纳米多孔羟基磷灰石的制备方法及其在药物载体方面应用的研究进展

1 纳米多孔 HA 作为药物载体的特 点
第一, 纳米多孔 HA 具有很大的比表面积, 对 药物有很强的吸附能力, 药物在载体中以分子态、 无定型或微晶状态存在, 使药物在胃肠道中溶出 加快。第二 , 纳米 HA 具有优良的生物活性和生
2 纳米多孔 HA 的制备方法
2 1 沉淀法 沉淀法就是在钙源溶液中加入适当的磷源沉 淀剂得到前驱体沉淀物, 然后促使沉淀物结晶得 到纳米 粒 子。通 常 采 用 的 钙 盐 如 Ca ( NO3 ) 2、
收稿日期 : 2010- 08- 30 基金项目 : 国家重大基础研究计划项目 ( 2009CB930300) 作者简介 : 赵勤富 ( 1986- ), 男 ( 汉 族 ), 辽 宁沈 阳人 , 硕士 研究 生 , E m ail zqf021110505@ 163. com; 王 思 玲 ( 1962 - ), 女 ( 汉族 ), 辽宁沈阳人 , 教授 , 博 士 , 主要从事微粒分散药物制剂的研究 , T e.l 024- 23986348, E m ail silingw ang @ ho t m ai.l com
理相容性, 在体内可降解吸收或以整体形式排出 体外 , 十分 安全。第三, HA 载体 尺寸 在纳米 级 别 , 纳米粒子的透膜性较好 , 并且不同尺寸的纳米 载药粒子可被巨噬细胞作为异物吞噬到达肝、 脾、 肺等不同器官具有一定靶向性。第四 , 通过不同 方法制备出不同特点的 HA 载体, 可调整药物的 释放速度, 达到不同的控释效果。第五 , HA 载药 纳米粒子具有较好的黏附性, 可延长药物在胃肠 道中的滞留时间 , 增加药物的吸收面积, 提高药物 的溶出速率 , 从而提高提高药物的生 物利用度。 第六, HA 载体在制备过程中很容易引入 具有特 殊功能的掺杂分子, 以实现不同的作用。如 Y ang 等
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用环己烷作为油相, 非离子表面活性
剂辛基 苯酚乙 氧 基化 物、 正戊 醇、 C aC l2 作为 水 相 , 选择不同的油水比例在制备反微乳的条件下, 制备出分散性好的纳米级别的 HA, 并且 随着水 相比例的增加, 粒子的粒径逐渐增大。 Saha 等
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采用环己烷为油相、 壬基酚聚氧乙烯醚系列 NP5 和 NP12 为表面活性剂、 Ca( NO 3 ) 2 和 H 3 PO4 为水 相形成微乳液来制备 HA 纳米粉体。随着微乳液 中水的比例逐渐降低, 纳米粒子的形态从针状向 近球形转变 , 合成 HA 的直径在 30~ 50 nm, 比表 2 -1 [ 7] 面积高达 130 m g 。 Yang 等 用表面活性剂 CTAB 形成的胶束作为 模板, 正丁醇作为 助表面 活性剂 , 在水 正辛烷反微乳中制备出铕或铽掺 杂的直径在 50 nm 左右的球型和短棒状 HA。 2 3 水热法 水热法是在特制的密闭反应容器里, 采用水 溶液为反应介质 , 在高温高压环境中 , 使在通常条 件下难溶或不溶的物质溶 解且重结晶的 一种方 法。通过改变水热反应条件可得到具有不同晶体
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用阳离子表面活性 剂十六烷基三甲 基溴化 brom ide , CTAB ),
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铵 ( cety ltri m ethylamm oniu m
