莫西沙星的调研总结

莫西沙星

莫西沙星是人工合成抗菌药的一种，是由德国Bayer公司研制的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药物，为DNA拓扑异构酶抑制剂；本文主要从产品简介、药理学特点和临床应用研究进展、以及市场分析等方面来做介绍：

一、简介

1、发展历程

莫西沙星为人工合成抗菌药喹诺酮类（喹诺酮类，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药。喹诺酮类以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。妨碍DNA回旋酶，进一步造成细菌DNA的不可逆损害，达到抗菌效果。

本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性，是理想的抗菌药）的一种，具体发展如下：

第一代: 1962年萘啶酸(nalidixic acid)，抗菌谱窄,对大多数G-菌有

效，但对铜绿假单胞菌无效，抗菌力弱，口服吸收

差,血药浓度低,AR多,现已淘汰；

第二代:1974年吡哌酸(pipemidic acid)，抗菌活性＞萘啶酸, 抗菌谱

由G-菌扩大到部分G+菌，对铜绿假单胞菌有效，

但血药浓度低，主要用于尿道或肠道感染；

第三代:1979年诺氟沙星(norfloxacin)、环丙沙星等口服易吸收,血

药浓度大为提高，分布广,扩大和增强了抗菌活性：

G+球菌、衣原体、支原体、军团菌及分枝杆菌；

第四代:1999年莫西沙星（moxifloxacin），加替沙星等吸收快，体内

分布广，抗菌作用进一步增强：既保留了钱三代抗

G-菌的活性，又明显增强了G+菌的活性，特别是增

加了对厌氧菌的抗菌活性；临床既用于需氧菌感

染，也用于厌氧菌感染，还可用于混合感染，对绝

大多数致病菌的综合临床疗效已经达到或超过了

β－内酰胺类抗生素；

2、基本情况（莫西沙星）

通用名：Moxifloxacin

商品名：Actira(Bayer)

CAS登录号：151096-09-2

CAS登录号（盐酸盐）：186826-86-8

化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4a S,7a S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸

1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[(4a S,7a S)-octahydro-6

H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

结构式：

分子式（相对分子量）：C21H24FN3O4(401.43)

理化性质（盐酸盐）：白色至淡黄色结晶性粉末，熔点324-325℃

上市情况：1999年在德国首次上市，同年12月在美国上市；2002年在我国上市；适应症：细菌感染

用法与用量：拜复乐片，一日1次，每次400mg。注射用盐酸莫西沙星，静脉滴注，任何适应症均推荐一次400mg，一日1或2次。

3、合成工艺

以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯（1）为起始物质的一锅合成法，先经加侧链得2, 2再成环得关键中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（3）。乙腈溶剂中，3与另一关键中间体（4aS-顺）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶（4）在1,4-二氮杂双环[4,3,0]辛烷催化作用下反应得到化合物5。用氢氧化钠水解5，得莫西沙星，莫西沙星在浓盐酸中结晶，得到莫西沙星盐酸盐。

具体合成路线如下所示：

反应的相关中间体：

（1）中间体1

化学名：（S,S）-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷

CAS登录号：151213-42-2

结构式为：

制备1：

以2,3-吡啶二羧酸（1）为起始原料，与甲醇成2,3-吡啶二羧酸二甲酯（2），

2还原得3，3羟基氯化得4，4成环得5，5溴化得6，6的吡啶环还原氢化得7，最后7碱性水解得最终产物8。

制备2：

以N-二甲氨基丙烯亚胺（1）和N-苯甲基顺丁烯亚胺（2）为起始原料，经7步反应合成，用L-（+）-酒石酸拆分，光学纯度≥99%，本工艺优点是反应条件

比较温和，操作简单，产品光学纯度较高。

（2）中间体2

化学名：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸

CAS登录号：112811-72-0

结构式为：

制备1：

该法优点是反应起始物易得，但反应过程中须用高压釜、液氨、剧毒物质氰化钾，对反应设备要求高，因化合物2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠（9）的前体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸系加替沙星的氟喹诺酮环中间体，该中间体廉价易得，因此以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料按同样路线合成终产物16，更适宜工业化生产。

制备2 ：

以2,3-二氟-6-硝基苯酚（1）为原料，经5步反应得到，该法优点是反应路线短，但起始原料不易得。

制备3：

以3-甲氧基-2,4,5-三氟硝基苯（1）为原料，经4步反应。该法优点是反应路线较短，反应条件温和，但有些步骤的反应时间过长，且反应起始物不易得，价

格较高。

4、作用机制

（1）主要机制：

抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。

a）DNA回旋酶( Gyrase)

主要是通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)起到抗菌作用；DNA是高度缠绕的负超螺旋结构，在复制和转录的过程中，DNA首先要解旋把双链打开才能进行复制和转录。当局部的DNA解旋时，使解旋两端DNA发生过度缠绕，变成了正超螺旋，正超螺旋会妨碍DNA双链的进一步解旋，这时候，就需要DNA 回旋酶来去除正超螺旋。DNA回旋酶包含了两个亚单位：A亚单位和B亚单位。其中A亚单位具有开口活性和封口活性，可以把DNA双链切断再连接上。B亚单位提供能量，移链。在正超螺旋形成时，DNA回旋酶结合到正超螺旋部位两条DNA双链上，由A亚单位发挥开口活性，将后侧的DNA链切开，B亚单位负责提供能量，这时，前侧的DNA链经切口后移，A亚基发挥封口活性将切口封闭，DNA回复到负超螺旋。这是生理情况下DNA回旋酶的功能，将正超螺旋转为负超螺旋，对于维持DNA正常转录和复制至关重要。