抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物
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药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链;
➢ 两个环张力都较大(故体内活性和体外易失 活):β-内酰胺环,四氢噻唑环;
➢ 两个环不在一个平面上,致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭,羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移,增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺,醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见: ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中,青霉素易分解失活
抗生素发酵生产技术
② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫 第一次由“工程菌”制造的全新抗生素— 红素A 是美国报道的。 红素A,是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分 基因插入产麦迪霉素的放线菌中,构建的“工程菌” 基因插入产麦迪霉素的放线菌中,构建的“工程菌” 产生了全新的抗生素。 产生了全新的抗生素。 我国新构建的生产丁胺卡那霉素 我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”, 丁胺卡那霉素的 工程菌” 就是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。 就是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。 新的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小,对耐卡 新的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小, 那霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。 那霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。
抗生素发酵生产技术
(Antibiotics Fermentation Production)
抗生素概述
1、定义:抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活,而对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点:由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变:抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后
4 根据抗生素的作用机制分类
此种分类的优点:便于进行理论研究, 此种分类的优点:便于进行理论研究,有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节,从而找出治疗的规 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节, 使抗生素的使用更为合理。 律,使抗生素的使用更为合理。 (1)抑制细胞壁合成的抗生素:如青霉素。 抑制细胞壁合成的抗生素:如青霉素。 的抗生素 (2)影响细胞膜功能的抗生素:多烯类抗生素。 影响细胞膜功能的抗生素:多烯类抗生素。 细胞膜功能的抗生素 (3)抑制病原菌蛋白质合成的抗生素:四环素。 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素:四环素。 蛋白质合成的抗生素 (4)抑制核酸合成的抗生素:如影响DNA结构和功能的丝 抑制核酸合成的抗生素:如影响DNA结构和功能的丝 的抗生素 DNA 裂霉素C 裂霉素C。 生物能作用的抗生素 (5)抑制生物能作用的抗生素:如抑制电子转移的抗霉 )抑制生物能作用的抗生素: 素。
药物化学 头孢菌素类
抗生素 (Antibiotics)
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存 活,而对宿主不会产生严重的毒性,这类物质, 我们把他称为抗生素。
合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于 冶疗病源性的微生物感染的一些疾病,通常我们 合起来称为抗感染药。
3
头孢菌素类的稳定性
头孢菌素类比青霉素类更稳定: 1.“四元环拼六元环”的环张力较小。 2. C2,C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭。
4
头孢菌素C的活性
头孢菌素C的活性较低(不能作为药用的原因): C2,3间的双键及β内酰胺环成较大的共轭体系, 易接受亲核试剂对β内酰胺羧基的进攻.C3位乙 酰氧基带负电荷离Байду номын сангаас,导致β内酰胺环开环,头孢 菌素C失活。
12
头孢噻肟钠的顺反异构
头孢噻肟具有甲氧基肟结构,和头孢菌素的母 核处于一种顺式的构型,在光照的情况下,顺 式异构体会向反式异构体转化。
13
头孢他啶 313
新一代的半合成抗生素,不是甲氧基肟,他 里面用一个基团更大一点的异丁酸形成的一个 肟。
5
头孢菌素结构的改造策略
1.对这个酰胺的侧链; 2.对7位的H原子; 3. 对S原子; 4. 对3位的乙酰氧基进行改造.
6
头孢氨芾(Cefucexin)309
化学名:化学名 :(6R,7R)-3- 甲基 -7-[ ( R ) -2氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4 , 2 , 0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸一水合物。又称先锋 霉素Ⅳ,或头孢力新。
7
头孢氨芾的研制过程
最初是头胞菌素和苯甘氨酸连接得到头孢甘氨,但 头醋酸酯处于一个烯丙位,他是一个很好的离去基团, 所以不稳定,为了改善他的稳定性,脱去它的乙酰氧 基,把它变成一个甲基,由头孢甘氨来发展头孢氨芾。 头孢氨芾对革兰氏阳性菌效果较好,革兰氏阴性菌 效果要差,临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染。
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存 活,而对宿主不会产生严重的毒性,这类物质, 我们把他称为抗生素。
合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于 冶疗病源性的微生物感染的一些疾病,通常我们 合起来称为抗感染药。
3
头孢菌素类的稳定性
头孢菌素类比青霉素类更稳定: 1.“四元环拼六元环”的环张力较小。 2. C2,C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭。
4
头孢菌素C的活性
头孢菌素C的活性较低(不能作为药用的原因): C2,3间的双键及β内酰胺环成较大的共轭体系, 易接受亲核试剂对β内酰胺羧基的进攻.C3位乙 酰氧基带负电荷离Байду номын сангаас,导致β内酰胺环开环,头孢 菌素C失活。
12
头孢噻肟钠的顺反异构
头孢噻肟具有甲氧基肟结构,和头孢菌素的母 核处于一种顺式的构型,在光照的情况下,顺 式异构体会向反式异构体转化。
13
头孢他啶 313
新一代的半合成抗生素,不是甲氧基肟,他 里面用一个基团更大一点的异丁酸形成的一个 肟。
5
头孢菌素结构的改造策略
1.对这个酰胺的侧链; 2.对7位的H原子; 3. 对S原子; 4. 对3位的乙酰氧基进行改造.
