常用选择性抑制剂cox研究进展综述
COX-2及其选择性抑制剂在胃癌中的研究进展
例腺癌 患者 中 ， ２例早 期 胃癌 Ｃ Ｘ ２蛋 白表 达水平在 Ｏ －
癌组织 中与癌 旁黏 膜 中都 比较 低 ，ｌ 进 展期 胃癌 ３例
组织 中发 现 １ ０例 （６ ９ ） Ｏ － 过 度 表 达 ， 时癌 ７ ． Ｃ Ｘ ２ 同 组织 中 Ｃ 一 ＯＸ ２的高度表 达 与 胃壁 中淋 巴管 的浸润 （ Ｐ ＝０ ０ １ 和 区域 性 淋 巴结 的 转 移 明显 相 关 （ ．２） Ｐ＝０ ．
关 键 词 ： 氧 合 酶一 ； 择 性 抑 制 剂 ； 环 ２选 胃癌
Ｓｕ ｙｏ ｙ ｌｏ ｙ ｅ ａｅ２ａ ｄ ｉ ｅｅ ｔ ｅｉｈ ｂｔｒ ｔ ａ ｔｉ ｃｎ ｅ ＡＩＸｉ— ｏ ｔｄ ｆｃ ｃｏ ｘ ｇ ｎ ｓ－ ｎ ｔ ｓｌｃｉ ｉｉ ｓｗｉ ｇ ｓｒｃ ａ ｃｒ ｓ ｖ ｎ ｏ ｈ ｎ ｂ ＰＡＮ ｅ —ｈ ｎ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ／ Ｇａ ｔｏ ｎ Ｗ ｎｓ ｅ ｇ． ｐ ｒｍｅ ｔ ｏ ｓｒｅ
Ｃ 一 ＯＸ ２抑 制 剂 与 胃癌 的 研 究 进 展 作 一 综 述 。 １ Ｃ Ｘ ２与 胃 癌 分 化 类 型 及 转 移 Ｏ 一
因此 ， 这两 者之 问有 无 明显关 联 性 ， 尚不 清 楚 。金属
蛋 白激酶 能够降解 细胞外 基质 ， 使得 肿瘤 细胞更 加容
易浸润 和扩散 。这样 就 为肿 瘤 细胞 突 破 基底 膜 发展 到进展期 胃癌 提供 必 要条 件 。近 年来 有 学者 提 出应 用 Ｃ ＿表达水 平评估 胃癌预后 。 ＯＸ ２
新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展
新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展洛索洛芬钠是一种新型非甾体抗炎药，已经得到广泛的应用和研究。
本文主要介绍洛索洛芬钠的药理作用、临床应用和研究进展。
一、药理作用洛索洛芬钠是一种选择性环氧合酶抑制剂，主要抑制COX-2的活性，不影响COX-1的活性。
COX-2主要参与炎症反应和疼痛反应，而COX-1主要参与保护胃肠道黏膜和维持肾脏功能，因此选择性抑制COX-2可以减少胃肠道不良反应和肾脏损伤。
洛索洛芬钠还具有抗氧化、抗血小板和抗菌等多种作用，可有效预防和治疗各种疾病。
二、临床应用洛索洛芬钠广泛应用于各种疾病的治疗，如风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛经、牙痛、头痛、发热、胃肠炎等。
洛索洛芬钠的用量和剂型根据病情和患者的个体差异而异。
一般来说，成人每次口服25-50mg，一日2-3次，最大日剂量不超过150mg；儿童每次口服0.5-1mg/kg，一日2-3次，最大日剂量不超过40mg/kg。
洛索洛芬钠的剂型包括片剂、胶囊、注射剂等，可根据需要和用药途径选择。
三、研究进展洛索洛芬钠是一种研究较为深入的新型非甾体抗炎药，目前已经有一些前沿的研究进展。
1.抗肝癌作用洛索洛芬钠可以通过抑制NF-κB、Wnt/β-catenin、HIF-1α等信号通路的活性，阻止肝癌细胞的增殖和侵袭。
研究表明，洛索洛芬钠可以有效抑制肝癌的发生和发展，有望成为肝癌治疗的新方法。
2.抗上皮性卵巢癌作用洛索洛芬钠可以通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的活性，抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵袭。
研究表明，洛索洛芬钠可以减少上皮性卵巢癌细胞在体内的侵袭和转移，具有重要的治疗潜力。
3.抗肺纤维化作用洛索洛芬钠可以通过抑制TGF-β、IL-6等细胞因子的活性，减少炎症反应和纤维化反应，预防和治疗肺纤维化。
研究表明，洛索洛芬钠可以明显减轻肺纤维化动物模型的病理损伤和纤维化程度，有望成为肺纤维化治疗的新方法。
总之，洛索洛芬钠是一种广泛应用和研究的新型非甾体抗炎药，具有多种药理作用和临床应用，也有望成为各种疾病治疗的新方法。
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈2017-02-24本期专家王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院李玉珍北京大学人民医院疼痛是很多病人最常见的症状。
非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。
选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。
本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。
自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。
这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。
1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。
同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。
其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。
2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。
2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。
总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。
NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展
体外 IC50 (M)
体内ED50(mg/kg)
消炎痛 萘普生 布洛芬 阿司匹林 双氯芬酸 依托度酸 萘 丁美 酮 (6-NMA) 炎痛喜康 吡罗昔康 塞来昔布
* 胃粘膜前列腺素 # 汔囊前列腺素
COX-1
0.1 32 38 145 0.03 >100 82 679 1300 15
COX-2
1 235 117 180 0.01
a
41
体内试验结果提示什么?