CTAB 为模板法制备出了稀土金属铕掺杂的具有 发光特性的中空棒状 HA。 Stanic 等 用沉淀法 制备出具有抗菌活性的铜和锌掺杂的 HA 载体。
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和二氧化硅微球
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。主要过程是先制备
出不同大小的模板微球, 然后在自然沉降、 离心力 等作用下是排列成有序的紧密胶晶模 板, 让 HA 的前驱胶渗入到模板中, 然后去除模板制备出三
第 12 期
赵勤富等 : 纳米多孔羟 基磷灰石的制备方法及其在药物载体方面应用的研究进展
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维有序的多孔 HA。 2 5 溶胶 - 凝胶法 溶胶 - 凝胶法是将金属醇盐或无机盐经水解 反应生成活性单体, 然后使溶质聚合胶化 , 再将凝 胶干澡、 焙烧 , 最后得到无机纳米材料。这种方法 除了可以用来制备纳米粒子, 还可以用来制备纳 [ 17] 米粒子薄膜。W ang 等 同样以硝酸钙和五氧化 二磷为 原料, 乙醇 为溶剂 制备 出 10 ~ 15 nm 的 HAP 纳米 粉体 , 该方 法简单 , 既 不需要 控制 p H 值 , 也不需要长时间的水解。 L iu 等 采用溶胶 - 凝胶法以亚磷酸三乙酯和硝酸钙为原料 , 300~ 400 ! 锻烧得到 20~ 50 nm 的 HA 纳米粉体。 2 6 喷雾干燥法 喷雾干燥法是先制备出 HA 的混悬液, 然后 将溶液喷到热的空气中, 利用溶剂快速蒸发得到 类似于 球状的 HA。这 种方 法可 用于 大量制 备 HA 载体, 并有很好的重复性 , 但是得到的粒子孔 隙率较 小。 Sun 等
第 27 卷 第 12 期 2 0 1 0年 1 2月
沈
阳
药
科
大
学
学
报
V o l 27
N o 12
Journa l o f Sheny ang Phar m aceutica lU nive rsity
D ec . 2010 p 933
文章编号 : 1006- 2858( 2010) 12- 1009- 05
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结构和结晶形态的产物, 这种方法制得的产物团 聚少, 粒度均匀, 纯度高, 形态比较规则。 X iao 等 用聚苯乙烯磺酸 钠为模板水 热法 合成了直径在 30 nm, 长度在 50 nm 左右的中空 棒状 的 HA。 Chen 等
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用十二烷基胺做模板
100 ! 水热反 应 12 h , 自 组装 得到直 径在 10 ~ 20 nm, 长度在 100 nm 左右的棒状中空 HA, 上面 [ 10 ] 还有 3 5 nm的微孔。 Sa larian 等 用 CTAB 作为 模板, 聚乙二醇 PEG600 作为助 模板在水热条件 下合成了直径在 80~ 150 nm, 长径比 ( 产物的长 度与直径的比值 ) 在 20 左右单分散的蒲 公英状 的 HA, 制备出的 HA 有较高的比表面积 , BET 结 果达到 88 m
纳米多孔羟基磷灰石的制备方法及其在药物 载体方面应用的研究进展
赵勤富, 郑 力, 王思玲