6
头孢氨芾(Cefucexin)309
化学名:化学名 :(6R,7R)-3- 甲基 -7-[ ( R ) -2氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4 , 2 , 0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸一水合物。又称先锋 霉素Ⅳ,或头孢力新。
7
头孢氨芾的研制过程
最初是头胞菌素和苯甘氨酸连接得到头孢甘氨,但 头醋酸酯处于一个烯丙位,他是一个很好的离去基团, 所以不稳定,为了改善他的稳定性,脱去它的乙酰氧 基,把它变成一个甲基,由头孢甘氨来发展头孢氨芾。 头孢氨芾对革兰氏阳性菌效果较好,革兰氏阴性菌 效果要差,临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染。
抗生素类药物的分析
氯霉素Chloramphenicol
【鉴别】显色反应 吸取供试品溶液、对照 品溶液、空白溶液各1ml,加1%氯化钙溶液 3ml与锌粉50mg,置水浴上加热10min,倾 取上清液,加苯甲酰氯约0.1ml,立即强力 振摇1min,加三氯化铁试液0.5ml与氯仿2ml, 振摇。供试品溶液和对照品溶液水层均显紫 红色,空白溶液水层未显紫红色。
大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics
一 概述
⒈ 简介 由链霉菌产生的弱碱性抗生素(红霉素、 阿奇霉素)。 抗菌特点:对G+和某些G-、支原体作 用强 结构特征 • 内酯结构的十四元或十六元大环 • 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6去氧糖缩合成碱性甙
红霉素 Erythromycin 一、结构和性质 ⒈ 来源红色链丝菌产生,包括A、B和C, 三者的区别如下
氯霉素 Chloramphenicol
【检查】 残留溶剂 (甲醛、乙醇) 高效液相色谱:加二甲亚砜溶解并稀释至刻度, 作为供试品溶液;另精密取甲醛、乙醇,加二甲 亚砜溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。 照残留溶剂测定法测定,使用紫外检测器,按外 标法计算,含甲醛、乙醇应符合规定。 毛细管色谱:柱温40-100,常以氮气为载气,采 用火焰离子化检测器。
• • • •
药物的性质 酸性:有机酸(pKa2.65~2.70) 旋光性:青霉素家族分子都有三个手性碳 原子,头孢家族有两个 紫外吸收特性:头孢家族有共轭的母环, 青霉素家族一般有苯环取代基 β-内酰胺环不稳定:四元内酰胺环,张力 比较大
鉴别试验
• 呈色反应: 与羟胺作用生成羟肟酸,与铁离子呈色。 类似于肽键反应,双缩脲反应和茚三酮反应 • 钾钠离子的焰色反应 • 普鲁卡因青霉素有芳伯氨基,可以发生重氮化偶合反应,生成红色染料沉淀。 • 光谱法:包括红外吸收光谱(IR)和紫外吸收光谱 (UV) • 色谱法:与对照品的高效液相色谱(HPLC)和薄层 色谱(TLC)的保留时间和比移值一致
第八章 抗生素
主要内容
第一节 β-内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素
XH
RCONH
S
N O
COOH
X = -H or -OCH3
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
X = -H or -OCH3
内酰胺类
OH
N(CH3)2
OH
H
OH H
一、青霉素类
青霉素 Benzylpenicillin
O H
N H O
H S
N H COOH
结构特征:
酰胺侧链
Acyl side chain
O HH
R NH
S
-内酰胺环
N O
COOH
-Lactam Ring
6-氨基青霉烷酸 6-Aminopenicillanic Acid
( 6-APA )
过敏反应的原因:
处理: 由于Benzylpenicillin易产生严重的过敏反应,临床
应用需严格按要求进行皮试后再进行使用。
过敏原
β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性,
外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时 带入的残留量的蛋白多肽类杂质;
内源性过敏原可能来自于生产,贮存和使用过程中β内酰胺环开环自身聚合,生成的高分子聚合物。
第八章 抗生素 Antibiotics
2009-11-20
概述 Introduction
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物, 在临床应用上,多数抗生素是抑制病原菌的生长, 用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染外, 某些抗生素还具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学 治疗;有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生 长作用。
08第八章 抗 生 素
耐酸(青霉素V衍生物)
青霉素的改造
耐酶(苯唑西林)
广谱(阿莫西林) 天然青霉素G、X、K、V、N 主要是侧链不同,在发酵时加入侧链相应的酸可使相 应青霉素产量增加。 青霉素V发现表明:侧链中引入电负性基可阻止侧链羰 基电子向β-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素 耐酸青霉素:非 耐酸青霉素 奈西林、丙匹西林、阿度西林。
第八章 抗 生 素(Antibiotics)
抗生素: 抗生素:某些微生物的代谢产物或合成的类似物在
小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,而对宿主不 会产生严重的毒性。
应用: 应用: (1)抑制病原菌的生长,用于治疗大多数细菌感染性 疾病。 (2)某些抗生素有抗肿瘤活性; (3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。 来源: 来源: (1)生物合成; (2)化学全合成; (3)半合成。
头孢噻肟钠 (Cefotaxime Sodium)