COX-2 抑制 无选择性
临床观察结果
倾向性/选择性
为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高
特异性
胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量
a
42
COX-2 抑制剂的分类
第一届国际 COX-2 研讨会
a
43
• 无选择性 COX-2 抑制剂 – IC50： COX-1 /COX-2 < 2，无生物学差别
能够与 COX-2
NH2
亲水“侧袋”接合 O S
的磺胺侧链
O
没有可以和
NN
COX-1 120 位
CF3 精氨酸结合的
羧基末端
能够和疏水“通道” H3 C 接合的甲苯基
a
Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 315997
特异性COX-2抑制剂与COX-2
磺胺端侧 链与亲水 “侧袋” 紧密结合
花生四烯酸
环氧化酶 X
前列腺素
NSAID
{ 抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
维护肾及 血小板功能
保护胃、 十二指肠粘膜
炎症、疼痛
a
21
非甾体抗炎药研究进展
cox抑制剂——氟比洛芬衍生物的作用方式及选择性研究
2003年第61卷第10期,1653～1657化学学报ACT A CHIMICA SINICAV ol.61,2003N o.10,1653～1657COX抑制剂———氟比洛芬衍生物的作用方式及选择性研究郭长彬 易 翔 徐志斌 郭宗儒ΞΞ(中国医学科学院中国协和医科大学 药物研究所 北京100050)摘要 用DOCK4.0程序搜索氟比洛芬衍生物与环氧合酶结合的构象,用Cscore综合评分体系确定最佳构象,复合物经分子力学优化后,发现衍生物在C OX21中的取向和位置与X射线衍射测得的晶体复合物中氟比洛芬作用方式相同;衍生物在C OX22中也有与氟比洛芬类似的结合方式.衍生物对C OX22/C OX21的选择抑制性与衍生物作用于两种酶的结合自由能之差有较好的相关性,相关系数R2=0.71,标准偏差S=0.47,F(1.14)=34.74.关键词 环氧合酶(cyclooxygenase,C OX),氟比洛芬,分子对接(D ock),Cscore评分Study on Molecular Mechanism and COX22Selectivity ofFlurbiprofen DerivativesG UO,Chang2Bin YI,X iang X U,Zhi2Bin G UO,Z ong2RuΞ(Institute o f Materia Medica,Chinese Academy o f Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing100050)Abstract One of approaches to reducing NS AI Ds(nonsteroidal antiin flammatory drugs)2ass ociated gastrointestinal adverse is to convert NS AI Ds into selective C OX22inhibitors by structural m odifications.H owever recent observations indicate that the expression of C OX22appears to be required for ovulation and fertilization.This im plicates that the optimal com promise between the beneficial and the deleterious effects of selective C OX22inhibitors should be made for the treatment of in flammation.In the present paper the m olecular mechanism of a series of Flurbiprofen derivatives targeting towards C OX21and C OX22was explored by application of DOCK4.0program and minimization method.The significant correlation between com pound selectivity(C OX22vs C OX21)and the difference of docking energy [ΔE(COX22)-ΔE(COX21)]provides s ome insights into that the substituents in the distal phenyl ring have no positive effect on the binding to both C OX21and C OX22com pared with Flurbiprofen.H owever,the C OX22selectivity has been effectively im proved.Expansion of the approach may be envisioned for the m odification of other C OX inhibitors containing phenyl ring binding at this pocket.K eyw ords cyclooxygenase(C OX),flurbiprofen,dock,Cscore 环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是炎症治疗的重要靶点.1991年,环氧合酶被确证存在两种亚型,即结构型环氧合酶21(COX21)和诱导型环氧合酶22(COX22)[1].由COX21催化合成的前列腺素有保护胃肠道黏膜免受外界刺激,维持正常的肾功能和凝血等作用,而COX22催化合成的前列腺素则有致炎症效应.目前上市的塞来昔布、罗非昔布及美洛昔康等选择性地抑制COX22,有效抑制炎症的同时可以避免胃肠道副作用,已广泛用于治疗骨关节炎和风湿性关节炎等疾病.然而近来亦有文献报道,单纯的抑制COX22而不抑制COX21,血栓素(thromboxane A2,T AX2)增加而使患者心肌梗塞的发病率增高[2].而且药理实验发现小鼠的排卵、受精及蜕膜化等生理过程与COX22的高表达密切相关[3].