疤痕减少和再生皮肤伤口愈合的新疗法(DOC)

疤痕减少和皮肤再生愈合的新疗法

J.Matthew 白瑞德1、Gautam S.Ghatnekar1,2,6，约瑟夫A.Palatinus1,

Michael O'Quinn1Michael J.约斯特7和罗伯特G.Gourdie1,3,4,5

1部的细胞生物学和解剖学、171 阿什利大道，查尔斯顿，SC 29425，美国南卡罗莱纳医科大学

2部与比较医学，171 阿什利大道，查尔斯顿，SC 29425，美国南卡罗莱纳医科大学3小儿心内科，171 阿什利大道，查尔斯顿，SC 29425，美国南卡罗莱纳医科大学

4联合克莱姆森大学——医科大学学习生物工程专业，171 阿什利大道，查尔斯顿，SC 29425，美国南卡罗莱纳医科大学

5心血管发育生物学中心，171 阿什利大道，查尔斯顿，SC 29425，美国南卡

罗莱纳医科大学

6FirstString 研究公司，涉农三叉戟研究中心，5300 国际大道，建筑C.、套

房201、查尔斯顿，SC 29418，美国

7外科部、哥伦比亚，SC 29208，美国南卡罗莱纳州大学医学院

纤维化的疤痕沉积在皮肤伤口愈合过程中可能导致毁容和真皮功能丧失。瘢痕分化涉及的多种细胞的类型其可预测和重叠序列中的细胞的活动，包括炎症、迁移和增殖和细胞外基质的沉积。越来越多的新的治疗方法促进了胚胎和成人创伤的分子机制的研究，为改善瘢痕外观的发展作出了贡献。本次报道讨论了关于疤痕在非病理性伤口环境下的愈合的平衡转换的新的策略。特别被关注的是基于转化生长因子 (TGF) 的潜在疗法-b信号，最近出人意料的发现是涉及目标差距的缝隙连接蛋白。在促进皮肤无瘢痕愈合的皮肤损伤可学到的是可能提供在其他场景中可再生愈合的基础，如脊髓破裂或心肌梗死的再生愈合。

介绍

促进皮肤创面愈合的方法已经存在几千年了。 ' 舔的伤口' 这句话可能在科学地证明了哺乳动物的唾液含有的抗菌剂和生长因子在伤口愈合方面起的帮助作用[1]。鉴于这段历史，令人惊讶的是在提高愈合外观的方面在现代临床的缺点仍然很大程度上是由于缺乏以药物为基础的疗法。在临床上没有特许的已被证明可改善过度沉积的疗法用于瘢痕组织——手术和非手术治疗对皮肤损伤频繁程度和不良结果一致性.

皮肤疤痕的伤口愈合的进展涉及一系列复杂的许多类型的细胞、细胞外基质成分和信号分子之间的相互作用结果。有几个极高的评价，详细介绍了细胞、分子和信号转导生物学的正常和非正常的伤口愈合[2-7]。这篇文章具体讨论了的重点放在了健康个体的非病理性创面愈合的伤疤愈合的概念。对药物疗法治疗疤痕的减少的最新进展作出了评述。最近研究表明这有潜力的治疗所引起的转化生长因子(TGF)

操纵-b 信号针对差距缝隙连接蛋白可能会提供无痕愈合意外的路径。

伤口愈合和瘢痕分化的基本方面这幅漫画所示提供的愈合皮肤伤口成人定型

的概览图 1 [5]。停止出血 (止血) 和血凝块形成的过程可以分为三个相互重叠

的阶段: 炎症、增生和瘢痕成熟。皮肤损伤的炎症数分钟内第一的炎症反应细胞是血液中性粒细胞——白血细胞或白细胞的类型——局部血管的内皮细

胞。后来，单核细胞——另一种白细胞和巨噬祖细胞——通过类似的机制

进入伤口。增殖期通常是未来的五到十四天，涉及皮肤的表皮和真皮层的开始修复。成纤维细胞、巨噬细胞和血管组织协调进入伤口后开始新的真皮复合——肉芽组织的形成。这种复合材料是由成纤维细胞和肌成纤维细胞富含胶原的结缔

组织组成的，成纤维细胞还可促进伤口收缩。同时，其还被称为再上皮细胞，角

质形成细胞在伤口边缘迁移在肉芽组织区分化新的外层的表皮。伤口的愈合最后

进入到一个成熟的阶段，在那段时间颗粒组织细胞继续分化成组成细胞。

图1。伤口愈合阶段，正常的伤口愈合的过程可以分为一系列可预测的三个相互

重叠阶段:炎症(a)，其次是扩散(b)最后是正在进行的瘢痕成熟(c)[5]。炎症是以中性粒细胞首先渗出为特点，随后是单核细胞和巨噬细胞，它们在细菌破坏、吞

噬和组织清创渗透中起作用。增值期包括，协调巨噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞迁移到创面。在此期间，胶原蛋白开始堆积和伤口收缩发生。成熟期描述