(6R,7R)-3-[(乙酰氧基) 甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚 氨基) 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸钠盐 第三代
头孢噻肟钠
甲氧肟基:顺式,抗菌活性强于反式。 光照可变为反式,故应避光保存。
C-3位乙酰氧基的所引起的反应 3
C-2-C-3双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系, 当受到亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻时,C-3位乙酰 氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去,导致β内酰胺环开环,Cephalosporins失活。 可考虑C-7和C-3的修饰以增加稳定必性。
C-3位乙酰氧基的所引起的反应 3
甲氧西林
苯唑西林钠
血清半衰期短,体内与甲氧西林相似。 与青霉素G有交叉过敏反应 肝毒性:转氨酶升高或引起非特异性肝炎
药物化学 青霉素类详解
2
青霉素 的结构特征 297
3
青霉素的发现
1928年,Fleming从青霉菌的培养皿中发现。 由于青霉素β-内酰胺的不稳定性,导致他四年 的研究毫无进展。
4
1945 年获诺贝尔奖
5
21
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一个是个苯氧基的青霉素,一个是含有氨基酸 的青霉素。
8
青霉素的稳定性 297
青霉酸
青霉二酸
青霉胺
青霉醛酸
由于他四元环和五元环拼合的时候不在同一个 平面上,N原子和羧基不能共平面,对酸、碱 醇和胺不稳定,这是他的最致命的缺点 。
9
青霉素的作用机制
它是抑制了细胞细胞壁合成中的粘肽转肽酶, 从而阻碍细胞壁的形成,导致细菌死亡。
10
青霉素的作用的选择性
1. 动物细胞无细胞壁 2. 细菌细胞有细胞壁
革兰氏阳性菌(G+),他的细胞壁粘肽含 量比革兰氏阴性菌(G-)高,所以,青霉素这 一类药物对革兰争阳性菌的作用比较强,而对 革兰争阴性菌比较弱。
11
青霉素的过敏反应
过敏源的来源主要来自于一些异蛋白(青霉 噻唑蛋白),主要是在生产过程中引进的,在 贮藏过程中自身开环产生,青霉素的抗生素具 有交叉过敏性反应,所以青霉素类抗生素一定 要做抗过敏的实验,
12
青霉素的缺点
细心与协作精神的胜利
青霉素的发现始于一个现象的意外观察,而 我的唯一功劳仅是没有忽视观察。
Fleming
6
青霉素的来源
1. 生物合成(发酵) 2. 化学全合成 3. 半合成方法
7
青霉素V和青霉素N 300
十、抗生素2008
三、青霉素及半合成青霉素类
2. 耐酶的半合成青霉素: 苯甲异噁唑类构效关系:
1)异噁唑环上有甲基及苯基双取代,单取代 无耐酶作用;
2)取代基之一如大于甲基,抗菌效果下降;
3)苯环上引入卤原子,活性增强,且利于口服。
三、青霉素及半合成青霉素类
3. 广谱的半合成青霉素:
NH2 HO O O C HN O N S CH3 CH3 COOH
三、青霉素及半合成青霉素类
青霉素存在的缺点: 抗菌谱窄; 易产生耐药性; 少数还会产生严重的过敏反应
不能口服;
不稳定,容易分解。
故对青霉素G进行结构改造十分必要。
三、青霉素及半合成青霉素类
半合成青霉素:
1)
2)
3)
耐酸(口服) 耐酶(耐药性) β-内酰胺酶 广谱
H 2N O N S CH3 CH3 COOH
第 十 章 抗 生 素
(Antibiotics)
抗生素
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物, 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,而
对宿主不会产生严重的毒性。
在临床应用上,大多数抗生素是抑制病原菌的生长,
用于治疗大多数细菌感染性疾病。
除了抗感染的作用外,某些抗生素,还具有抗肿瘤 活性,用于肿瘤的化学治疗; 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。 所以抗生素不仅用于医疗,而且还应用于农业、畜
3. 氨基糖苷类抗生素:链霉素、庆大霉素
4. 大环内酯类抗生素:红霉素、麦迪霉素 5. 多肽、多烯类抗生素:制霉菌素
6. 其它抗生素:氯霉素
第 一 节
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素的发展
1928年,弗莱明在研究葡萄球菌时,发觉培养细菌 用的琼脂上附了一层青霉菌。在青霉菌的近旁,葡 萄球菌不见了。这个偶然的发现深深吸引了他,他 设法培养这种霉菌进行多次试验,证明青霉素可在 几小时内将葡萄球菌全部杀 死。 1929年,弗莱明发表论文,报告了他的发现,但当
抗生素及合成抗菌药
舒巴坦
青霉烷砜类不可逆β内酰胺酶抑制剂。 常与氨苄西林以1:2混合,但不太稳定。
舒它西林Sultamicillin
口服后迅速吸收,在体内非特定酶的作用下使其水解, 给出较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦
克拉维酸钾
u为氧青霉烷类 uβ-内酰胺酶抑制剂(G+、G-均有效),抗菌增效 u单独使用无效与阿莫西林配伍增效(奥格门汀)
耐酸的半合成青霉素
青霉素V钾
6-位侧链的α-碳上都具有 吸电性的取代基,阻止侧链 羰基电子向β-内酰胺环的 转移,增加对酸的稳定性
非奈西林(耐酸)
氨苄西林(广谱)
u6位引入苯甘氨酸 u半合成β-内酰胺类抗生素 u氨基的存在易聚合
阿莫西林(广谱)
u苯甘氨酸的苯环4位引入羟基 u半合成β-内酰胺类抗生素
ß 修饰原因:C-3位的克拉定糖引起细菌耐药 ß 结构特征:内酯环3位去克拉定糖, 氧化为羰基;11、12位间形成环状 的氨基甲酸酯;6位羟基被烷基取代
麦迪霉素、螺旋霉素
麦迪霉素类
ß 属于16元环内酯的母核结构,与碳霉胺糖和碳霉糖结合 成碱性苷,性状比较稳定
麦迪霉素、螺旋霉素
螺旋霉素类
u双烯结构16元环大环内酯抗生素 在其内酯环的9位糖苷衍生物 u味苦,口服吸收较差 u对其不同位置的羟基酰化:增加 抗菌活性、提高生物利用度稳定性
半合成头孢菌素衍生物的分类
ß 第一代对革兰氏阳性菌作用强,对阴性菌的β-内酰胺 酶的抵抗力较弱,较易产生耐药性。
ß 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或 较低,而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特 点为:抗酶性能强,抗菌谱广。