因此在进一步研制COX酶抑制剂的过程中,既要保持一定的COX2 2选择性,以确保高抗炎活性和避免胃肠道副作用,同时也要避免过分抑制COX22而引起的心血管系统和生殖功能的不良作用.ΞE2mail:zrguo@;T el:010*********;Fax:010*********.Received December10,2002;revised April18,2003;accepted June8,2003.国家自然科学基金(N o.20072057)资助项目. 发现选择性COX22抑制剂的途径主要有两个,其一是新结构类型先导物的发现和优化,目前有三环类、烷基磺酰苯胺类和双叔丁基苯酚类等三大类结构成为研究热点,其中三环类已经有5个药物上市(塞来昔布、罗非昔布, Valdecoxib,Parecoxib sodium,Etoricoxib),三类结构中有许多化合物处在不同的临床研究阶段[4];其二是对传统COX非选择性的非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiin flammatory drugs, NSAIDs)进行结构改造,吲哚美辛[5,6]、氟比洛芬[7]、阿司匹林[8]和双氯芬酸[9]等药物通过结构改造提高了对COX22的选择性. 氟比洛芬(flurbiprofen)对于COX21和COX22均有抑制作用,但对COX22没有选择性.Bayly等对氟比洛芬进行结构改造,得到一系列的衍生物,对COX22的选择性抑制作用有所提高[7],本文用计算机模拟方法试图从分子水平探索氟比洛芬衍生物与COX酶的结合作用,通过研究化合物在COX21和COX22两种酶中的结合方式和作用强度,阐述该类抑制剂在酶的活性口袋中的结合特征以及其结构和选择性的规律,用于指导其他COX抑制剂的设计与合成.1 研究背景 COX21和COX22的晶体结构分别于1994年[10]和1996年[11]得到解析,极大地推动了COX22选择性抑制剂的发展.G ierse等通过定位突变法找到三环类化合物对COX22产生选择性抑制作用的关键氨基酸残基———COX22中的Val523 (COX21中对应的是Ile509)[12],关于COX22选择性抑制剂三维定量构效关系(3D2QSAR)研究[13,14]和抑制剂与酶的结合模式研究[15,16]有大量的文献报道. 环氧合酶的两种亚型具有60%的同源性,其结合腔附近的氨基酸保守性更高.氟比洛芬作为一种非甾体抗炎药与COX21和COX22复合物的晶体结构均已解析[17,18],图1为二者氨基酸主链的叠合图,由图可见氟比洛芬在COX21和COX22中占据相同的疏水腔,且羧基均与Arg120的末端胍基形成氢键.氟比洛芬衍生物(见表1)与COX的结合方式没有X射线衍射的晶体数据可考证,但计算化学和分子模拟方法的发展使我们可以在理论上模拟其复合物的结构.DOCK4.0程序广泛用于大型数据库虚拟筛选以寻找先导化合物,其结合位点匹配方法和自然增长理论也可用来模拟配体和受体的理论结合方式;但该程序的评分体系采用Amber力场,仅考虑配体和受体的范德华和静电作用,过于简化.本文中采用T ripos公司的Cscore模块对于DOCK4.0的结果进一步优化,综合考虑分子内和分子间的范德华力、静电、氢键以及Helmholz自由能,以期得到更为客观的结果.2 研究方法 本文研究的氟比洛芬衍生物及其活性数据(对酶50%活性抑制的浓度,IC50)均来自文献[7],Flubiprofen/COX21图1 氟比洛芬与C OX21(白色)和C OX22(红色)的结合模式比较,C OX21氨基酸主链用黄色表示,C OX22氨基酸主链用绿色表示Figure1 C omparis on of the binding m ode of Flurbiprofen in the active pocket of C OX21(white)and C OX22(red).The C OX21and C OX22 enzyme fold are indicated by a yellow and green line2ribbon display respectively encoding secondary structure elements(PDB code1egh)和Flubiprofen/COX22(PDB code3pgh)复合物晶体结构取自PDB库.所有工作均在SG I O2工作站用T ripos 公司SY BY L6.8软件包、K untz实验室提供的DOCK4.0程序及M idasplus软件完成,除特殊指明外,所有参数均取缺省值.2.1 氟比洛芬衍生物的分子对接 SY BY L软件构建16个化合物的结构(见表1),存为能被DOCK4.0程序识别的m ol2格式数据库.从COX21和COX2 2的复合物晶体结构中删除氟比洛芬和结晶水,用M idasplus 软件中的dms程序生成大分子的溶剂可及化表面,DOCK4.0程序的SPHGEN方法对结合腔的空间填球,COX21和COX22分别选取氟比洛芬周围的176和191个球,用于数据库的匹配和对接.化合物的构象用锚点搜寻(anchor search)的方法产生,锚点由10个原子组成.每循环产生25个构象,最多产生500种取向(maximum orientation),以能量评分记录每个化合物20个最佳结合构象.2.2 Cscore软件确定对接的最佳构象 DOCK4.0的能量评分建立在化合物与受体的范德华及静电作用基础上,对于氢键能和化合物本身的能量不予考虑,为避免因这种评分的过于简单而会丢失化合物的某些合理构象,将对接得到的化合物的多个构象用SY BY L软件的Cscore模块作进一步评分.Cscore采用综合评分体系,包括G-score,F-score,D-score,PMF-score和Chem-score五种评价标准[19,20],其评分函数除考虑复合物的范德华及静电作用外,还包括氢键作用、亲水作用、化合物的内能以及Helmholz自由能和已有的大分子晶体结构所得的经验数据.