短链脂肪酸的代谢及其在肠道外科中的应用

短链脂肪酸的代谢及其在肠道外科中的应用肠外与肠内营养 1999年第4期第6卷综述作者：许勤单位：南京医科大学第一附属医院普外科，南京 210029关键词：短链脂肪酸；肠道外科许勤综述，吴文溪审校摘要：短链脂肪酸(SCFA)是碳链为1～6的有机脂肪酸，由饮食中不消化淀粉、纤维多糖等在结肠腔内经厌氧菌酵解生成，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，是结肠腔内重要的有机酸阴离子，通过离子与非离子形式由肠上皮细胞吸收，同时促进水电解质吸收。

作为结肠粘膜首选的能源底物，SCFA增进钠吸收，促进结肠上皮细胞增殖与粘膜生长，提供代谢能源，增加肠血流，刺激胃肠激素生成，是结肠粘膜重要的营养素。

在肠道外科的实验和临床研究中，通过灌肠法、回肠末端置管灌注、提供可酵解底物及静脉输入等途径补充SCFA，可增加肠吻合口强度，促进肠吻合，缓解和治疗旷置性结肠炎、短肠综合征、TPN所致肠失用、溃疡性结肠炎以及结直肠切除术后的储袋炎等，可望有广泛的应用前景。

中图分类号：R459.3 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(1999)-04-0218-06*短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)是碳链为1～6的有机脂肪酸，其中对人体代谢作用最为重要的有直链乙酸、丙酸和丁酸［1］。

大肠中的厌氧菌将胃肠道未消化吸收的碳水化合物、纤维多糖等分解成SCFA，并很快被吸收。

SCFA是结肠粘膜重要的营养素，其生理作用及在临床上的应用日益受到重视。

1SCFA的体内代谢1.1SCFA的生成SCFA是结肠内重要的有机酸阴离子，由饮食中碳水化合物经肠道细菌酵解生成。

其底物主要是非淀粉多糖、不消化淀粉，其他如不吸收寡糖、少量蛋白及胃肠道分泌物、粘膜细胞碎屑也与SCFA的生成有关。

盲肠、结肠是细菌酵解的主要部位。

大肠内容物每克含菌量高达1011～1012，结肠的无氧状态为厌氧菌酵解提供了理想的环境与场所。

肠菌酵解不需要氧分子或其他无机离子作为最终电子受体，酵解反应自行平衡。

大多数糖分解菌经由Embden-Meyerof通路形成丙酮酸，自丙酮酸起不同的细菌可形成不同生成物(图1)。

肠菌对碳水化合物代谢的主要终末产物是乙酸、丙酸、丁酸、二氧化碳、甲烷、氢气和水。

其中乙、丙、丁酸所占比例高达85%。

不同酵解底物生成的SCFA总量、比例不尽相同，但乙酸盐所占比例最高，可溶性纤维果胶生成乙酸、丙酸、丁酸的比例为80∶12∶8，淀粉为62∶15∶22，通常混合餐为63∶22∶8［2］。

若每天有20 g碳水化合物在结肠中被代谢，则约生成200 mmol/L SCFA。

影响SCFA生成的其他因素，有结肠转运时间、粘膜分泌、药物作用等，通过阶段接触时间、表面特性及菌群而影响SCFA的生成率。

右半结肠偏酸的环境中，未消化的物质提供可利用的底物多，细菌生长与活力高、SCFA的浓度亦高(142 mmol/kg)；当肠内容进入左半结肠时，可酵解底物减少，酵解降低，SCFA浓度亦下降(96 mmol/kg)［1］。

图1 纤维酵解及SCFA生成示意图1.2SCFA的吸收尽管肠内SCFA生成量较大，但每天粪便排出量仅为7～20 mmol,大部分SCFA在结肠内已被吸收。

正常生理状况下，结肠内SCFA以阴离子形式存在，但其吸收通过离子与非离子形式进行。

经由上皮的非离子形式弥散是主要的。

因此，SCFA的吸收需要肠腔内的阳离子，通过盲肠、近端结肠Na+-K+交换，或将CO2转化为碳酸而分解出阳离子与碳酸氢根。

在细胞内一旦脂肪酸重新离子化，阳离子与Na+交换，后者通过Na+-K+ ATP 泵出。

而离子形式的SCFA吸收可能经由SCFA--HCO-3交换，因此，SCFA吸收过程刺激了肠道Na+、Cl-吸收以及HCO－3的分泌，在肠道电解质与水的吸收上SCFA起着重要作用。

