蒽环类药物心脏毒性防治指南
蒽环类药物心脏毒性及防治进展
者左心 室容量下 降 １ ２ ９ ／ ６ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ １ ） ， 左 心 室 内径 降低
３ ． ６ （ Ｐ＝０ ． ０ ３ ） 。（ ４ ） 遗 传 因素 ： 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 ， 易患 心脏疾病 ＿ ９ ］ 。（ ５ ） 生活 习 惯 及其 他 ： 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 ， 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 Ｎ末 端 Ｂ型利 钠肽原 （ ＮＴ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ） 水平升高， 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可ｌ ｌ ｌ ｌ 重心脏 毒性 ］ 。
１ ． ５ 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 ， 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基， 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 （ ０ ２ 一 ）和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 （ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，
Ｔ ＯＰ ） 的 ２种 亚型 相结 合 ， 其 中与 Ｔ ＯＰ ２ ￣结 合 更 为
２ 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 （ １ ） 累积 药物剂 量 ： 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量， 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 ， 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ］ 。 １ ． ２ 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 （ ＯＨ一 ） ， 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 ， 损
伤 心肌细 胞 。同时 ， 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧
【参考文档】蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析-易修
本文部分内容来自网络，本司不为其真实性负责，如有异议请及时联系，本司将予以删除== 本文为word格式，下载后可编辑修改，推荐下载使用！==蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析蒽环类抗肿瘤药物(anthracylinc, ATC)自上世纪60年代应用于临床以来，己成为血液病及实体肿瘤治疗中不可替代的基石药物，但其使用中可能出现的心脏毒副作用影响患者的远期生活质量并加重社会经济负担，因此早期有效的监测手段将对ATC所致心脏毒性有积极意义。
目前关于ATC所致心脏毒性的检测手段有了长足的进步，木文综述如下。
1发病机制蒽环类药物属于细胞毒性药物，主要以静脉注射形式给药，为细胞周期非特异性药物，对各期细胞均有作用，其中5期的早期细胞最为敏感，作用机制是嵌入DNA碱基对之间使DNA双链裂解，同时也干扰DNA和RNA多聚酶活性，阻碍DNA和RNA的合成。
蒽环类药物造成心脏病变的确切机制目前还不十分清楚。
可能与以下几种机制有关。
1. 1自由基损伤学说既往的大部分研究认为蒽环类药物对心肌的损伤与其在体内形成大量自由基有关。
蒽环类药物中的蒽酮基团在多种酶系的作用下，还原为半酮自由基，然后经一系列电子传递过程生成超氧阴离子轻自由基(OH-)，从而对多种细胞产生强烈的损伤作用。
Simunck等认为活性氧在心肌内产生，蒽环类药物可促进苷元循环，经过氧化还原作用和活性氧形成蒽环铁螯合物，因其与心脏磷脂的亲和力较高，故结合后可导致细胞器膜功能损伤而产生心脏毒性。
1. 2钙超载及能量代谢障碍正常情况下，心肌细胞中的C a2+大部分储存在线粒体及肌浆网等处，它对维持心肌细胞兴奋收缩偶联有着重要作用。
蒽环类药物经激活肌浆网上的C a2+通道，使其释放到胞浆中的C a2+增加，从而影响心电活动导致各种心律失常，此为钙超载。
蒽环类药物还可抑制心肌细胞肌浆网膜上的C a2+ -APT酶基因表达，使其活性降低，使肌浆网摄取C a2+的能力下降，导致线粒体产生的ATP减少，影响心肌能量代谢，加重细胞损伤，甚至可导致心肌细胞死亡。
防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识_2011版_
室性心律失常
无症状， 不需治疗
有症状， 但不需治疗
心肌缺血 / 梗死
无症状的动脉狭窄 ， 不 伴心脏缺血
无症状， 检查示心肌缺 血， 稳定性心绞痛
心肌肌钙蛋 白 I （ cTnI）
－