得分较好的化合物构象用于分子力学优化.2.3 分子力学优化 配体与受体的结合是相互诱导契合的过程,因此在寻找4561 化学学报V ol.61,2003表1 氟比洛芬衍生物的结构,C OX21和C OX22活性及相互作用能T able1 S tructures,C OX21and C OX22activity data and docking energy of FlurbiprofenderivativesN o.R1R2-lg IC50(C OX21)-lg IC50(C OX22)ΔE/(k J·m ol-1)(C OX21)ΔE/(k J·m ol-1)(C OX22)Selectivity aΔΔE b/(k J·m ol-1)1H H7.968.00-173.08-197.870.04-24.79 2OE t H7.857.85-203.69-190.04013.65 3i2Pr H 4.82 4.00-203.69-111.70-0.8291.99 4OE t OE t 5.117.00-175.97-291.07 1.89-115.10 5OMe OMe7.207.15-257.15-207.96-0.0549.19 6Me Me 4.82 4.72-158.93-154.07-0.1 4.86 7H H8.007.68-231.24-179.78-0.3251.46 8OE t OE t 4.60 6.49-190.67-252.88 1.89-62.21 9SE t H 5.51 6.48-111.75-165.340.97-53.59 10Vinyl H 5.89 6.14-176.52-192.300.25-15.78 11E t H 5.24 5.62-136.53-146.960.38-10.43 12Trans2propenyl H 5.85 6.82-131.47-184.850.97-53.38 13H 6.72 6.72-166.17-192.010-25.84 14Me 4.81 6.17-138.62-239.44 1.36-100.82 15H7.00 6.72-214.82-202.52-0.2812.30 16Me 4.98 6.64-177.10-198.71 1.66-21.61 a Selectivity is expressed by-lg[IC50(C OX22)/IC50(C OX21)];bΔΔE=ΔE(C OX22)-ΔE(C OX21).化合物的活性构象时应同时考虑受体的柔性,为此分别对COX21和COX22的受体配体复合物进一步作分子力学优化.选取配基周围0.6nm氨基酸和配体同时优化,采用M MFF94力场,载M MFF94电荷,最陡下降法1000步,共轭梯度法1000步.能量收敛值设为2.1k J/m ol.从最终得到的复合物中剥离配体,计算配体和COX21及COX22的相互作用能. 2.4 相互作用能与活性的相关性分析 氟比洛芬衍生物的活性值IC50来自文献报道的COX21和COX22纯酶的竞争性结合常数[7],在理论上对数形式的IC50应与复合物的结合自由能呈线性相关.较为经典的结合自由能的计算方法是自由能微扰和热力学积分法,但计算量大,且只能计算差别较小的两态之间的相对结合自由能,因此在药物设计中受到限制[21].本文的结合自由能采用较为简化的真空中配基与受体的相互自由能表征,即由SY BY L 软件的DOCK模块计算得到ΔE.分别计算COX21和COX22的ΔE与活性的相关性,以及COX22/COX21选择性与结合自由能之比值的相关性.3 结果与讨论3.1 分子对接及评分结果 DOCK4.0对接结果发现,化合物在COX21和COX22的结合腔内均有多种取向和构象存在.我们对与COX22结合的化合物的DOCK4.0评分和Cscore评分进行比较,16个化合物中有12个的评分结果一致,即两种评分软件筛选的优势构象相同,但化合物5,9,11,15则有不同的结果.例如化合物9在COX22中的结合构象有五种,如以DOCK4.0的能量评分标准筛选,则构象a为最终的优势构象,但Cscore 的综合评分体系认为c更有利于同COX22结合(图2).3.2 化合物与酶的相互作用分析 上文已说明了氟比洛芬与COX21和COX22的结合模式,其衍生物的结合与氟比洛芬在结合腔中的取向具有类似性.该系列衍生物与COX22结合时未进入COX22特有的位于His90附近的空腔,再者,氟比洛芬与COX22的复合物结5561N o.10郭长彬等:C OX抑制剂———氟比洛芬衍生物的作用方式及选择性研究图2 DOCK 对接的活性构象,其中浅色化合物为氟比洛芬,深色化合物为N o.9,以氟比洛芬为模板,化合物9在结合腔中有五种取向,以DOCK 4.0评分a 为最终的优势构象,以Cscore 评分确定c 为最佳结合构象Figure 2 C omparis on of five active con formations of compound 9(dark )calculated by DOCK 4.0and Flurbiprofen (light )in the binding pocket ofC OX 22.C on formation a is preferred by DOCK 4.0,while C on formation c is the best according to Cscore system构显示,其末端苯环附近空间有限,无法容纳苯环上较大的取代基,因此推测该类衍生物与COX 22的结合常数不会明显增加.这一结论与药理实验的结果相符,表1中的活性数据表明,衍生物的COX 22活性均低于氟比洛芬(com pound1).COX 21和COX 22结合腔的氨基酸有相似性,化合物末端苯环所在的空腔也无法容纳较大的基团,因此化合物与COX 21的结合活性也没有明显提高.分子模拟的结果显示,化合物末端苯环与G ly526,Ala527和T yr385有范德华相互作用,羧基均与Arg120的末端氨基成氢键.化合物2,4,5,8,9苯环取代基的杂原子还能与COX 21和COX 22的Ser530形成氢键(图3).图3 分子模拟的化合物8与C OX 22的复合物结构,羧基与T ry355和Arg120成盐桥,末端苯环取代基的氧原子与Ser530成氢键Figure 3 C omplex structure of compound 8and C OX 22from m olecular simulation.The carboxyl interacts with T ry355and Arg120in the term of salt bridge.One of the oxygen atoms connected with distal phenyl ring forms hydrogen bond with Ser5303.3 相互作用能与活性的相关性分析 将化合物对COX 21和COX 22的活性IC 50值取负对数,分别与对接并优化后的相互作用能ΔE 作相关分析,结果如下: COX 21:-lg IC 50=3.145-0.0676ΔE n =16;R 2=0.25;S =1.11;F (1.14)=4.72(1) COX 22:-lg IC 50=4.034-0.0534ΔE n =16;R 2=0.26;S =0.94;F (1.14)=4.96(2) 线性回归分析结果表明COX 21和COX 22的活性和相互作用能的相关性差,R 2均较小,推测其原因是能量计算时仅考虑真空中配体与酶的结合自由能ΔE ,忽略了分子的溶剂化效应和熵变,亦即将不同化合物的溶剂化和熵变视作常数,而真实条件下各个化合物之间是不同的的,因此方程不能精确模拟化合物与受体的相互作用,导致相关性较低. 