( 沈 阳药科大学 药学院 , 辽宁 沈阳 10016) 摘要 : 目的 讨论纳米多孔羟基磷灰石的制备方法和在药物载 体方面的 研究进展。 方 法 查阅相关 的外文文献 27 篇 , 报道了国内外的最新研究进展 , 并根据羟基磷 灰石的制 备方法和载 药性质进行 分类综述。 结果 指出了纳米多孔羟基磷灰石作 为药物载体的主要发展趋势。 结论 纳 米多孔羟基 磷灰石具 有良好的 组织相容性 , 比表 面积大 , 吸附能 力强 , 非常适合作 为新型的 药物载体 , 并将在 作为生物大分子和难溶性药 物载体方面有非常重要的应用。 关键词 : 纳米多孔 ; 羟基磷灰石 ; 药物载体 ; 制 备方法 ; 应用前景 中图分类号 : R 94 文献标志码 : A
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面活性剂, 用 ( NH 4 ) 2H PO4 和 Ca ( NO3 ) 2 作为反 应物质 , 在 pH 6~ 11的缓冲溶液中水热反应合成 了不同形态从短棒状到针形的中空或实心的 HA, 并详细研究了温度和 p H 对产物形态的影响。 2 4 模板法 模板法是通过模板控制材料的形成来制备纳 米材料的方法, 模板法可以对纳米材料的结构、 形 貌、 尺寸、 取向等进行控制。制备纳米多孔 HA 通 常采用的模板可分为硬模板如二氧化硅微球, 和 软模板如生物大分子和表面活性剂胶束等。 用表面活性剂胶束 为软模板制备 纳米 HA。 [ 12] L i等 用 CTAB 做模板以磷酸 氢二钾和氯化钙 在不同的条件下制备出直径在 10~ 20 nm, 长度 在 100~ 200 nm 的中空 棒状 HA, 并且上 面分布 1~ 5 nm 不同大小的空隙。 Zhao 等 以聚苯乙 烯 - 聚苯丙烯 - 聚苯乙烯三段共聚物非离子表面 活性剂 F127为模板在 90 ! 回流 24 h 合成了直径 约 100 nm 的球形粒子构成 5 8 nm 孔径分布的介 孔结构 , 以 及直径 在 40 ~ 50 nm, 长度 在 100 ~ 300 nm呈 2 5 nm 和 3 0 nm 双峰孔径分布的介孔 HA。 Zhang 等
羟基磷灰石 ( hydroxyapatite , 简称 HA ) 是一种 典型的生物活性材料 , 具有优良的生物相容性 , 并 且是脊椎动物骨和牙齿的主要成分。 HA 的表面 同人体组织可通过键合作用达到完全的亲合, 部 分或全部被人体组织吸收和 取代。因此 , HA 可 作为安全有效的生物医用材料 , 并且已广泛应用 于骨移植和骨替代材料。 HA 是一种微溶于水的 弱 碱 性 磷 酸 的 钙 盐 , 分 子 式 为 Ca10 ( PO4 ) 6 ( OH ) 2。通过不同的制备方法和反应条件可以控 制其尺寸和形态 , 制备出不同形状的 HA 载体, 可 以很好地调节其与药物之间的相互作用, 进而调 节药物的控释速度和控释量 ; HA 还具有 无毒无 副作用, 生理相容性好, 价格低廉, 容易制备等特 点 , 因此发展 HA 作为药物载体的研究对于开发 药物的新剂型与新制剂具有深远的理论与实际应 用意义。
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用聚乙
g 。 V isw anath 等
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采用 不用表
二醇 ( po ly ethy lene g ly co, l PEG600)、 吐温 20 、 枸橼 酸 纳 作为 有 机修 饰剂 分 别合 成 了不 同 形状 的 HA, 并考察了不同制备温度对 HA 产物形态的影 响。 2 2 微乳液法 微乳液法也称反相胶束法 , 是一种用表面活 性剂、 助表面活性剂 ( 醇类 ) 、 油 相和水所形成的 反相微乳液 , 利用内核水相作为化学反应的微型 反应器制备 HA 纳米粒子的方法。微乳液法可以 通过调节表面活性剂的种类和油水两相的比例来 控制内相水核的大小, 从而可制备出纳米级的粒 子。 L i等
用 CTAB 和枸橼 酸纳在 180 !