－ ≥0. 05ng / ml 且 ＜ 0. 1 ng / ml 短期 （ ＜ 24h ） 输液或其 他治疗， 无精神障碍 复发 性 或 持 续 性 （ ＞ 24h） 或 有 症 状 的 升 高 ＞ 20mmHg （ 舒 张 压 ） ， 或 ＞ 150 /100mmHg （ 以 往正 常 范 围 ） ， 可以单 一药物治疗 儿童： 复 发 或 持 续 的 （ ＞ 24h） 血压高于正常 上限， 需要单一药物 治疗
Swain SM 5 26 48
［9 ］
［6 ］
器质性损害从第 1 次应用时就有可能出现 行性加重， 且不可逆 3
［3 ］
， 呈进
。
蒽环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清
楚， 现有的研究证据揭示可能与产生的自由基直接 ［1011 ］ 。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由 有关 基， 尤其是羟自由基的生成， 可导致心肌细胞膜脂质 ［12 ］ 铁的螯合 过氧化和心肌线粒体 DNA 的损伤等 ， 物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应
［1920 ］
阿霉素（ ADM） 表阿霉素（ EPI） 吡喃阿霉素（ THP） 柔红霉素（ DNR） 去甲氧柔红霉素（ IDA） 阿克拉霉素（ ACM） 米托蒽醌（ MIT）
表2
ADM 累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率（ % ） Von Hoff DD 3 7 18
［5 ］
ADM 累积 2 剂量（ mg / m ） 400 550 700
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)
蒽环类药物心脏毒性防治指南(word版)蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版) 中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会1 前言蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。
蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。
蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。
针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO 等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。
临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，巳经引起临床上的高度重视。
为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。
2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性(图1)。
多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。
在给予蒽环类药物的数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。
蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关(表1、表2)。
常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算(表3)。
蒽环类药物心脏毒急慢迟给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常米托蒽醌(MIT) l60 mg/m2(用过ADM等药物，< 120 mg/m2)表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率(％)Von Hoff DD Swain SM400 mg/m2 3 5 550 mg/m27 26 700 mg/m218 48表3 蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量阿霉素 1 450 mg/m2表阿霉素0.5 900 mg/m2柔红霉素0.5 935 mg/m2去甲氧柔红霉素 2 225 mg/m2米托蒽醌 2.2 200 mg/m23 蒽环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关。
蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
蒽环类药物心脏毒性防治指南20201 概述1.1 流行病学近年来，抗肿瘤治疗进步迅速，显著延长了肿瘤患者的生存期，但是因抗肿瘤治疗所引起的心脏毒性却增加了患者心血管疾病的发病率和死亡率。
心血管疾病是肿瘤幸存者中最常见的并发症之一，越来越多的数据提示肿瘤相关的心血管疾病的发病率和死亡率比我们预期的要高。
这种心脏毒性既可以为抗肿瘤治疗直接对心功能和心脏结构的损伤，也可表现为抗肿瘤治疗加速原有的心血管疾病，尤其是本身就有心血管疾病高危因素的患者。
1.2 心脏毒性的机制蒽环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确，可能主要有以下两个方面。
（1）蒽环类药物通过酶和非酶介导的途径产生氧自由基，导致心脏损伤：1）蒽环类药物中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，半醌自由基与氧分子和其他细胞电子供体之间的电子交换产生过量的活性氧（ROS），氧自由基蓄积量超过心脏线粒体和肌浆网的解毒能力而损害心脏。