化合物对COX 22和COX 21抑制活性的比值是选择性的量度,与其结合自由能之差作相关性分析,得到如下方程: -lg[IC 50(C OX 22)/IC 50(C OX 21)]=(1.278±0.123)- (0.055±0.009)[ΔE (C OX 22)-ΔE (C OX -1)] n =16;R 2=0.71;S =0.47;F (1.14)=34.74(3) 方程(3)表明选择性与相互作用能差值的相关性显著性提高,相关系数R 2为0.71.二者的相关性分析见图4.COX 22/COX 21选择性与结合自由能之差呈现线性相关规律,可以认为同一化合物分别作用于COX 21和COX 22时,它的熵效应和溶剂化能具有相似性,在计算COX 21与COX 22结合自由能之差时作为常数项被消除,因此化合物的选择性主要取决于相互作用能的强弱,即ΔE 的比较. 观察表1中化合物选择性与ΔΔE 的关系,对COX 22的抑制作用强于COX 21时,ΔΔE 为负值,且COX 22的抑制作用越强,ΔΔE 的绝对数值越大;相反,对COX 21的抑制作用较强时,ΔΔE 为正值,且ΔΔE 的数值越大,COX 21的选择性越强.本文研究的16个化合物中有10个具有COX 22的选择抑制性,其中末端苯环连接一定体积的柔性基团时,如化合物6561 化学学报V ol.61,20034,8,9,12和14与COX 22酶的结合比与COX 21的结合更稳定,DOCK ING 程序显示的化合物进入COX 22结合腔时范德华和静电作用均强于化合物与COX 21的相互作用,因此COX 22选择性提高.图4 氟比洛芬衍生物的C OX 22/C OX 21选择性与结合自由能的相关图Figure 4 C orrelation of selectivity of C OX 22vs.C OX 21and the difference of docking free energy between C OX 22and C OX 214 结论 本文通过分子模拟和结合自由能计算研究了氟比洛芬类衍生物与环氧合酶的结合机制,分子对接和分子力学优化的结果显示,该系列化合物在COX 21的活性口袋中有类似的取向和结合方式;化合物与COX 22的结合也具相似性,即联苯环的取向相同,空间位置接近.对氟比洛芬末端苯环取代基的改造,很难使其COX 21和COX 22的结合活性有较大的增加;虽然COX 21和COX 22的活性腔穴的氨基酸序列具有高度保守性,但与氟比洛芬末端苯环作用的氨基酸Leu384在COX 21和COX 22中取向明显不同,该氨基酸附近COX 22比COX 21有较大的空间,使得COX 22酶相对更能容纳苯环上引入的较大取代基,因而导致化合物的选择性差异.由于三环类COX 22选择性抑制剂不带磺酰基的环也进入了氟比洛芬末端苯环所在的结合腔[22],推测对该环进行结构修饰,也能适当调整其COX 的选择性,从而避免COX 22酶高度抑制或COX 21过于活化带来的不良反应.R eferences1X ie ,W.L.;Chipman ,J.G.;R oberts on ,D.L.;Eriks on ,R.L.;S imm ons ,D.L.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S. A.1991,88,2692.2Vane ,J.R.Science 2002,296,474.3W olfe ,M.M.Am.J.Med.1998,105,45.4Flower R.J.Nat.Rev.Drug Dis.2003,2,179.5K algutkar ,A.S.;Marnett ,A. B.;Crews ,B. C.;Remmel ,R.P.;Marnett ,L.J.J.Med.Chem.2000,43,2860.6Black ,W. C.;Bayly , C.;Belley ,M.;Chan , C. C.;Charles on ,S.;Denis , D.;G authier ,J.Y.;G ordon ,R.;G uay ,D.;K argman ,S.;Lau ,C.K.;Leblanc ,Y.;Mancini ,J.;Ouellet ,M.;Percival ,D.;R oy ,P.;Skorey ,K.;T agari ,P.;Vickers ,P.;W ong ,E.;Xu ,L.;Prasit ,P.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,725.7Bayly ,C.I.;Black ,W.C.;Leger ,S.;Ouimet ,N.;Ouellet ,M.;Percival ,M. D.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,307.8K algutkar ,A.S.;Crews ,B. C.;R owlins on ,S.W.;G arner ,C.;Seibert ,K.;Marnett ,L.J.Science 1998,280,1268.9S orbera ,L.A.;Casta er ,J.L.;Bay és ,M.;S ilvestre ,J.S.Drugs Future 2002,27,740.10Picot ,D.;Loll ,P.J.;G aravito ,R.M.Nature 1994,367,243.11K urumbail ,R.G.;S tevens ,A.M.;G ierse ,J.K.;McD onald ,J.J.;S tegeman ,R. A.;Pak ,J.Y.;G ildehaus , D.;Miyashiro ,J.M.;Penning ,T. D.;Seibert ,K.;Isaks on ,P.C.;S tallings ,W. C.Nature 1996,384,644.12G ierse ,J.K.;McD onald ,J.J.;Hauser ,S.D.;Rang wala ,S.H.;K oboldt ,C.M.;Seibert ,K.J.Biol.Chem.1996,271,15810.13Desiraju ,G.R.;G opalakrishnan , B.;Jetti ,R.K.R.;Nagaraju ,A.;Raveendra ,D.;Sarma ,J. A.R.P.;S obhia ,M. E.;Thilagavathi ,R.J.Med.Chem.2002,45,4847.14Liu ,H.;Huang ,X.2Q.;Shen ,J.2H.;Luo ,X.2M.;Li ,M.2H.;X iong , B.;Chen ,G.;Shen ,J.2K.;Y ang ,Y.2M.;Jiang ,H.2L.;Chen ,K.2X.J.Med.Chem.2002,45,4816.15Llorens ,O.;Perez ,J.J.;Palomer ,A.;Mauleon ,D.J.Mol.Graphics Modell.2002,20,359.16P ouplana ,R.;Lozano ,J.J.;Ruiz ,J.J.Mol.GraphicsModell.2002,20,329.17K urumbail ,R.G.;S tevens ,A.M.;G ierse ,Mcdonald ,J.J.;S tegeman ,R. A.;Pak ,J.Y.;G ildehaus ,D.;Miyashiro ,J.M.;Penning ,T. D.;Seibert ,K.;Isaks on ,P. C.;S tallings ,W. C.Nature 1997,385,555.18Selinsky,B.S.;G upta ,K.;Sharkey , C.T.;Loll ,P.J.Biochemistry 2001,40,5172.19Jones ,G.;Willett ,P.W.;G len ,R.;Leach ,A.R.;T ayler ,R.J.Mol.Biol.1997,267,727.20Muegge ,I.;Martin ,Y. C.J.Med.Chem.1999,42,791.21K ollman ,P.Chem.Rev.1993,93,2395.22Palomer ,A.;Cabre ,F.;Pascual ,J.;Campos ,J.;T rujillo ,M. A.;Entrena ,A.;G allo ,M. A.;G arcia ,L.;Mauleon ,D.;Espinosa ,A.J.Med.Chem.2002,45,1402.(A0212101 CHE NG,B.)7561N o.10郭长彬等:C OX 抑制剂———氟比洛芬衍生物的作用方式及选择性研究。
2024年选择性COX-2抑制剂市场发展现状
2024年选择性COX-2抑制剂市场发展现状引言选择性COX-2抑制剂是一类用于治疗疼痛、发热和炎症的药物。
COX-2（环氧化酶-2）是一种酶，参与合成产生炎症介质，选择性COX-2抑制剂能够抑制COX-2的活性，从而减少炎症反应和疼痛感。
本文将对2024年选择性COX-2抑制剂市场发展现状进行探讨。
市场概述选择性COX-2抑制剂市场在过去几年中一直呈现稳步增长的趋势。
随着人们对健康意识的提高和对疼痛和炎症治疗需求的增加，选择性COX-2抑制剂的需求也在逐渐增加。
此外，选择性COX-2抑制剂相对于传统的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）而言，具有更低的胃肠道副作用风险，这也促使了市场的增长。
市场驱动因素1. 高发病率和需求增加炎症性疾病的发病率不断增加，这意味着对炎症和疼痛治疗的需求也在持续增加。
选择性COX-2抑制剂作为一种有效的治疗方法，受到了病患的广泛青睐。
2. 产品创新和研发进展随着科技的进步和医药研发的推动，越来越多的新型选择性COX-2抑制剂被研发出来。
这些新产品拥有更好的药效和更少的副作用，满足了市场对高质量治疗药物的需求。
3. 人口老龄化随着人口老龄化进程的加快，慢性疾病和炎症性疾病的发病率也在上升。
老年人对疼痛和炎症的治疗需求增加，这进一步推动了选择性COX-2抑制剂市场的发展。
市场挑战1. 安全性疑虑选择性COX-2抑制剂与心血管事件的风险增加有关。
这引发了对安全性的担忧，从而限制了市场的发展。
尽管如此，市场上仍然有许多人继续使用选择性COX-2抑制剂，但相关的安全问题需要引起重视。
2. 市场竞争加剧随着市场的增长，越来越多的公司进入到选择性COX-2抑制剂市场，这导致市场竞争加剧。
公司之间的竞争主要集中在产品质量、价格和市场推广上。
在这种竞争环境下，市场份额较小的公司面临着较大的挑战。
市场前景尽管选择性COX-2抑制剂市场面临一些挑战，但由于炎症性疾病的高发病率和人口老龄化等因素推动，市场仍有巨大的发展潜力。
选择性COX-2抑制剂不依赖于COX-2的抗癌作用
【摘要】非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制肿瘤的发生、发展，其中一个机制是抑制环氧化酶－2（COX-2）的活性。
COX-2在多种肿瘤组织中均高表达，从而促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。
然而，COX-2抑制剂还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用。
在这篇综述中，我们将会详细阐述COX-2抑制剂不依赖于COX-2的分子靶点，并讨论这些靶点是怎样发挥抗癌作用的。
【关键词】 COX-2抑制剂；抗癌近年来，选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的抗癌作用是备受关注的一个研究热点。
自从塞来考昔于1998年，罗非考昔于1999年进入医药市场以来，超过3000项研究显示了这类药物的分子靶点和临床效益。
然而，由于长期使用COX-2抑制剂会增加患心血管疾病的危险，使得这类药物正面临严峻考验。
伐地考昔等多种C0X-2抑制剂被FDA勒令回收，目前研究主要集中在塞来考昔和罗非考昔上。
大部分的体外试验显示塞来考昔和罗非考昔抑制肿瘤的浓度要比抑制COX-2的活性所需要的浓度高，这说明还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用机制，而且在肿瘤的治疗中具有重要的作用。
本文主要讨论COX-2抑制剂（主要是塞来考昔和罗非考昔）不依赖于COX-2的抗癌作用机制。
一般来说，COX-2抑制剂的抗癌作用机制包括抑制细胞周期进程、诱导凋亡以及抑制血管新生和转移三部分。
1 抑制细胞周期进程细胞周期各期之间的转变受多种细胞周期蛋白、周期蛋白依赖激酶CDKs和细胞周期抑制蛋白的调控。
塞来考昔能使多种肿瘤细胞发生G1 期阻滞，同时伴随着周期蛋白A、B、D 表达减少，细胞周期抑制蛋白p21和p27表达增加，CDK失活。
这些改变，在一定程度上是不依赖于COX-2抑制剂的，因为塞来考昔抑制细胞增殖的浓度要高于抑制COX-2活性所需要的浓度；加入PGE2 并不能抵消该效应，抑制COX-2的活性也不能模拟该效应。