ß 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代 (个别品种相近),对革兰氏阴性菌的作用较第二代更 为优越。耐酶性能强.
药物化学-抗生素
23
青霉素G的化学性质
对 解CβRHRRO2O-OHOHN内OHNHHNOO酰HHNH NHNHS胺CSOSCCCOC酶OOHHHCOCCOC33HHHHHH不3333 稳定β-la,CRcHtCaCR2ORmHO水H2OaHN2OOsOeHNHHNOHHOHNOHHHNHNHSCSSOCCCCOOOHHHCCCCOO33HHHHHH3333
青霉素
显示较强的抑
N
制作用。
分析原因是由于其侧链为亲水性。
32
Design principle of broadspectrum Penicillins
广谱:侧链引入NH2,COOH,SO3H
等亲水性基团
O HH
N
S CH3
H HN NH2 O
CH3
COOH
Ampici
O HH
N HH
NH2 O
S CH3 N CH3
αβ
指分子中含有由四个原子组成β-内酰 胺环
发挥生物活性的必需基团
-和细菌作用时,内酰胺环开环与细菌发 生酰化作用
抑制细菌细胞壁的合成
分子张力比较大
11
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生
素HH
RCOHN
S CH3
O
N
CH3 COOH
Penicillins 青霉素类
RCOHN H H S
N O
碍化合物与酶活性中心结合
萘夫西林:
O HH
NH
S
N
O
COOH
31
Design principle of broadspectrum Penicillins
广谱:侧链引入NH2,COOH,SO3H 等亲水性基团
实用药物化学课件第11章抗生素
元的氢化噻唑环骈合而成,二个环的张 力都比较大
★青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭, 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻, 使β-内酰胺环破裂
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
青霉素理化性质
H RCH2CONH
H S
1)白色结晶、略溶于水
N O
COOH
2)COOH,酸性:可成盐,溶于水,肌注静脉
心脑血管疾病:两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长:赤霉素
4、来源 微生物、动植物提取、人工合成
5、分类
按抗生素的抗菌谱----适合临床用药
按抗生素的化学结构
β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类抗生素
大环内酯类抗生素
氯霉素类
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
拉氧头孢);4、影响药动学及药效学
半合成头孢菌素的特点
种类多:可变部位多 抗菌谱广:G+ G过敏反应小:药典无明确皮试要求 对酶稳定,疗效好:中、重度感染应用 多数药物可口服:一代、二代、三代均有 价格较贵:三代口服及四代产品
交叉过敏低的原因 P272
半合成头孢菌素分类
第四代
3位含有带正电荷的季铵基团,增 加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌 活性。
O
NH S H
O - C-OC2 O2
H
N
OH
OH
Penicillonic Acid
H
N
O
HH OH
OH
OH-
Penicilloic acid
★青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭, 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻, 使β-内酰胺环破裂
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
青霉素理化性质
H RCH2CONH
H S
1)白色结晶、略溶于水
N O
COOH
2)COOH,酸性:可成盐,溶于水,肌注静脉
心脑血管疾病:两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长:赤霉素
4、来源 微生物、动植物提取、人工合成
5、分类
按抗生素的抗菌谱----适合临床用药
按抗生素的化学结构
β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类抗生素
大环内酯类抗生素
氯霉素类
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
拉氧头孢);4、影响药动学及药效学
半合成头孢菌素的特点
种类多:可变部位多 抗菌谱广:G+ G过敏反应小:药典无明确皮试要求 对酶稳定,疗效好:中、重度感染应用 多数药物可口服:一代、二代、三代均有 价格较贵:三代口服及四代产品
交叉过敏低的原因 P272
半合成头孢菌素分类
第四代
3位含有带正电荷的季铵基团,增 加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌 活性。
O
NH S H
O - C-OC2 O2
H
N
OH
OH
Penicillonic Acid
H
N
O
HH OH
OH
OH-
Penicilloic acid
第八章-抗生素
其中以青霉素G性质较稳定,作用 最强,低毒价廉,是目前治疗敏感菌 所致的各种感染的首选药。
典型药物
青霉素
S CH2 COHN O N CH3 CH3 COOH
又名:盘尼西林、苄青霉素、青霉素G(缩写PG)
青霉素钠
性 状: 极易溶于水,有引湿性,遇酸、碱、 氧化剂等即迅速失效。
稳定性:本品性质不稳定,β-内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分,易发生水解 开环而失去抗菌活性。 青霉素钠水溶液在室温也易分解,故用 粉针剂。
特点
抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低, 临床使用时疗效高、适应症广,品 种多。
抗菌作用机制