2）蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物，再经历氧化还原循环并产生氧自由基。
蒽环-铁螯合物对心脏磷脂的亲和力很高，当与心磷脂结合后，会导致细胞膜功能的损伤而产生心脏毒性。
右雷佐生是一种减弱蒽环类药物诱导的心脏毒性的药物，可以降低线粒体铁离子水平，预防蒽环诱导的心脏损伤。
还有研究认为右雷佐生的作用机制包括其提高了超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化物含量以及调节心肌细胞凋亡机制，从而对心脏起到了保护作用。
（2）拓扑异构酶Ⅱ（Top Ⅱ）是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质。
拓扑异构酶Ⅱ通过改变DNA在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用。
已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱ和Ⅱ。
拓扑异构酶Ⅱ主要存在于增殖细胞中，是DNA复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。
相反，Top Ⅱ存在于所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制Top Ⅱ导致DNA双键断裂，从而导致心肌细胞死亡。
蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展
蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展发表时间：2018-08-31T12:23:45.513Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年7月20期作者：赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣[导读] 蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣天津医学高等专科学校，药学方向 300222摘要：蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制；但若能清楚其临床特征，并加以药物干预，那么将有助于减轻心脏毒性，保证临床用药安全。
本文从蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段方面入手，阐述蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展。
关键词：蒽环类药物；心脏毒性；防治措施；药物干预；临床特征蒽环类药物主要是指去甲氧柔红霉素、阿霉素以及柔红霉素等药物，属于临床一线抗肿瘤药物，广泛应用于乳腺癌、白血病、骨肉瘤及胃癌等恶性肿瘤的治疗。
在临床使用过程中，蒽环类药物具有的心脏毒性日趋明显，轻则表现为无任何临床表现的偶发心电图异常，重则引发心力衰竭，甚至诱发心源性猝死。
但目前尚不明确蒽环类药物导致心脏损伤的病机，现阶段受到普遍支持的可能性原因包括自由基氧化、心肌细胞钙离子超负荷或线粒体释放色素C等[1-2]。
近年来，随着肿瘤发病率的提高，越来越多新类型抗肿瘤药物应用于临床，肿瘤患者死亡率趋于下降趋势。
这也成为蒽环类药物所导致的心脏毒性问题越来越突出的原因之一。
本文详见蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段阐述如下。
1.蒽环类药物心脏毒性按照发病时间的不同可将心脏毒性分为三大类，其一为急性心脏毒性，多在蒽环类药物给药后几小时至几天内发生。
其二为慢性心脏毒性，是指在应用蒽环类药物化疗后1年后出现的类型。
其三为应用包含蒽环类药物在内的化疗药物数年后出现心脏毒性[3]。
使用蒽环类药物化疗的肿瘤会出现合并症之一的急性心脏毒性，多在给药后7天发生，听诊或心电图可见其心电图检查结果异常，心律不齐的情况。
蒽环类药物的心脏毒性管理
２ ０ ， ０ ９ ：４ — ． ４ 【 Ｃ ｏ ａ ｉ Ｖ Ｃ ｉ ｃ ｒｃ ｃ ． ｓ ａ ｄ ｓ ｔ ｉ ｈ ｐ ｒ ｎｉ 杂 志 ， ０ ８ １ （ ）６ １ ６ ８ ９ ｈ ｂ ｎ Ａ ． ｌ ｉ ｐ ｔ ｅ Ｉ ｌ ｅ ｙ ｏ ｃ ｙ ｅ ｅ ｓ ｎ ｉ ］ ｎ ａ ｎａ ａｉ ｌ ｏｔ ｓｌ ｔ ｏ ｎ
人 民卫 生 出版社 ，０ １ ｌ — ９ ２０ ：８ １．
【３ 国高血压防治指 南修订委 员会． ０ ｌ仲 ２ ４中国高血压防治指南 ０
【４ ￥ １ｆ 林祥 ， 梁伯进 ， 谭文锋． 现代老年心血 管病学【 ． Ｍ】 长沙 ： 湖南
科 技 出版 社 ，０ ６ ２０ ． ２０ ，３ １ ：ｏ ６． ０４ ２ （ ）６一 ２
５ ４— ６ ７ ５７ ．
Ｍｅ ｉ ａ Ｓ ｉｎ ｅ ａ ｄ Ｔ ｃ ｎ ｌｇ ｕ ｌ ｈ ｎ ｕ ｅ ｏ ｈ ｎ ，１ ９ ． ｄ ｃ ｃｅ ｃ ｅ ｈ ｏ ｙ Ｐ ｂｉ ｉ ｇ Ｈｏ ｓ ｆ Ｃ ｉ ａ ９ ３ ｌ ｎ ｏ ｓ
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【］ 北 凡 ． 压 升 高 和脑 率 中发 病 【 ． 力 生． ５周 血 Ｍ】 刘 高血 压 【 ． 京 ： Ｍ］ 北
中国公 共卫 生 。０ ３ １（１： １— ３７ ２０ ，９１ ） ３ ５ １ １． １ ｔｅｅ ｅ ｙ Ｎ Ｅ ｇ ＪＭ ｄ ２ ０；５（ ：８－ ９． ｈ ｄｒ ． ｎｌ ｅ ．０ ７ ７８７９ ７ ６ ｌ ｌ ３ ）