若以14C 标记的SCFA输入结肠，15 min后即可在呼出气中检出，50%的标记物在6 h内从呼吸排出。

增加吸收面积或吸收时间，提高SCFA腔内浓度，可增加其吸收。

三种不同的SCFA在结肠不同节段吸收率不同，乙酸在盲肠与近端结肠吸收最高，丁酸在远端结肠吸收最高。

1.3SCFA的代谢一旦乙酸、丙酸、丁酸为结肠粘膜上皮细胞吸收，可被转运至肝进一步代谢或被结肠粘膜上皮细胞用作能源消耗。

培养的游离结肠上皮细胞，75%的氧消耗来自丁酸盐的氧化。

若丁酸是唯一可利用能源时，可完全被结肠粘膜利用，生成酮体和CO2。

体外研究表明，在葡萄糖、酮体、谷氨酰胺等作为呼吸能源时，结肠粘膜上皮细胞首选丁酸。

仅有少量丁酸盐可透过结肠粘膜上皮细胞，因此，丁酸门静脉血浓度很低。

与此相反，相当量的乙、丙酸未被结肠粘膜就地代谢，而是经门脉转运至肝内作为能源。

静脉血乙酸浓度禁食时为50 μmol/L，进食可酵解碳水化合物时达100～300 μmol/L，无结肠病人则乙酸浓度很低。

乙酸盐半衰期仅几分钟，可为骨骼肌、心肌、脑所代谢［2］。

在肝内乙酸可用来合成长链脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸盐及β-羟丁酸。

丙酸约50%在肝内被用作糖原异生底物。

在动物实验中发现，丙酸盐可导致血胆固醇水平下降。

人体研究中提示，丙酸盐抑制肝合成胆固醇，并使血胆固醇向肝内再分布。

2 SCFA的生理作用2.1促进水钠吸收非离子化酸HSCFA的吸收可促进Na+-H+交换，刺激Na+的吸收；丁酸还通过产能提供ATP增加细胞内CO2，经碳酸酐酶作用产生H+而促进Na+-H+交换［3］；Na+的吸收又刺激了SCFA-的吸收。

结肠粘膜上皮细胞对Na+吸收增加，继之增加水的吸收，这正是由饮食性纤维生成的SCFA具有抗腹泻作用这一假设的理论依据。

抗生素抑制肠道菌群，减少SCFA生成，引起肠道水钠吸收降低，可导致抗生素相关性腹泻。

肠道管饲营养时，由于大部分配方中碳水化合物大都在小肠吸收，导致结肠饥饿，SCFA生成减少，结肠粘膜营养不良，低水钠吸收，易发生腹泻。

2.2促进结肠细胞增殖和抗新生物的作用放射性标记胸腺嘧啶脱氧核苷的动物研究表明，饮食中添加纤维素可提高结肠隐窝上皮细胞的更新和迁移。

给大鼠添加瓜尔豆胶和果胶，其结肠上皮细胞增殖加快，而低纤维饮食可产生以粘膜发育不全、结肠上皮细胞增殖减少为特征的结肠萎缩。

流质饮食中添加可溶性纤维可促进病人术后结肠上皮细胞的增殖，维持结肠粘膜的完整［4］。

大鼠结肠灌注乙酸、丙酸、n-丁酸混合液，能增加空肠、近端结肠粘膜DNA含量，刺激肠上皮细胞增殖［5］。

其中丁酸对结肠上皮细胞增殖与粘膜生长起主要作用，对隐窝上皮细胞增殖的剂量依赖性、刺激作用顺序是丁酸＞丙酸＞乙酸。

结肠内灌注丁酸能促进粘膜生长，表现为粘膜总量、DNA含量和有丝分裂指数的增加。

与对正常结肠上皮细胞的增殖刺激作用相反，SCFA(尤其是丁酸)在体外抑制结、直肠肿瘤细胞的生长。

正常大鼠结肠的体内研究也发现，丁酸降低隐窝表面的高度增殖［6］。

丁酸还抑制由1，2二甲肼(DMH)致癌物诱导的大鼠结肠肿瘤的生长，明显降低结肠癌的发生［7］。

2.3提供能源底物结肠中经由酵解产生的能量主要依赖于饮食性碳水化合物的质和量。

理论上摄入平衡饮食酵解产能约占总能量需要的3%～9%(约20～60 g物质被酵解)，淀粉为主食的人群中其所占比例更高［8］。