1
作用于青霉素结合蛋白, 抑制细菌细胞壁的合成,菌体 失去渗透屏障而膨胀、裂解。 借助细菌的自溶酶溶解 而产生抗菌作用。
2
哺乳动物的细胞没有细胞壁,所以β-
内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细 胞壁无影响,故对繁殖期的细菌的作用 比静止期强。(繁殖期杀菌药)
第八章 抗生素
(Antibiotics)
第八章 抗生素
1、定义:抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长
和存活,而对宿主不会产生严重的毒性。用于治疗
敏感微生物(常为细菌或真菌)所致的感染。 2、来源 微生物、动植物提取、人工合成
3、作用 抗 菌:真菌、细菌 抗肿瘤:博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫:巴龙霉素 治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病:两性霉素B具有降胆固醇作用 刺激植物生长:赤霉素
RCONH
头孢菌素(Cephalosporins)
X H S
7 8
6
N1
5
2
4 3
执业药师 抗生素及合成抗菌药
抗生素及合成抗菌药单选题:每道题只有一个答案。
1.链霉素由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺组成,对结核杆菌的抗菌作用很强。
()A.正确 B.错误2.抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,而对宿主不会产生严重的毒性。
()A.正确 B.错误3.长效红霉素类抗生素,每天给药()A.一次 B.两次 C.三次 D.四次4.舒它西林口服后迅速吸收,在体内非特定酶的作用下使其水解,给出较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦。
()A.正确 B.错误5.氟康唑可以口服,生物利用度近90%,副作用小,已成为该类抗真菌药中最引入注目的品种。
()A.正确 B.错误6.喹诺酮类不宜和牛奶等含钙、铁的食物同时服用。
()1 / 2A.正确 B.错误7.下列螺旋霉素类说法错误的是()A.双烯结构16元环大环内酯抗生素在其内酯环的9位糖苷衍生物 B.味苦,口服吸收较差 C.对其不同位置的羟基酰化:增加抗菌活性、提高生物利用度稳定性 D.属于16元环内酯的母核结构,与碳霉胺糖和碳霉糖结合成碱性苷,性状比较稳定多选题:每道题有两个或两个以上的答案,多选漏选均不得分。
1.三唑类抗真菌药是指()A.氟康唑 B.伏立康唑 C.咪唑类 D.伊曲康唑2.喹诺酮类抗菌药的作用特点有()A.抗菌谱广 B.抗菌力强 C.副作用轻 D.可以口服与注射3.氨基糖苷类药物的共性有()A.结构:含氨基糖,碱性多元醇; B.抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+; C.作用机制相似(抑制细菌蛋白质合成); D.副作用相同;易产生耐药性(注:文档可能无法思考全面,请浏览后下载,供参考。
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第8章抗生素-2013
以革兰氏阳性菌为例:
-细胞壁富含多层较厚的黏肽,围绕在细胞膜的外 围。细胞壁的合成包括:肽链的增长和肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
青霉素作用本质: 因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构 上非常类似,可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ,竞争性地 和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合,导致该酶失活。
• 1、与丙磺舒合用 –降低Benzylpenicillin的排泄速度 • 2、制成难溶性盐,维持血中有效浓度有较长
时间
–普鲁卡因青霉素Procaine Benzylpenicillin –苄星青霉素(Bicillin) • 3、羧基酯化 –在体内缓慢释放Benzylpenicillin
6、青霉素产生过敏原因:P300
5、结构分类
1
b-内酰胺类抗生素(b-lactam
2 3 4
antibiotics ) antibiotics ) antibiotics)
四环素类抗生素(tetracyclines
氨基苷类抗生素(aminoglycoside 大环内酯类抗生素(macrolide
antibiotics)
5
氯霉素类抗生素
非奈西林 phenethillin
丙匹西林 propicillin
阿度西林 azidocresistant Penicillins
最早发现三苯甲基青霉素可耐酶,由于三苯甲基的 空间位阻,阻止了化合物与酶活性中心的结合。
又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转, 而降低分子与酶活性中心作用的适应性
H CH2CONH 6 H 5 N 1 4 S H 3 NH 6 H 5 N 1 4 S 3
酶裂解
2 COOH O
药物化学 四环类的抗生素
抗生素 (Antibiotics)
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存 活,而对宿主不会产生严重的毒性,这类物质, 我们把他称为抗生素。
合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于冶 疗病源性的微生物感染的一些疾病,通常我们合 起来称为抗感染药。
1
二、四环类的抗生素
320
他是氢化菲烷的结构特征,最早发现是金霉素 ( R2 是一个羟基, R3 是一个甲基, R4 是一个 氯原子),土霉素( R1 , R2 是羟基, R3 是甲 基,R4是一个氢),在对金霉素的还原的过程 中间就得到脱氯(把氯原子脱掉后得到,R1是 H ,R2是OH,R3是CH3,R4是H)。 2
四环素类药物与钙离子形成的络合物
四环素的结构中间还有许多的羟基,以及烯醇 式的羟基和羰基,能与许多金属离子产生不溶 性的螯合物,这个螯合会沉积骨和牙齿中间。
3
三、氨基糖苷类的抗生素
323
N-甲基葡萄糖胺
链霉胍
链霉素