Ｌ Ａ．Ｌ ｚ Ｌ Ｊ ，Ｊ ｎ ｓ ＤＷ ，Ｍａｅｓ ｎ Ｂ ，Ｏ ａｉ Ｓ ｚ ｏ Ｊ ｒ ｏ ｅ ｔｒｏ Ｊ ｐ ｒ ， ｌ ｇ ｔＪ ｒ ｈ Ｔ Ｊ，
【６王 薇 ， 东． １］ 赵 中国老 年人 高血 压 的 流行 病 学【 ． 老 年 医学 Ｊ 中华 ］ 【 】 国老 年 高血压 治疗 共 识 专 家委 员会 ． 老 年 心 脑血 管 病 １中 ７ 中华
阿霉素心脏毒性的防治与药物防护
阿霉素心脏毒性的防治与药物防护标签：阿霉素；心脏毒性；防治；防护阿霉素（adriamycin,ADM）属蒽环类抗肿瘤抗生素，是目前临床上的最常用抗肿瘤药物之一。
长期应用可诱发微粒体巯基氧化、脂质过氧化，使Ca2+-ATP 酶抑制，Ca2+转运受阻，从而引起心脏毒性。
本文就对ADM本身用法、用量的进一步研究，以及心脏毒性的药物防护两方面作一简要回顾。
1阿霉素的给药方式通过改变阿霉素的用药方法，以达到在对临床效果无明显影响基础上使其毒性反应降到最小，其已成为目前国内外临床研究焦点。
主要有以下两种方法：(1)将短时间静脉注射改为较长时间静脉滴注；(2)每周期总剂量保持不变的前提下，将每3周1次的阿霉素用量等分为3份，每周用药一次。
近年来，多项临床研究表明持续静脉输注阿霉素较静脉推注的心脏毒性显著降低，96 h持续输注效果最佳。
Hortobagyi对274例晚期乳腺癌患者采用CTX+阿霉素+5-氟尿嘧啶+TAM进行治疗，A组133例患者采用静脉1次注射阿霉素；B组144例患者采用中心静脉导管法持续滴注阿霉素48或96 h，两组缓解期、生存期及有效率比较差异均无统计学意义，但B组患者恶心呕吐、心脏毒性发生率显著下降。
Legha等采用30 min、24 h、48 h、96 h应用阿霉素，进行心肌活检。
30 min用药组(阿霉素累积量465 mg/m2)30例患者中，14例出现重度心脏毒性，而持续静脉滴注组(阿霉素累积量600 mg/m2）21例中仅发生2例(P=0.002)。
Shapira等对阿霉素20 min 静脉滴注和6 h静脉滴注的比较性研究发现，累积量达400 mg/m2时，心脏毒性的发生率分别为21%和6%。
阿霉素的分割应用，即将每3周1次阿霉素的给药量，等分3份，一周应用一次。
Torti等采用3周1次给药方式治疗98例，每周一次用法治疗27例，疗程结束行心内膜活检。
进行多变量分析，发现除肿瘤类型、合并其他抗肿瘤药物、性别、年龄等因素外，用药方式与累积量与心脏毒性的发生密切相关，每周应用阿霉素组的心脏毒性发生率下降明显。
2020年蒽环类药物心脏毒性防治指南(课件)
蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
蒽环类药物心 脏毒性
2020-11-29
诊断 检查
预防或减 少 治疗
1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）
1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）
2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类） 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 1、（右3丙类亚）胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类） 、 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽
14
❖ 蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。 ❖ 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。
2020-11-29
Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.10
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
阿霉素累积剂量 400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2
2020-11-29
心衰发生率
Von Hoff DD
Swain SM
3% 7% 18 %
5% 26 % 48 %
左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化
2020-11-29
5
治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物
多媒体抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治
细胞产生强烈的损伤作用。
.
5
正常情况下体内的超氧歧化酶（SOD）和谷胱 甘肽过氧化物酶（GSH-PX）可以及时催化H2O2 及过氧化脂质，使其还原为H2O和O2，从而减少 过氧化脂质的形成，减少其对膜、微粒体及线粒 体的损伤，但由于正常心肌组织中SOD水平较低， 加上ADM又可降低GSH-PX及SOD在心肌组织中 含量，因此ADM所产生的自由基及超氧化物不能 被充分清除，而损伤心肌细胞。
.
9
②接受过纵膈放疗（心脏在放射区内）者，如 使用ADM，累积量应限于400mg/m2以下。正在进 行纵膈或胸腔放射期间不宜用ADM。
③伴有冠心病、高血压病、心瓣膜病、糖尿病 心脏病者。
④近来有心肌损害史或明显心功能不全者禁用。 ⑤ADM与环磷酰胺、丝裂霉素、更生霉素等合 用，亦可增加心脏毒性的危险。
.
