卡托普利生产工艺综述

卡托普利的生产工艺研究

【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，研究最佳的生产工艺合成路线，以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择，以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备，该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。

【关键词】卡托普利；工艺过程；合成路线

卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。其结构式如下：

化学名称：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸，又名巯甲丙脯酸。CAS号：62571-86-2

[ 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline] ，分子式为：

C 9H

15

NO

3

S

分子量：217.286

熔点：103-108°C

比旋光度：-129.5° （c=1,乙醇）

卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）

这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮

系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。

Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。

20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素II的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。[1]

1 卡托普利的合成路线

1.1先形成酰胺碳-氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线

1.1.1 线路

由施贵宝(Squibb)公司于1977年开发的一条线路，L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成，形成叔丁酯来保护羧基。然后在Pb／c催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。[2]

线路特点:

在合成的初始阶段要对L一脯氨酸的氨基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基。由于保护基的引入，减少了副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物，但同时也增加了反应步骤，使总收率降低。

1.1.2 线路

将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化台物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经DCC 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。[3]

线路特点：

反应过程中形成双环中间体，在水解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普利及其类似物的方法之一，但是缺点是反应收率不理想。

1.1.3 线路

20世纪八十年代，我国实现了卡托普利合成工艺的的国产化，其合成线路为：用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。[4]

路线特点：

具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等

优点。但足，其缺点也是不容忽视的，首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的(2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。

1.1.4 线路

在线路3上进行了改进，将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酰氯和L一脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂一I1反应，直接结晶得到(2s)一I一(3一乙酰基硫代一2一甲基一I一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再水解得到卡托普利.[5]

线路特点：

此线路不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，极大地简化了生产工艺，减少原料成本和生产工时。但此路线仍有2R异构体的产生，需水解回收L 脯氨酸。

1.1.5 线路

脯氨酸用2-甲基一2一丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，得到1一(3一乙酰基硫代一2一甲基一1一氧代丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。[6]