中间有一个氨基糖,有一个氨基环醇形成这样 一个苷键。
4
氨基糖苷类的抗生素化学结构特点
它是氨基糖,显碱性,可以和酸形成盐;有旋 光性;有两个毒性:一个毒性是氨基糖苷类的 药物,以原型的形式从肾脏排泄出去,会引起 肾脏的毒性,会对颅脑的第8对脑神经(听神 经)产生损害,引起不可逆的耳聋。 5
卡那霉素
324
与青霉素不能溶解于同一溶液中使用,否则 会导致失活;使用的过程中细菌会对氨基糖苷 类的抗生素产生钝化酶,导致耐药性,
6
阿米卡星 24
卡那霉素
阿米卡星
对卡那霉素的氨基中间引入一个 α 羟基的氨基 丁酸,这个羟基在羰基的羧酸的 α位是个手性 的分子,他的 D 构型的活性比较高。
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存 活,而对宿主不会产生严重的毒性,这类物质, 我们把他称为抗生素。
合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于冶 疗病源性的微生物感染的一些疾病,通常我们合 起来称为抗感染药。
1
二、四环类的抗生素
320
他是氢化菲烷的结构特征,最早发现是金霉素 ( R2 是一个羟基, R3 是一个甲基, R4 是一个 氯原子),土霉素( R1 , R2 是羟基, R3 是甲 基,R4是一个氢),在对金霉素的还原的过程 中间就得到脱氯(把氯原子脱掉后得到,R1是 H ,R2是OH,R3是CH3,R4是H)。 2
四环素类药物与钙离子形成的络合物
四环素的结构中间还有许多的羟基,以及烯醇 式的羟基和羰基,能与许多金属离子产生不溶 性的螯合物,这个螯合会沉积骨和牙齿中间。
3
三、氨基糖苷类的抗生素
323
N-甲基葡萄糖胺
链霉胍
链霉素
中间有一个氨基糖,有一个氨基环醇形成这样 一个苷键。
4
氨基糖苷类的抗生素化学结构特点
它是氨基糖,显碱性,可以和酸形成盐;有旋 光性;有两个毒性:一个毒性是氨基糖苷类的 药物,以原型的形式从肾脏排泄出去,会引起 肾脏的毒性,会对颅脑的第8对脑神经(听神 经)产生损害,引起不可逆的耳聋。 5
卡那霉素
324
与青霉素不能溶解于同一溶液中使用,否则 会导致失活;使用的过程中细菌会对氨基糖苷 类的抗生素产生钝化酶,导致耐药性,
6
阿米卡星 24
卡那霉素
阿米卡星
对卡那霉素的氨基中间引入一个 α 羟基的氨基 丁酸,这个羟基在羰基的羧酸的 α位是个手性 的分子,他的 D 构型的活性比较高。
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抗生素 (Antibiotics)
定义
抗生素是某些微生物的代谢产物或 合成的类似物,在小剂量的情况下能抑 制微生物的生长和存活,而对宿主不会 产生严重的毒性。
应用
• 在临床应用上,大多数抗生素是抑制病原菌 的生长,用于治疗大多数细菌感染性疾病。
• 除了抗感染的作用外,某些抗生素,还具有 抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗;
O
2S,5R,6R
NH
S
H
O
H
N
H O
OH
青霉素的不稳定性
碱性 酸性
酶
HH H
N
S
O O
N COOH
给药方式的选择
• 用钠盐和钾盐的粉针 • 注射前用注射用水现配现用 • 口服无效
在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作 用下:
O
• 出现耐药性
NH S
H
O
H
N
OH
OH
Enzyme
β-内酰胺抗生素的过敏反应
OH
侧链具有吸电子取代基
2、耐酶的半合成青霉素
人们发现侧链含三苯甲基时,对青霉素酶稳定
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
耐酶半合成青霉素的设计原理
• 人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空 间位阻,阻止了化合物与酶活性中心的结 合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧 基间的单键旋转,从而降低了Penicillin分 子与酶活性中心作用的适应性。
• β-内酰胺抗生素在临床使用时,对某些 病人中易引起过敏反应,严重时会导致 死亡。
过敏原
• β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内 源性,外源性过敏原主要来自β-内酰胺 抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋 白多肽类杂质;内源性过敏原可能来自 于生产,贮存和使用过程中β-内酰胺环 开环自身聚合,生成的高分子聚合物。
氧青霉烷(Oxypenam)
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺(Monobactam)
3
2
4 N1
O
Monobactam
(一) 青霉素及半合成青霉素
青霉素(Benzylpenicillin)
HH H
N
S
O O
N COOH
青霉素的理化性质
• 不溶于水,溶于醋酸丁酯 • 其钠盐和钾盐溶于水
临床用途:
• 是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物, 对大多数球菌有效(肺炎球菌、葡萄球 菌和链球菌)
• 副作用小
存在问题
• 1.过敏反应; • 2.不耐酸,不可口服; • 3.只对G+菌有效,抗菌谱窄; • 4.不耐酶,耐药性;
半合成青霉素衍生物
• 耐酸的半合成青霉素 • 耐酶的半合成青霉素 • 广谱的半合成青霉素
• β-内酰胺是由四个原子组成,其分子张
力比较大,使其化学性质不稳定易发生
开环导致失活。
3
2
4 N1
O
β-内酰胺抗生素的分类
• 1)青霉素类(Penicillins) • 2)头孢菌素类(Cephalosporins) • 3)碳青霉烯(Carbapenem) • 4)青霉烯(Penem) • 5)氧青霉烷(Oxypenam) • 6)单环的β-内酰胺(Monobactam)
• 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长 作用。所以抗生素不仅用于医疗,而且还应 用于农业、畜牧和食品工业方面。
抗生素杀菌的作用机制
1、抑制细菌细胞的合成。会导致细菌细胞破裂 死亡。例如:青霉素,头孢菌素类,哺乳动物 的细胞没有细胞壁,不受这些药物的影响。