18
在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如 先 用 紫 杉 醇 200mg/m2 静 滴 3 小 时 后 15 分 钟 给 ADM （60mg/m2），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高 于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性 的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在 ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM 静滴3小时后再给紫杉醇高30%。
给小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等以中毒剂量的 阿霉素引起心脏毒性时，应用右丙亚胺均能有效地 保护该毒性，表现为心脏病灶明显减少，生存率提 高，特别对自发性高血压大鼠的心脏保护作用更著， 而该大鼠对阿霉素引起的心脏毒性特别敏感。
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究高甫;耿翠芝【摘要】蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药.目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心.无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置.为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量-效应线性关系.故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1].【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】5页(P178-182)【关键词】抗肿瘤药;蒽环类;药物毒性【作者】高甫;耿翠芝【作者单位】河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000;河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000【正文语种】中文【中图分类】R916.696蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药。
目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心。
无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置。
为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量效应线性关系。
故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1]。
蒽环类药物的心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
• 儿童患者应用蒽环类药物后易于发生迟发性心脏 毒性。 • 有报道115例急性淋巴细胞白血病儿童患者，经 阿霉素治疗后11例(10%)出现心力衰竭，经标准 心力衰竭治疗后所有患者得到改善并最终停用心 脏药物，11例中有5例在3－10年后再次出现心力 衰竭、其中2例需要进行心脏移植。 • 另外一组30例儿童患者也有类似情况，平均阿霉 素用量是 • 317 mg/M2，7例出现迟发性心力衰竭，其中5例 发生在急性病* FA z UP间
蒽环类药物的心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
• 一些新的监测方法包括: • 肌钙蛋白-T (cTnT)和肌钙蛋白-I (cTnI):是反映心肌受损的 生物学标记，应用蒽环类药物后可立即轻度升高，但没有 特异性; • 111 In放射免疫扫描:随着葱环类药物用量增加心脏摄取也 In : 增加，但与症状性心力衰竭之间的关系尚不清楚; • 正电子发射断层扫描(PET):可能对早心脏毒性有诊断义， 但价格昂贵; • B-类心钠肽:可能是左心室损害的早期标记，但与临床症 状间的确切关系未明
蒽环类药物心脏毒性防治指南
表阿霉素（EPI） 900-1000 mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
吡喃阿霉素（THP） 950 mg/m2
柔红霉素（DNR） 550 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 290 mg/m2
阿克拉霉素（ACM） 2000 mg（ 用过ADM < 800 mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
Ⅲ级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上 述症状，亦称Ⅱ度或中度心衰。
Ⅳ级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状， 任何体力活动后加重，亦称Ⅲ度或重度心衰。
心脏不良事件评定标准（CTCAE 4.0）
不良事件 心力衰竭
心脏/心血管病症
分级
1
2
3
4
5
无症状，实验室 （如B型钠尿肽）或 心脏影像学检查异
或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症 状或体征。
J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 – 1221.
诊断
可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进 行诊断。
现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协 会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评 定标准（CTCAE 4.0）进行心脏毒性分级的评定。
适合进行
Annals of Oncology 2009; 20: 816–827.
