第一章 药物制剂处方前研究

第一章药物制剂处方前研究药物制剂处方前研究 (pharmaceuticaI prefomulation studies) 是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进。

其目的是使药物稳定、有效，并适合工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。

药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、溶解度、溶出速率、分配系数、酸碱性、盐型及光谱特征等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等。

这些性质中的一部分可以直接从药物的化学合成阶段得到有关的资料，如药物的化学结构、熔点、红外吸收光谱和紫外吸收光谱、纯度等；而另一些则要求制剂者进行必要的实验研究以取得有关数据，如药物的溶出速率和溶解度、晶型等。

制剂处方前研究是制剂开发的基础，它要求制剂者具有一定的收集资料、从事科学研究和分析实验结果的能力。

对于不同的药物剂型，制剂者应对该剂型的特点有充分的了解，从而能够有选择地了解和研究药物的相关性质。

例如，对于某一难溶性药物的口服固体剂型，溶解度、溶出速率和晶型可能是很重要的性质之一；而对于溶液型注射剂，除溶解度外，药物的稳定性及其分析方法都是需要掌握的重要内容。

制剂处方前研究一般是在已知药物的来源、药物的药理和药效作用以及治疗对象和治疗剂量后进行的，所以，有经验的制剂者能够在已有资料的基础上确定研究内容，达到事半功倍的效果。

第一节药物的溶出速率和溶解度一、溶出速率及其测定1．Noyes—Whitney方程对于口服药物制剂，大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用。

因此，如果药物溶解至胃液或肠液中的速度小于胃肠吸收速度，则药物的溶出过程即成为吸收的限制步骤。

物质的溶解过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程，根据Fick＇s扩散第一定律，物质扩散速度与扩散过程中的浓度梯度有如下关系：式中，J为扩散速度mg(cm2·s)；D为扩散系数(diffusion coefficient．)，cm2 /s；C为浓度，mg/cm3；X为扩散距离，cm；dC/dX即为浓度梯度。

等式右边的负号表示扩散速度随扩散进行而逐渐减小。

根据扩散速度的量纲，扩散速度可以定义为在单位时间t内通过单位面积A的物质量M，用式(1—2)表示：结合式(1—1)和式(1—2)，有在含有固体药物粒子的溶出体系中，若体系中药物粒子的表面积为A，扩散层厚度为h，扩散层内药物的浓度为C s，溶出介质中药物的浓度为C，则式(1—3)可以写为:如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化，上式可改写为：式中,V为溶出介质的体积。

该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式——Noyes—Whitne y方程，它指出，在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积、扩散系数、浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。

2．特性溶出速率从Noyes—Whitney方程可以看出，如果体系中药物溶出表面积保持不变，在扩散层中药物浓度正比于药物溶解度，溶出介质中药物浓度与C s相比可以忽略不计(即符合漏槽条件，sink c ondition)时，则等式右边项为常数，有：式中，K为特性溶出速率常数，mg/(min·cm2)。

所以，特性溶出速率(intrinsic dissolut ion rate)可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量。

一般地说，当固体药物的特性溶出速率大于1mg/(min·cm2)时(pH1～8，37℃，转速50r/min)，该药物的口服固体制剂可以不规定药物的溶出度限度标准，即此时药物的溶出过程不成为吸收的限速过程；但如果固体药物的特性溶出速率小于0.1mg/(min·cm2)时，就要考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准，以保证药物的体内吸收。

对于特性溶出速率介于二者之间的药物则需要参考其他辅助资料决定。

特性溶出速率也常用于表示一个化合物的溶出特征以筛选新药、判断药物适合制备的剂型或判断该化合物是否应改变某些理化特征以便适合制剂要求。

例如，磺胺噻唑在0.1mol/L盐酸溶液中的特性溶出速率小于0.1mg/(min·cm2)制备成固体口服制剂可能出现吸收问题，通过微粉化或固态分散方法则可能改进之；将磺胺噻唑制备成其钠盐，特性溶出速率增加至550mg/(min·c m2)，已经适合制备溶液型注射剂的要求。

特性溶出速率是药物固有的物理特性，虽然对它的测定有多种方法，但利用法定的溶出度测定仪即可完成实验，重要的是如何保证恒定的溶出表面积。

一种简单的方法是使用油压机和相应的压片模具，在大约10吨的压力下，将200mg左右药物粉末直接压制成直径约13mm、释放面积约为1．33 cm2的药片。

模具可以用含5%硬脂酸的氯仿溶液润滑．压缩过程和松弛过程宜缓慢，以使药片的孔隙率为零并具有完好的片形。

药片密封在石蜡或其它水不溶的聚合物中，仅暴露出释药面，仔细除去释药面附着的石蜡或硬脂酸，然后按溶出度常规测定方法操作。

注意应保证溶出介质仅与释药面接触而不应渗人药片内部。

3．表观溶出速率如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则式(1—6)可以写为：式中，k为表观溶出速率常数，该值可以看成是单位时间、单位体积内药物的溶出量。