罗非考昔虽然抑制COX-2的效价比塞来考昔高，却不能始终如一的产生类似的效应。
选择性COX2抑制剂防治胃癌的研究现状
万方数据万方数据万方数据万方数据选择性COX-2抑制剂防治胃癌的研究现状作者：强占荣， 覃泱， 林中， 刘泓基作者单位：强占荣,林中,刘泓基(桂林医学院附属医院消化科)， 覃泱(桂林医学院临床医学院内科学教研室,广西,桂林,541001)刊名：西部医学英文刊名：MEDICAL JOURNAL OF WEST CHINA年，卷(期)：2010，22(5)被引用次数：0次1.Ferlay J.Bray F.Pisani P GLOBOCAN 2002:Cancer inddence,mortality and prevalence worldwide,version2.0.IARC Cancer Base No.5 20042.刘军.朱海杭.卜平.顾玉兰.王璐环氧合酶-2选择性抑制剂塞莱昔布调节胃癌细胞多药耐药性的实验研究[期刊论文]-肿瘤研究与临床 2007(1)3.肖汉龙.王军.李长军环氧合酶-2与胃癌[期刊论文]-国际消化病杂志 2007(4)4.姬琛华.刘丽娜.吕申.孟华胃癌及前病变中 Survivin 和 COX-2 蛋白的表达及其与Hp感染的关系[期刊论文]-大连医科大学学报 2008(2)5.莫耘松.陈芝芸.严茂祥.项柏康胃黏膜癌变过程中表皮生长因子受体、环氧合酶-2和三叶因子1的表达及其意义[期刊论文]-胃肠病学 2008(3)6.史昆鹏.李晓丽.元绍敏胃癌组织环氧合酶-2表达与幽门螺杆菌cagA+菌株感染的关系[期刊论文]-中国实验诊断学 2007(9)7.Samaka RM.Abdou AG.Abd El-Wahed MM Cyelooxygenase-2 expression inehronic gastritis and gastric carcinoma,correlation with prognostic parameters 2006(4)8.Mrena J.Wiksten JP.Thiel A Cyclooxygenase-2 Is an Independent Prognostic Factor in Gastric Cancer and Its Expression Is Regulated by the Messenger RNA Stability Factor HuR 2005(20)9.唐保东.胡品律.曾志荣特异性环氧合酶(COX)-2抑制剂预防胃癌的实验研究 2004(3)10.Futagami S.Suzuki K.Hiratsuka T Cdccoxib Inhibits Cdx2 Expression and Prevents Carstric Cancer in Helicobacter pyiori-Infectod Mongolian Gerbils 2006(3-4)11.凌桂琴.王绪.王琳.李小翠Celecoxib对胃癌细胞凋亡的影响[期刊论文]-世界华人消化杂志 2006(34)12.刘升云.李建生.张金平NS-398对人胃癌裸鼠移植瘤血管生成的影响[期刊论文]-郑州大学学报(医学版)2004(3)13.Zhu FS.Chen XM.Wang YJ Antitumor effects of specific cyclooxygenase inhibitors combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cells in vitro 2007(3)14.Nakata E.Mason KA.Hunter N Potentiation of tumor response to radiation or chemoradiation by selective cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors 2004(2)15.Konturek PC.Konturek SJ.Bielanski W Influence of COX-2 inhibition by rofecoxib on serum and tumor progastrin and gastrin levels and expression of PPARgamma and apoptosis-related proteins in gastric cancer patients 2006(4)16.黄茂涛.陈志新.魏兵.张波.王春晖.黄明慧.唐承薇塞来昔布联合奥曲肽抑制胃癌转移的体内试验研究[期刊论文]-中华医学杂志 2006(46)17.冉俊涛.周永宁.唐承薇.李洪华.李兴文.路红塞来昔布术前干预对人胃癌组织E钙粘蛋白表达的影响[期刊论文] -癌症 2009(4)18.刘军.朱海杭.卜平COX-2抑制剂在消化道肿瘤防治中的研究进展[期刊论文]-医学综述 2004(6)19.林奇.周士福环氧化酶-2抑制剂--一种新的抗癌药[期刊论文]-医学综述 2005(2)20.郑伟华.詹志光.何蕙泾.潘焱塞来昔布抑制转移性癌症疼痛的疗效及其胃肠道反应分析[期刊论文]-广东医学2004(10)21.Feng GS.Ma JL.Benjamin CY Wong Celecoxib-related gastroduodenal ulcer and cardiovascular eventsin a randomized trial for gastric cancer prevention 2008(28)22.McGettigan P.Henry D Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase:a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2 2006(13)23.Gasparini G.Meo ella G The combination of the seletive cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib with weekly paclitaxel a safe and active second-line therapy for non-small cell lung cancer:a phase Ⅱ study with biological correlates 2005(3)24.Araajo AM.Mendez JC.Coelho AL Phase Ⅱ study of eelecoxib with cisplatin plus etoposide in extensiv-stage small cell lung cancer 2009(4)25.Tatokoro M.Fujii Y.Kawakami S Favorable response to combination treatment ofcimetidine,cyclooxygenase-2 inhibitor and renin-angiotensin system inhibitor in metastatic renalcell carcinomal Report of three cases 2008(9)26.