左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）
常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰 有重要意义。
然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可 有亚临床的心功能损伤。
因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不 敏感。
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➢ 蒽环类药物和其他化疗药物（如紫杉类和阿糖胞苷等） 及分子靶向药物的联合应用 可以使多种恶性肿瘤缓解 及治愈。
蒽环类药物毒副反应
➢ 脱发、骨髓抑制和心脏毒性等。
➢ 针对骨髓抑制可以应用多种造血因子（G-CSF， EPO 和TPO 等）进行防治，而心脏毒性 仍是蒽环 类药物的最主要副作用，有待进一步研究。
➢ 有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类药物引起心脏毒性的 主要机制是铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌 的氧化应激。
➢ 其它机制包括毒性代谢产物的形成、抑制核苷酸及蛋白合 成、血管活性胺的释放、降低特异性基因的表达、线粒体 膜绑定的损害、肌酸激酶活性的聚集、诱导凋亡、干扰细 胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变、诱导一氧化氮合 酶，提高线粒体细胞色素C 释放等。
➢ 还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤，诱导心 脏线粒体病以及慢性肌病的线粒体DNA 和呼吸链的损伤 。
心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导 致的氧化应激损伤？
1、因为心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱，蒽环 类药物更易在心肌细胞停留。
2、心肌细胞富含线粒体，是产生ROS 的根源。
3、蒽环心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂 从而抑制呼吸链，造成心脏损伤 。
郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤三病区
蒽环类药物心脏毒性防治指南 (草案)
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会 中华医学会血液学分会联合主办 哈尔滨血液病肿瘤研究所协办 2012 年4 月
前言
➢ 蒽环类药物，如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克 拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿 瘤，包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、 霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胃癌及软 组织肉瘤、卵巢癌等。
➢ 越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用 时就有可能出现 ，呈进行性加重，且不可逆 。
蒽环类药物心脏毒性的机理
有证据揭示与产生的自由基直接有关： 蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其
是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和 心肌线粒体DNA 的损伤等 。铁的螯合物可以抑制由 自由基触发的心脏毒性反应 。
3%
5%
7%
26%
18%
48%
表3 蒽环类药物剂量换算表
蒽环类药物 阿霉素
表阿霉素 柔红霉素 去甲氧柔红霉素 米托蒽醌
转换系数 1 0.5 0.5 2 2.2
5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量 450 mg/m2 900 mg/m2 935 mg/m2 225 mg/m2 200 mg/m2
➢ 近年来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性 ，一些接 受低剂 量阿霉素治疗的患者在长期随访时发现了心功能的异常 。
阿克拉霉素（ACM）
2000mg （用过ADM<800mg）
米托蒽醌（MIT）
160 mg/m2 （用过ADM 等药物，<120 mg/m2 ）
表2 阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
阿霉素累积剂 量
400 mg/m2
550 mg/m2
700 mg/m2
心衰发生率
Von Hoff DD
Swain SM
1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS 能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类） 2、肌钙蛋白：特异性较高,能监测早期蒽环心脏毒性(1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标(2A类) 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检 测（3类）
蒽环类药物 心脏毒性
急性
给药后的几小时或几天内发生，常表现为 心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表 现心包炎和急性左心衰。
慢性
在化疗的1年内发生，表现为左心室功能 障碍，最终可导致心衰。
迟发性
在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病 及心律失常等。
图1 蒽环类药物心脏毒性分类
表1 蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量
蒽环和蒽醌类药物
推荐最大累积剂量
阿霉素（ADM）
550 mg/m2（放射治疗或合并用药，<350-400 mg/m2 ）
表阿霉素（EPI）
900-1000 mg/m2（用过ADM，<800 mg/m2 ）
吡喃阿霉素（THP）
950 mg/m2
柔红霉素（DNR）
550 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 290 mg/m2
蒽环类药物心脏毒性的诊断
药物心脏毒性的定义指具有下面的一项或多项：
（1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降 低或室间隔运动明显降低；
（2）充血性心衰（CHF）相关的症状；
（3）CHF 相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；
（4）LVEF 较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF 的症状或 体征；或LVEF 降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征 。
但该定义不包含化疗药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤。
药物性心脏毒性的主要临床表现为 ：
胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌 酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以通过临床症状 结合心电图、超声心动图、同位素扫描 等检查进行诊断。
蒽环类药物 心脏毒性
诊Hale Waihona Puke 检查1、不良事件评定标准（CTCAE 4.0）（1类） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）
➢ 给予蒽环类药物后的前几年中超过50%的患者发生左心室组 织和功能亚临床心脏超声变化，比如后负荷的增加或收缩 能力的下降。
➢ 大多数患者在蒽环类给药后可较快地发生了心肌损伤，而 且随着时间的延长损伤愈明显 。
➢ 蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相 关 。各种蒽环类药物导致心脏毒性的剂量换算详见表3 。
➢ 临床观察和研究显示蒽环类 药物导致的心脏毒性 往往呈进展性与不可逆性，且第1 次使用蒽环类 药物就可能对心脏造成损伤，因此早期监测和提 前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。
蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征
➢ 蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间进行分类，分 成急性、慢性和迟发性心脏毒性 。
➢ 在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例 的心脏损害，以阿霉素为例，其累积剂量为50mg/m2 时，已可观察 到左心室收缩和舒张功能的障碍 。
➢ 因此，并没有绝对的安全剂量，其原因可能是存在个体差异，即患 者体内代谢蒽环类药物相 关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易 感性不同 。