2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞 膜相互作用而影响膜的渗透性,对细菌有致命 的作用。例多粘菌素,短杆菌素。
抗生素之父-弗莱明
• 1928,实验室 • 1945,获诺贝尔奖
青霉素(Benzylpenicillin)
HH H
N
S
O O
N COOH
β-内酰胺抗生素的结构特征
• β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个 原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。
3
2
4 N1
O
β-内酰胺抗生素的特征
• β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性 的必需基团,在和细菌作用时,β-内酰 胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细 菌的生长。
3.广谱青霉素 青霉素N (Penicillin N)
O
HO NH2
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
阿莫西林(Amoxicillin)
OH
NH 2 H
3、干拢蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不 能被合成。例 利福霉素 ,氨基糖甙类,四环 素类和氯霉素。
4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻 止了细胞分裂和所需酶的合成。
抗生素的结构分类
• β-内酰胺抗生素 • 四环素类抗生素 • 氨基糖甙类抗生素 • 大环内酯类抗生素 • 其它
β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
青霉素类(Penicillins)
RCONH
O
H
S
6 54
7
N1
3 2
COOH
头孢菌素类(Cephalosporins)
RCONH
O
H
S
7
654
8 N1 2 3
COOH
碳青霉烯(Carbapenem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
Carbapenem
青霉烯(Penem)
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
HH H
N
S
O O
N COOH
Penicillins类化合物的化学性质
• Penicillins类化合物的母核是由β-内 酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而 成,二个环的张力都比较大,另外 Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中 羰基和氮原子的孤对电子不能共轭, 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻, 使β-内酰胺环破裂。
1、耐酸的半合成青霉素
• 青霉素V:耐酸,可以口服,吸收率为60%
O
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
典型药物RNH来自SOH
H
N
H O
Phenethillin R = C6H5OCH(CH3)-
Propicillin R = C6H5OCH(C2H5)-
O
Azidocillin R = C6H5OCH(N3)-
甲氧西林Meticillin
OCH 3
OCH 3 O
NH
S
H
O
H
N
H O
OH
苯唑西林(Oxacillin)
N O
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
苯唑西林的研究
• Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异噁唑取代Meticillin的苯环,同时在 C-3和C-5分别以苯基和甲基取代,其中 苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因 此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的 发现,认为是耐酶青霉素的一大进展, 这类化合物不仅能耐酶,还能耐酸,抗 菌作用也比较强。
定义
抗生素是某些微生物的代谢产物或 合成的类似物,在小剂量的情况下能抑 制微生物的生长和存活,而对宿主不会 产生严重的毒性。
应用
• 在临床应用上,大多数抗生素是抑制病原菌 的生长,用于治疗大多数细菌感染性疾病。
• 除了抗感染的作用外,某些抗生素,还具有 抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗;
O
2S,5R,6R
NH
S
H
O
H
N
H O
OH
青霉素的不稳定性
碱性 酸性
酶
HH H
N
S
O O
N COOH
给药方式的选择
• 用钠盐和钾盐的粉针 • 注射前用注射用水现配现用 • 口服无效
在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作 用下:
O
• 出现耐药性
NH S
H
O
H
N
OH
OH
Enzyme
β-内酰胺抗生素的过敏反应
OH
侧链具有吸电子取代基
2、耐酶的半合成青霉素
人们发现侧链含三苯甲基时,对青霉素酶稳定
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
耐酶半合成青霉素的设计原理
• 人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空 间位阻,阻止了化合物与酶活性中心的结 合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧 基间的单键旋转,从而降低了Penicillin分 子与酶活性中心作用的适应性。
• β-内酰胺抗生素在临床使用时,对某些 病人中易引起过敏反应,严重时会导致 死亡。
过敏原
• β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内 源性,外源性过敏原主要来自β-内酰胺 抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋 白多肽类杂质;内源性过敏原可能来自 于生产,贮存和使用过程中β-内酰胺环 开环自身聚合,生成的高分子聚合物。
