Her2基因检测与癌症

应用HER2靶向治疗药物进行化疗能突破进展型胃癌 12个月平均总体存活时间
BSC1 FAMTX2 SP3 FP4 IF5 EOF6 DCF4 ECF6 ECX6 XP7 EOX6 FP/XP + T8 FP/XP + T (探索性)8
FP/XP + T : IHC 3+ 或FISH 阳性的患者 FP/XP + T (探索性): IHC2+/FISH阳性或IHC3+的 患者
•HER2蛋白
• 分子量185 kDa的糖蛋白:
– 细胞外区（配体结合区） – 跨膜区（传导信号） – 细胞内区（激酶活性） 细胞外 细胞膜 细胞内
HER2
HER2状态
HER2蛋白
HER2蛋白
HER2信使RNA
HER2 基因
HER2信使RNA
HER2 基因
HER2正常表达 细胞 (HER2–) (~2万个受体）
HER2过表达的细胞(HER2+) (100–200万个受体）
HER2阳性的定义
蛋白水平(过表达): 细胞表面HER2蛋白受体表达大量增加 基因水平(扩增): HER2编码基因于细胞核内拷贝增加
IHC
FISH
IHC0
IHC1+
IHC2+
10
IHC3+
FISH
正常细胞：无基因扩增
FISH
• 乳腺癌的HER2阳性率约为15–20%
• 对于乳腺癌患者，HER2状态与无病生存期（DFS）及总体存活（OS）密 切相关，是患者预后的重要预测因子 • HER2状态也可预测乳腺癌的药物治疗效果，包括
– 对曲妥珠单抗治疗的反应 – 对紫杉醇及蒽环类药物治疗的反应 – 对三苯氧胺的耐药性
HER2状态评估对于确定患者是否接受抗HER2靶向治疗至关重要
无病存活率
无病存活率
0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5
紫杉醇 无紫杉醇
100 80
紫杉醇 无紫杉醇
60
40
20
0 10 0 5 10
时间 (年)
时间 (年)
HER2 / 紫杉醇相关性（ p= 0.0093）
Hayes DF et al. ASCO Annual Meeting 2006; Abstract 510.
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病理科
2
HER2检测系列内容
一、HER2检测的概述
二、HER2检测前的最佳实验——组织处理及固定
三、HER2检测中的最佳实践——方法及流程
0
0
6
时间 (月)
12
18
时间 (月)
18
平均生存率 (月) 有HER2过表达 没有 HER2 过表达 5.9
p 有 HER2 扩增 0.021 没有 HER2 扩增
平均生存率(月)
5.5
Fra Baidu bibliotek
p
0.028 12.6 Song Y et al. Chin J Cancer 2010;29:76–81.
12.6
HER2对胃癌患者预后的影响
中国研究：晚期胃癌患者的生存率
有或没有HER2过表达 (n=83) 有或没有HER2扩增 (n=83) 100
100
总体生存率 (%)*
总体生存率 (%)*
80 60 40 20
没有HER2 过表达 有 HER2 过表达
80 60 40 20 0 0 6 12
没有 HER2扩增 有HER2扩增
Carlson RW, et al. JNCCN 2006:4(Suppl.3):S1–S22.
HER2对胃癌的临床意义
23
胃癌
– 世界第二致死癌症，中国为高发区
– 早期诊断，较困难预后差，绝大多数患者直到晚期才出现相应症状
– 约16%转移性胃癌或胃-食管肿瘤患者为HER2阳性(ToGA实验)
24
*
未经选择的I, II和III期乳腺癌患者
Pauletti G et al. J Clin Oncol. 2000;18:3651–3664. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
核膜
Intracellular
基因转录
细胞生长和增殖
抑制凋亡
化疗耐药
提高细胞运动
转移
肿瘤生长
Yarden Y and Sliwkowsk MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137.
HER2过表达的结果
正常HER2 表达
HER2 基因扩增导致HER2过表达
HER2 过表达导致肿瘤增殖
时间（年）
时间(年)
CEF, 环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶; CMF, 环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶
Pritchard KI et al. N Engl J Med 2006; 354:2103–2107.
