第一章 药物制剂处方前研究

第一章药物制剂处方前研究

药物制剂处方前研究 (pharmaceuticaI prefomulation studies) 是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进。其目的是使药物稳定、有效，并适合工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、溶解度、溶出速率、分配系数、酸碱性、盐型及光谱特征等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等。这些性质中的一部分可以直接从药物的化学合成阶段得到有关的资料，如药物的化学结构、熔点、红外吸收光谱和紫外吸收光谱、纯度等；而另一些则要求制剂者进行必要的实验研究以取得有关数据，如药物的溶出速率和溶解度、晶型等。制剂处方前研究是制剂开发的基础，它要求制剂者具有一定的收集资料、从事科学研究和分析实验结果的能力。对于不同的药物剂型，制剂者应对该剂型的特点有充分的了解，从而能够有选择地了解和研究药物的相关性质。例如，对于某一难溶性药物的口服固体剂型，溶解度、溶出速率和晶型可能是很重要的性质之一；而对于溶液型注射剂，除溶解度外，药物的稳定性及其分析方法都是需要掌握的重要内容。制剂处方前研究一般是在已知药物的来源、药物的药理和药效作用以及治疗对象和治疗剂量后进行的，所以，有经验的制剂者能够在已有资料的基础上确定研究内容，达到事半功倍的效果。

第一节药物的溶出速率和溶解度

一、溶出速率及其测定

1．Noyes—Whitney方程

对于口服药物制剂，大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用。因此，如果药物溶解至胃液或肠液中的速度小于胃肠吸收速度，则药物的溶出过程即成为吸收的限制步骤。物质的溶解过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程，根据Fick＇s扩散第一定律，物质扩散速度与扩散过程中的浓度梯度有如下关系：

式中，J为扩散速度mg(cm2·s)；D为扩散系数(diffusion coefficient．)，cm2 /s；C为浓度，mg/cm3；X为扩散距离，cm；dC/dX即为浓度梯度。等式右边的负号表示扩散速度随扩散进行而逐渐减小。

根据扩散速度的量纲，扩散速度可以定义为在单位时间t内通过单位面积A的物质量M，用式(1—2)表示：

结合式(1—1)和式(1—2)，有

在含有固体药物粒子的溶出体系中，若体系中药物粒子的表面积为A，扩散层厚度为h，扩散层内药物的浓度为C s，溶出介质中药物的浓度为C，则式(1—3)可以写为:

如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化，上式可改写为：

式中,V为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式——Noyes—Whitne y方程，它指出，在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积、扩散系数、浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。

2．特性溶出速率

从Noyes—Whitney方程可以看出，如果体系中药物溶出表面积保持不变，在扩散层中药物浓度正比于药物溶解度，溶出介质中药物浓度与C s相比可以忽略不计(即符合漏槽条件，sink c ondition)时，则等式右边项为常数，有：

式中，K为特性溶出速率常数，mg/(min·cm2)。所以，特性溶出速率(intrinsic dissolut ion rate)可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量。一般地说，当固体药物的特性溶出速率大于1mg/(min·cm2)时(pH1～8，37℃，转速50r/min)，该药物的口服固体制剂可以不规定药物的溶出度限度标准，即此时药物的溶出过程不成为吸收的限速过程；但如果固体药物的特性溶出速率小于0.1mg/(min·cm2)时，就要考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准，以保证药物的体内吸收。对于特性溶出速率介于二者之间的药物则需要参考其他辅助资料决定。

特性溶出速率也常用于表示一个化合物的溶出特征以筛选新药、判断药物适合制备的剂型或判断该化合物是否应改变某些理化特征以便适合制剂要求。例如，磺胺噻唑在0.1mol/L盐酸溶液中的特性溶出速率小于0.1mg/(min·cm2)制备成固体口服制剂可能出现吸收问题，通过微粉化或固态分散方法则可能改进之；将磺胺噻唑制备成其钠盐，特性溶出速率增加至550mg/(min·c m2)，已经适合制备溶液型注射剂的要求。

特性溶出速率是药物固有的物理特性，虽然对它的测定有多种方法，但利用法定的溶出度测定仪即可完成实验，重要的是如何保证恒定的溶出表面积。一种简单的方法是使用油压机和相应的压片模具，在大约10吨的压力下，将200mg左右药物粉末直接压制成直径约13mm、释放面积约为1．33 cm2的药片。模具可以用含5%硬脂酸的氯仿溶液润滑．压缩过程和松弛过程宜缓慢，以使药片的孔隙率为零并具有完好的片形。药片密封在石蜡或其它水不溶的聚合物中，仅暴露出释药面，仔细除去释药面附着的石蜡或硬脂酸，然后按溶出度常规测定方法操作。注意应保证溶出介质仅与释药面接触而不应渗人药片内部。

3．表观溶出速率

如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则式

(1—6)可以写为：

式中，k为表观溶出速率常数，该值可以看成是单位时间、单位体积内药物的溶出量。在一定时间内的溶出总量则称为溶出度。如果测定的对象是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率。很显然，在用药物粉末直接测定溶出速率时，粒子大小是重要的影响因素。一般地，粒子愈小，溶出速率愈大，所以，在进行某一药物的不同晶型、不同盐基或异构体等的溶出速率比较时，应当预先统一过筛至同等大小。在个别情况下，药物粒子可能不被溶出介质所润湿而凝聚成团，可在介质中加入少量表面活性剂予以克服。当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也可能发生问题，应进行处理以改善药物固有的溶出特征。例如，可采用微粉化、固体分散、共研、用极性微粉硅胶吸附等方法。

假设药物固体粉末为球形粒子，在限定溶出条件下。可以对表观溶出速率(apparentdissol ution rate)进行预测。多数微溶性药物的扩散系数D=9.0×10-6 cm2/s，在以500ml水为溶出介质、搅拌速度为50r/min时，扩散层厚度h=5.0×10-3cm。利用这些参数就能计算出已知溶解度的任意药物的k值。这种预测对于一些受到条件限制不能进行溶出试验的药物具有实际意义。例如，氢化可的松的溶解度C s=0.28mg/ml，密度ρ=1．25g/cm3，在样品重量M=22mg、粒径为60～80目时，该药的表面积A为：