合成了直径约为 3 m 的锶掺杂的具有荧光特性 的 HA 多孔微球。 模板法通过不同的模板还可以制备出三维有 序的多孔 HA, 其孔径可以通过控制模板 的尺寸 来调节。一般制备三维有序的多孔 HA 主要用的 硬模板有: 有机聚合物聚苯乙烯 ( polystyrene , PS) 微球
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250 nm的中空开口棒状 HA, 并且上面有 1 15 nm 的枸橼酸层。球型的和 棒状 HA 的 BET 结果分 别为 66 11 m g 和 116 8 m g ; 孔体积分别 3 -1 3 - 1 为 0 471 0 cm g 和 0 358 1 cm g 。由于棒 状的比表面积较大, 与传统 HA 相比有更大的载 药量, 而且棒状 HA 表面有一层枸橼酸能够进一 步提高药物的载药量。在以万古霉素作为模型药 的载药实验中, 球型和棒状的 HA 载药量质量分 数分别为 16 01% 和 24 14 % , 在加入阳离子聚合 高电解质聚二烯丙基二甲基氨化铵 [ po ly( di m eth yldia lly l amm on ium ) chlorid e , PDDA ] 时 , 带有枸橼 酸外壳的棒状 HA 载药量上升至 35 8 % 。在体外 溶出实验中未加 PDDA 时 , 万古霉素在弱酸中的 释放速度较慢, 而在 p H = 7 4 的磷酸缓冲盐溶液 中 , 药物的释放速度明显加快。但加入 PDDA 后, 万古霉素在 pH = 7 4 的磷酸缓 冲盐溶液中释放 速度非常缓慢, 而在 pH = 5 4 的弱酸溶液中的释 放速度显著提高。因此, 外层有枸橼酸的棒状多 孔 HA 可以作为一种 p H 控制的载药系统用于靶 向给药。 Sun 等 在 HA 混悬液中加入 NH 4H CO3, 利 用喷雾干燥过程中产生的 CO2 和 NH 3 制成中空 开口的 HA 微球 , 比表面积和总的孔体积分别为 80 m g 和 0 411 cm g , 并且在 SBF 模拟人 工体液中浸泡 21 天能够自然降解。在以胰岛素 作为模型药物时 , 药物在 p H = 7 4 的磷酸缓冲盐 为溶出介质的体外溶出实验中表现出缓释释放特 征 , 并能显著减少药物的突释效应, 药物在 7 h 的 [ 23 ] 累积释放率达到 96% 。 M izush i m a 等 用 CaCO3 煅烧生成的 C aO 和 H 3 PO4 在中性条件下生成羟 基磷灰石的胶浆 , 并用喷雾干燥法制备出孔隙率 为 58 % , 直径在 5 m 左右的多孔开口球型 HA。 这些球型 的 HA 微 球可 用于 载干 扰素、 庚酸 睾 酮、 环孢菌素 等大 分子 药物 用于注 射给 药。因 此 , 喷雾干燥法制备的中空多孔 HA 可以作为蛋 白类和亲脂性大分子药物用 于注射缓释给药 的 载体。 3 2 作为难溶性药物的载体用于缓释给药 用模板法制备具有稀土元素掺杂的具有发光 特性的多 孔 HA, 并用 于载 布洛芬 药物 的研 究。 Y ang 等
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第 27 卷
CaC l2 和 Ca( OH ) 2 等, 常采用的磷源物质主要有 ( NH 4 ) 2HPO 4、 H 3 PO4。沉淀法是最基本的制备方 法 , 其它方法都是在沉淀法的基础上发展而来 , 例 如通过添加表面活性剂或大分子物质作为模板来 控制晶体的生长 , 结合采用其它技术如水热条件 下的高温高压、 喷雾干燥等辅助制备条件 , 或制成 微乳液使反应在微小的液滴中进行等。 化学沉淀法方法简单 , 生产成本低, 易于工业 化生产等优点, 成为制备纳米 HA 的主要方法, 但 所制备的纳米粒子粒径均匀性差, 容易发生团聚, 因此需添加一些高分子来影响并控制 HA 晶体的 成核和生长 , 从而减少粒子的聚集, 来获得一定尺 寸和形态的 HA 纳米粒子。 W ang 等