了伤口愈合处构成细胞持续的胶原积累和重塑。

２在这最后的阶段，合成结构蛋白，如胶原蛋白，继续持续到六到十二个月[8]，疤痕最多只能达到无创伤皮肤拉伸强度的70%[5]。

３瘢痕愈合进展到关键期的外观受多种细胞和组织特异性因素的影响。组织和纤维组织沉积量是其中一个因素。结疤过程中胶原组织的中断导致此处皮肤着色改变，c o l-l a g e n纤维光散射是这种颜色变化的重要决定因素[9]。虽然异常伤口愈合不是这次观察的主题．肥厚性瘢痕疙瘩是与肉芽组织特异过量表达有关的[10]。在病理性瘢痕中与周围皮肤的区别可能进一步突出了对皮肤的血管模式的中断;然而，在正常愈合的伤口中瘢痕血管与正常皮肤没有不同[11]。皮肤损伤的位置和病人年

龄也在决定纤维化和伤口愈合反应程度中发挥作用[12]。奇怪的是，现有证据表明，在有关黑素细胞生成相关联的损伤变化中，这些细胞负责皮肤色素沉着，通常对瘢痕外观不起作用[13]。表皮由肉芽组织中的附器分化而来，包括汗水和皮脂腺，这种表皮和正常的皮肤组织相比是特征性减少的[3，14]。稀疏的头发也可能加剧瘢痕差异，虽然最近从小鼠的证据中表明，与W n t信号通路有关联的伤口，诱导毛囊从表皮的祖细胞重新合成．[15]。最后，覆盖愈合伤口的再生表皮可能有别于光滑的皮肤外观[16]。这起因于新形成的表皮相邻的正常皮肤相比包含低密度的起伏，称为钉突，——也可能会影响组织的力学性能的变化[16]。

损伤愈合中的疤痕减少和炎症阶段

愈合的初始炎症阶段(见图1)受到学者们的广泛关注，他们的兴趣在于改善损伤愈合后的外观。对损伤初期无瘢痕愈合的开创性调查使他们对于炎症阶段的兴趣更加浓厚[4,14]。早期的研究者注意到损伤初期无瘢痕愈合的倾向与发育过程中逐步成熟的细胞免疫应答成负相关[14,17]。随后，这种认为炎症可能对损伤愈合有反作用的观点又在基因敲除及转基因小鼠模型损伤愈合试验[18,19]、无胸腺小鼠的研究[20]、活体反义基因敲除试验[21，22]及胎儿血管内皮对中性粒细胞移行相对不透性的调查中被证实[23]。在基于基因靶点技术的2组小鼠中，众所周知被敲除S m a d3和P U.1基因后的成年小鼠在炎症应答方面会有所不同，但与同窝野生型小鼠相比其损伤后的伤口收缩速度更快、瘢痕纤维化沉积更少[18,19]。值得一提的是，本文前言中指出的唾液对皮肤损伤的有益影响也指向表皮生长因子可介导炎性中性粒细胞减少的结论。

进一步的证据表明，造血微生物是疤痕形成的关键，这些证据源于大量的数据研究，这些研究表明炎症细胞在血液中迁移为肉芽组织的生成和纤维化的产生提供激活信号，这些信号包括活性氧、趋化因子和细胞因子，它们能促进成纤维细胞的趋化及胶原沉积，它们还有可能提示信号级联与其他至关重要的肉芽组织分化的细胞群对下游的影响。然而，现今的工作和出现的新数据也在某种程度上提示里疤痕与炎症细胞之间是有因果联系的。环氧合酶-2是负责产生前列腺素的一种酶，它是炎症反应的一种特异性中介。在一篇文章中，皮肤损伤后抑制环氧合酶-2可以减少瘢痕的沉积，但是其他研究表明，拮抗环氧合酶-2对愈合伤口的宏观和微观形态并无影响。在周密的研究中，抗中性粒细胞抗体被用于诱导小鼠的瞬态中性粒细胞减少，尽管一些报道认为炎性中性粒细胞侵润与加速伤口愈合有关，在对照组和中性粒细胞减少组的小鼠中发现伤口的胶原纤维是没有区别的，而且，炎性祖细胞不是促进创面修复机制的唯一血源性细胞。有大量数据表明，肉芽组织部分来源于循环成纤维样细胞（纤维），这些循环成纤维样细胞在血管中以与中性粒细胞和单核细胞相同的方式迁移到损伤部位。

因此，早期的观念认为细胞免疫系统在疤痕形成中起一定的作用，而新的研究信息表明这种作用被扩展了，研究者开始倾向认为除了那些促使炎症细胞生成的物质之外，疤痕的形成还可以归因于其他的骨髓造血系统。上述的观点和数据确定提出了一些问题，解决这些问题最终能为促进疤痕减少提供一个新方向。

基于靶向性的疤痕减少策略。