在一定时间内的溶出总量则称为溶出度。

如果测定的对象是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率。

很显然，在用药物粉末直接测定溶出速率时，粒子大小是重要的影响因素。

一般地，粒子愈小，溶出速率愈大，所以，在进行某一药物的不同晶型、不同盐基或异构体等的溶出速率比较时，应当预先统一过筛至同等大小。

在个别情况下，药物粒子可能不被溶出介质所润湿而凝聚成团，可在介质中加入少量表面活性剂予以克服。

当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也可能发生问题，应进行处理以改善药物固有的溶出特征。

例如，可采用微粉化、固体分散、共研、用极性微粉硅胶吸附等方法。

假设药物固体粉末为球形粒子，在限定溶出条件下。

可以对表观溶出速率(apparentdissol ution rate)进行预测。

多数微溶性药物的扩散系数D=9.0×10-6 cm2/s，在以500ml水为溶出介质、搅拌速度为50r/min时，扩散层厚度h=5.0×10-3cm。

利用这些参数就能计算出已知溶解度的任意药物的k值。

这种预测对于一些受到条件限制不能进行溶出试验的药物具有实际意义。

例如，氢化可的松的溶解度C s=0.28mg/ml，密度ρ=1．25g/cm3，在样品重量M=22mg、粒径为60～80目时，该药的表面积A为：式中，r为粒子半径，cm；N为粒子个数。

对于粒径在60～80目的粉末，半径约为2.12×1 0-2cm，粒子个数可由下式计算：代入式(1—8)有：由此可计算得A=2.49 cm2。

根据Noyes—Whitney方程，假设溶液浓度C可以忽略不计，代入有关参数D、C s、h、V，氢化可的松的表观溶出速率常数k=2.51×10-8mg/(s·cm3)。

4．Hixson—Crowell方程实际上，在溶出过程中药物粒子的大小或者说粒子的表面积随溶出时间延长而不断减小，溶出速率也随之发生变化。

如果仍然假设粒子为球形，其半径为r，在溶出过程中，粒子总体积的变化可表示为：其中4Nлr2。

即为总面积A。

从式(1—4)可知在溶出过程中粒子总重量的变化：或设药物的密度为ρ，在漏槽条件下C与C s相比较可以忽略，令：则有：代人式(1—11)及式(1—8)得：简化为：对式(1—16)积分有：在这里r和，r0分别是t时间和零时间粒子的半径。

因为：所以，代入式(1—17)得：或写为Hixson—Crowell方程：也可以表示为：Hixson—Crowell方程表示了药物粒子溶解规律，反映了药物的溶出速率与药物的粒径、密度及溶解度等因素之间的关系。

因为Hixson—Crowell方程表明溶出速率与药物量的立方根有关，故又称为溶出立方根定律。

二、溶解度及其测定1．特性溶解度特性溶解度(intrinsic solubility)是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生解离也不发生相互作用时的溶解度。

特性溶解度是药物重要的物理参数之一，尤其是对于一个新化合物而言更为有意义。

从制剂角度出发，一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数，因为在了解该参数后，可以对制剂剂型的选择以及对处方、工艺、药物的晶型、粒子大小等作出适当的考虑。

在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出现吸收问题，显然，这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。

若药物的特性溶解度小于1mg/ml，应选择其溶解度更大的盐；在药物不能成盐时，例如某些甾体药物或糖甙类药物，则可以从选择剂型等方面考虑，制备成软胶囊或乳剂、减少粒径、改变晶型等以图提高生物利用度。

但是一些剂量较小的难溶性药物在体内也有很好的吸收，而一些溶解度很大的药物，如果在酸性或碱性条件下不稳定则反而会使生物利用度下降，或在制粒时导致颗粒硬结，或在颗粒干燥、包衣制剂干燥时，药物可能迁移至表面而改变制剂均匀性或溶出性质等。

另外，特性溶解度的测定也有助于溶出介质的选择使之合乎漏槽条件，并有助于制剂溶剂2．特性溶解度的测定在现有的药物中，大约有75%以上是弱酸性化合物，20%以上是弱碱性化合物，非解离性化合物不足5%。

欲测得准确的特性溶解度数值，对于弱酸或弱碱性药物应分别在酸性或碱性溶液中测定，但即使如此，在实验中要完全排除药物解离和溶剂成分的影响以及取得不含杂质的纯品仍非易事。

所以，在一般情况下测定的溶解度往往是平衡溶解度(equilibrium solubility)或称表观溶解度(apparent solubility)。

测定平衡溶解度的方法是，取数份药物，配制成从不饱和到过饱和的系列溶液，置恒温条件下振荡至达平衡，取滤液分析，以实际测得浓度S对配制浓度C作图(图1—1)，图中曲线的转折点(A点)所对应的溶解度，即为平衡溶解度S0，如果药物不解离或没有相互作用发生，则曲线斜率应该等于1，在转折点后的线段应与横轴平行。

在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，图1—2中正偏差表明在该溶液中药物发生解离，或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用等(曲线1)；负偏差则表明发生抑制溶解的同离子效应(曲线3)。

两条曲线外推与纵轴的交点所示溶解度即为特性溶解度S0。

无论是测定平衡溶解度或者是测定特性溶解度，一般都需要在低温(4～5℃)和体温(37℃)两种条件下进行，以便对药物及其制剂的贮存和使用情况作出考虑。