SCFA作为首选的代谢性燃料，提供结肠粘膜总能量需要的70%，其中丁酸是大鼠结肠细胞首选能源物质。

与乙酰乙酸、L-谷氨酰胺、D-葡萄糖相比，丁酸氧化主要在远端结肠进行，而葡萄糖、谷氨酰胺氧化则主要在近端结肠。

人类结肠细胞对能源物质的选择与大鼠中的发现相类似。

2.4增加肠血流肠腔内灌注SCFA结肠血流可增加24%，提示SCFA有扩张结肠血管的作用，其中以丁酸的作用最强。

离体结肠研究发现，单独应用SCFA的任一种或混合应用，阻力动脉均出现明显的浓度依赖性扩张作用，表明SCFA能改善结肠微循环，对结肠粘膜产生营养作用［9］。

SCFA对末端回肠微循环也有影响，能使离体的人回肠阻力动脉舒张，且在质、量上与对结肠血流的作用相似［10］。

也有研究发现，SCFA在体内可刺激Hartmann术后直肠粘膜的血流［9］。

2.5刺激胃肠激素生成胃泌素、肠高糖素、酪酪肽(PYY)是常提及的介导肠上皮细胞增殖和肠粘膜生长的三种激素。

可酵解纤维产生的刺激结肠上皮细胞增殖的作用，与整个肠道肠高糖素及结肠PYY水平升高密切相关，而与血浆胃泌素水平无明显相关。

但SCFA灌入有神经支配正常的大鼠盲肠，其产生空肠营养作用却与空肠胃泌素水平增高相关［11］。

若SCFA 灌入去神经支配的大鼠盲肠，并不提高胃泌素水平，也无促进空肠营养作用。

空肠PYY水平在有神经支配与去神经支配时增加都不明显。

静脉输入SCFA还直接刺激胰腺腺泡的分泌，增加胰高血糖素和胰岛素的分泌，其作用强弱依赖于SCFA剂量。

胰腺和胆道的分泌物可刺激肠粘膜生长。

2.6自主神经系统自主神经在介导SCFA对肠道的营养中起一定作用。

迷走神经离断术或用硫酸胍乙啶阻断交感神经可解除结肠灌注SCFA产生的肠营养作用。

Reilly的实验也显示，副交感神经与交感神经均介导了盲肠SCFA灌注产生的空肠营养作用［12］。

但也有研究认为，SCFA短期应用、快速灌注时产生的空肠上皮细胞增殖作用，并不需要具备完整的自主传出神经［13］。

3SCFA在肠道外科上的应用3.1增加肠吻合口的强度基于添加果胶的要素饮食能促进化学性结肠炎模型的愈合,在大鼠结肠吻合模型中观察吻合口部位的破裂压(BP)、肠壁张力(BWT)、羟脯氨酸含量及肠粘膜pH值，表明添加1%柠檬果胶的要素饮食能明显增加实验性动物肠吻合口强度，促进愈合［4］；用SCFA结肠腔内灌注，其BP与BWT明显高于电解质灌注组和非灌注组，证实SCFA 对肠吻合有促进作用［14］。

可能机制是：SCFA刺激结肠粘膜上皮细胞增殖，肠吻合口上皮细胞形成加速，胶原溶解速度减慢；脯氨酸和赖氨酸是胶原纤维交织、稳固所必需的，其羟化需有氧的参与，SCFA特别是乙酸促进肠血流和氧的摄入，促进胶原成熟。

然而静脉补充SCFA 并未增加肠吻合口机械强度(BP、BWT)，也未提高羟脯氨酸含量，可能因为结肠血流只占心输出量的8%～9%，与腔内灌注同样剂量的SCFA用于静脉内，到达结肠的量只是结肠腔内灌注时的1/10，不足以促进愈合。

提高静脉用SCFA浓度，将130 mmol/L的n-丁酸钠加入TPN 溶液中，实验组BP、BWT明显高于对照组，但两组间羟脯氨酸含量无明显差异［15］。

3.2缓解旷置性结肠炎Hartmann术后发生的旷置性结肠炎可无症状，也可表现为血性引流液、血性粘液便、腹痛等。

重新吻合肠道可使炎症消退，常规激素治疗很少有效。

可能与结肠粘膜上皮细胞营养物，特别是SCFA缺乏有关［16］。