HER2过表达和（或）扩增与紫杉醇临床获益有关
乳腺癌HER2-阳性 乳腺癌HER2-阴性
1.0
Dawood S et al. J Clin Oncol 2010;28:92–98. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
HER2状态对乳腺癌的临床重要性
HER2检测的临床意义
14
HER2对乳腺癌的临床意义
15
肿瘤流行病调查 － 中国
Incidence – The number of new cases of a specific disease (per year) Mortality – The number of deaths of a specific disease (per year)
四、HER2检测后的最佳实践——结果判读
五、读片
六、HER2检测的质控及质保
HER2检测系列内容
一、HER2检测的概述
二、HER2检测前的最佳实验——组织处理及固定 三、HER2检测中的最佳实践——方法及流程 四、HER2检测后的最佳实践——结果判读 五、读片 六、HER2检测的质控及质保
内容提要
HER2检测的意义
HER2检测对乳腺癌及胃癌患者得到正确诊疗有很重要的意义
HER2常用检测方法
HER2常用检测方法
• 免疫组织化学 (IHC): 应用抗体检测蛋白过表达是乳腺及胃组织检测 HER2状态的首要方式1 • 原位杂交 技术(ISH): 利用核酸探针检测HER2基因扩增，可用于复检经 IHC检测难以确定结果的病例及疑难病例1
HER2阳性细胞：基因扩增
•正常HER2基因于DNA复制时若发生分子转换可能会转变成癌基因
HER家族——HER二聚体触发信号传导
EGF EGFR
TGF TGF
NRG HER2 HER2 HER3 NRG HER2 HER4 HER2 HER2
EGFR
EGFR
Cell membrane
信号级联放大
ToGA研究提供的HER2阳性率的数据
ToGA 人群
符合 ToGA 资格 (IHC 3+ 和/或 FISH+) 22% 6% IHC 0/FISH+ 或 IHC 1+/FISH+
探索性分析
目标 人群 (IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+)
16%
78% 不符合 ToGA 资格
78% 不符合 ToGA 资格
0
时间 (月)
6
12
18
BSC, 最佳支持治疗; F, 5－氟尿嘧啶; A, 阿霉素; MTX, 甲氨蝶呤; S, S-1; C/P,顺铂; I, 喜树碱; X, 顺铂; E, 表柔比星; O, 奥沙利铂; D, 多西紫杉醇 1. Murad A.M, et al. Cancer 1993;72:37–41; 2. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–2657; 3. Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8; 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–4997; 5. Dank M, et al. Ann Oncol 2008;19:1450–1457; 6. Cunningham D, et al. NEJM 2008;358:36–46; 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009;20:666–673; 8. Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697.
Kelley JR and Duggan JM. J Clin Epidemiol 2003;56:1–9. Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697. Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:Abstract 4526. Gravalos C and Jimeno A. Ann Oncol 2008;19:1523–1529.
16
HER2过表达对早期乳腺癌预后不利
100
早期乳腺癌患者* HER2阴性 (n=771) HER2阳性 (n=189)
90
存活率 (%)
80
70 60 50 40 0 12 24 36 48 60 72 时间 (月) 84 96 108 120
时间等级检验 p=0.0004 Wilcoxon检验 p=0.0009
曲妥珠单抗有效改善HER2阳性转移性乳腺癌患者预后
HER2阳性状态与患者存活率无关
100 80
HER2阳性, 曲妥珠单抗 (n=191) HER2阴性 (n=1782) HER2阳性, 无曲妥珠单抗 (n=118)
存活率 (%)
60 40 20 0 0
12
24
36
48
60
确诊后时间 (月)
一项回顾性研究数据显示，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠 单抗治疗后的死亡率下降44% [多变量分析后危险比（HR）为0.56; 95% CI 0.45 – 0.69; p<0.0001]
什么是HER2及其作用
HER2检测的意义---乳腺癌&胃癌 HER2检测的方法 相关指南及检测现状
什么是HER2？
HER2
•HER2基因
• 人类表皮生长因子受体-2基因 Human Epidermalgrowth Factor Receptor-2(HER2) Gene • 定位于染色体17q21 • 编码跨膜受体样蛋白（HER2蛋白）,具有酪氨酸激酶活性
HER2阳性与含蒽环类药物的化疗疗效相关
FISH:乳腺癌HER2阳性 (n=160) FISH:乳腺癌HER2阴性(n=460)
100
整体存活率(%)
整体存活率(%)
80 60 40
CEF CMF
100 80 60 40 20
CEF CMF
p=0.06 20 0 0 5 10
p=0.68
0
0 5 10
HER2过表达会降低乳腺癌转移/复发患者的存活率
1.0 整体存活率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0
HER2阴性 (n=1,782) HER2阳性 (n=118)
12
24 36 确诊后时间 (月)
48
60
Dawood S et al. J Clin Oncol 2010 28: 92–98. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
主要研究终点: OS（总生存）
IHC3+ or FISH+
主要研究终点: OS（总生存）
IHC3+ or IHC2+/FISH+
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HER2状态对胃癌的临床意义
• 所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态。 • HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型 • 准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患 者筛选和疗效预测的前提 • 2010年，欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃 及胃食管交界癌患者
促进细胞的生长和增殖------肿瘤发生
抑制细胞的凋亡
诱导血管新生 提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用
(1) Moasser MM.Oncogene,2007.26(46):6577 (2) Freudenbery JA, Wang Q, Katsumata, et al. Exp Mol Pathol.2009.87(1):1