六角形的用药配伍中,钙拮抗剂与利尿剂联合也是与多种药物组合的主要成分。在三种药合用的3个实线三角形中,均含这两种主要的基础药,它们与α受体阻滞剂合
用的有效性均不肯定(虚线)
。 当由于高尿酸或低血钾而不能用利尿剂时,则钙拮抗剂+ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、钙拮抗剂+β阻滞剂的两种药合用,或钙拮抗剂+ACEI+α阻滞剂+β阻滞剂的四种药物组合成为可以选择的配伍。若血压仍然不能控制,则可加中枢α2受体激动剂可乐定。 此外,联合用药不但降压作用加强,不良反应也可抵消。例如,双氢吡啶类与非双氢吡啶钙拮抗剂可以合用,如硝苯地平与维拉帕米缓释片(缓释异搏定)或地尔硫缓释片(缓释恬尔心)合用后,两者可以部分抵消硝苯地平引起病人面红、心悸等交感神经兴奋的不良反应;αβ阻滞剂如阿罗洛尔(阿尔马尔)与钙拮抗剂合用,如与硝苯地平、尼群地平等合用,也能抵消后者引起的不良反应;硝苯地平与ACEI如卡托普利等合用,后者可部分抵消下肢浮肿的副作用。 联合降压治疗必需遵循个体化原则 在国内常用的一些复方降压制剂如复方降压片、降压“0”号中,由于主要成分为中枢交感神经抑制剂利血平,因此,对已有忧郁症倾向者,尤其是更年期及老年病人应慎用。 又如珍菊降压片及复方卡托普利,由于含氢氯噻嗪分别为5 mg/片及6 mg/片,3次/天,1片/次,总量已达15~18 mg/天,在降压不理想时,不宜服2片/次,因为这会引起血尿酸升高、低血钾及糖脂代谢不良反应。所以,通常应考虑加服其