氧青霉烷(Oxypenam)
O
6 54
7
N1
3 2
O
Oxypenam
单环的β-内酰胺(Monobactam)
3
2
4 N1
O
Monobactam
(一) 青霉素及半合成青霉素
青霉素(Benzylpenicillin)
HH H
N
S
O O
N COOH
青霉素的理化性质
• 不溶于水,溶于醋酸丁酯 • 其钠盐和钾盐溶于水
临床用途:
• 是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物, 对大多数球菌有效(肺炎球菌、葡萄球 菌和链球菌)
• 副作用小
存在问题
• 1.过敏反应; • 2.不耐酸,不可口服; • 3.只对G+菌有效,抗菌谱窄; • 4.不耐酶,耐药性;
半合成青霉素衍生物
• 耐酸的半合成青霉素 • 耐酶的半合成青霉素 • 广谱的半合成青霉素
• β-内酰胺是由四个原子组成,其分子张
力比较大,使其化学性质不稳定易发生
开环导致失活。
3
2
4 N1
O
β-内酰胺抗生素的分类
• 1)青霉素类(Penicillins) • 2)头孢菌素类(Cephalosporins) • 3)碳青霉烯(Carbapenem) • 4)青霉烯(Penem) • 5)氧青霉烷(Oxypenam) • 6)单环的β-内酰胺(Monobactam)
• 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长 作用。所以抗生素不仅用于医疗,而且还应 用于农业、畜牧和食品工业方面。
抗生素杀菌的作用机制
1、抑制细菌细胞的合成。会导致细菌细胞破裂 死亡。例如:青霉素,头孢菌素类,哺乳动物 的细胞没有细胞壁,不受这些药物的影响。
2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞 膜相互作用而影响膜的渗透性,对细菌有致命 的作用。例多粘菌素,短杆菌素。
抗生素之父-弗莱明
• 1928,实验室 • 1945,获诺贝尔奖
青霉素(Benzylpenicillin)
HH H
N
S
O O
N COOH
β-内酰胺抗生素的结构特征
• β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个 原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。
3
2
4 N1
O
β-内酰胺抗生素的特征
• β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性 的必需基团,在和细菌作用时,β-内酰 胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细 菌的生长。
3.广谱青霉素 青霉素N (Penicillin N)
O
HO NH2
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
阿莫西林(Amoxicillin)
OH
NH 2 H
3、干拢蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不 能被合成。例 利福霉素 ,氨基糖甙类,四环 素类和氯霉素。
4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻 止了细胞分裂和所需酶的合成。
抗生素的结构分类
• β-内酰胺抗生素 • 四环素类抗生素 • 氨基糖甙类抗生素 • 大环内酯类抗生素 • 其它
β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
青霉素类(Penicillins)
RCONH
O
H
S
6 54
7
N1
3 2
COOH
头孢菌素类(Cephalosporins)
RCONH
O
H
S
7
654
8 N1 2 3
COOH
碳青霉烯(Carbapenem)
6
5
4 3
7 N1 2
O
Carbapenem
青霉烯(Penem)
S
6
5
4 3
7 N1 2
O
Penem
HH H
N
S
O O
N COOH
Penicillins类化合物的化学性质
• Penicillins类化合物的母核是由β-内 酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而 成,二个环的张力都比较大,另外 Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中 羰基和氮原子的孤对电子不能共轭, 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻, 使β-内酰胺环破裂。
1、耐酸的半合成青霉素
• 青霉素V:耐酸,可以口服,吸收率为60%
O
NH
S
O
H
O
H
N
H O
OH
典型药物RNH来自SOH
H
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Phenethillin R = C6H5OCH(CH3)-
Propicillin R = C6H5OCH(C2H5)-
O
Azidocillin R = C6H5OCH(N3)-
甲氧西林Meticillin
OCH 3
OCH 3 O
NH
S
H
O
H
N
H O
OH
苯唑西林(Oxacillin)
N O
NH
S
O
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O
H
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OH
苯唑西林的研究
• Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异噁唑取代Meticillin的苯环,同时在 C-3和C-5分别以苯基和甲基取代,其中 苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因 此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的 发现,认为是耐酶青霉素的一大进展, 这类化合物不仅能耐酶,还能耐酸,抗 菌作用也比较强。