陈浩莉.邹来玉.李建英.王小众.陈治新.黄月红联合抑制环氧合酶-2与5-脂氧合酶对胃癌细胞增殖凋亡的影响[期刊论文]-世界华人消化杂志 2007(4)本文链接：/Periodical_xbyx201005071.aspx授权使用：南方医科大学(nfykdx)，授权号：237a9bf2-f032-4e6f-ba95-9df6018085c4下载时间：2010年9月19日。
选择性 COX-2抑制剂引发心血管事件研究进展
选择性 COX-2抑制剂引发心血管事件研究进展
王楠;毛璐
【期刊名称】《中国药物警戒》
【年(卷),期】2012(000)010
【摘要】通过对国内外选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂致心血管事件的相关文献检索。
分析和总结了此类药物引发心血管事件的毒理学、相关研究和药害事件。
提示在使用 COX-2抑制剂时，应关注其心血管等方面存在的潜在风险，采用短期低剂量治疗方法，同时对患者心血管方面的生命体征进行定期监测。
【总页数】4页(P625-627,628)
【作者】王楠;毛璐
【作者单位】北京积水潭医院药剂科,北京 100035;北京积水潭医院药剂科,北京100035
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1;R994.11
【相关文献】
1.对选择性COX-2抑制剂所致心血管事件发生机理的重新评判 [J], 陈力锋;徐彤彤;朱华
2.选择性COX-2抑制剂、PPARγ激动剂在非酒精性脂肪肝病中应用的研究进展[J], 张亚杰;田丰
3.NSAIDs及选择性COX-2抑制剂对骨、肌腱、韧带愈合影响的研究进展 [J], 江小成;鲁谊;姜春岩
4.选择性环氧化酶-2抑制剂相关的不良心血管事件研究进展 [J], 曹振华;李玉明
5.选择性Cox-2抑制剂治疗胰腺癌的研究进展 [J], 李佳;刘志明
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2024年选择性COX-2抑制剂市场前景分析
2024年选择性COX-2抑制剂市场前景分析引言选择性COX-2抑制剂是一类用于治疗疼痛和炎症的药物。
它们通过抑制环氧化酶-2的活性，从而减少炎症反应和疼痛感觉。
近年来，选择性COX-2抑制剂在临床应用中取得了显著的进展，广泛用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎和其他炎症性疾病。
本文将对选择性COX-2抑制剂市场的前景进行分析。
市场概述选择性COX-2抑制剂市场在过去几年内取得了稳定的增长。
这主要归因于它们相对较少的副作用和较高的疗效，使其成为患者和医生的首选药物。
此外，随着人口老龄化的加剧和慢性炎症性疾病的增多，选择性COX-2抑制剂市场有望继续增长。
市场驱动因素1. 人口老龄化人口老龄化是选择性COX-2抑制剂市场增长的主要驱动因素之一。
随着年龄的增长，许多人患上了风湿性关节炎和骨关节炎等慢性炎症性疾病，需要长期服用药物进行控制和治疗。
选择性COX-2抑制剂由于其较少的副作用和较高的疗效，成为了许多老年患者的首选药物。
2. 不良反应的减少过去，非选择性COX抑制剂常常用于治疗疼痛和炎症，但其使用过程中常常伴随着胃肠道溃疡和出血等副作用。
相比之下，选择性COX-2抑制剂具有较低的胃肠道副作用，减少了患者使用过程中的不适和风险。
这使得选择性COX-2抑制剂在市场上拥有了更广阔的应用前景。
3. 创新研发随着科学技术的不断进步，制药公司对选择性COX-2抑制剂的研发投入愈加巨大。
新一代的选择性COX-2抑制剂正在不断涌现，其疗效更为突出、副作用更少。
这种创新研发推动了选择性COX-2抑制剂市场的持续增长，并为患者提供了更多治疗选择。
市场挑战1. 市场竞争激烈选择性COX-2抑制剂市场竞争激烈，已有多家制药公司进入该市场并推出了自己的产品。
这导致市场份额分散，每个产品面临着激烈的竞争。
对制药公司来说，如何在激烈的市场竞争中保持竞争优势是一个巨大的挑战。
2. 价格压力选择性COX-2抑制剂作为处方药物，价格相对较高。
常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展
常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。
本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。
关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated.Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety1 COX-2的生物学特性1.1 COX的作用机制在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。
人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。
选择性COX
选择性COX-2抑制药帕瑞昔布与术后疼痛管理（综述）手术和创伤使得急性疼痛是困扰病人的重要事件，也是医生所亟需解决的临床实践问题。
在漫长的医学发展史中，阿片类镇痛药由于镇痛确实，一直是被广泛应用的经典药物（Cashman J, Mcanulty G. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in perisurgical pain management. Mechanisms of action and rationale for optimal use. Drugs1995;49:51–70.）。
此类药中的吗啡则是衡量药物镇痛的金标准。
但是阿片类药的缺点在于其一系列的副作用（Marret E, Kurdi O, Zufferrey P, et al. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on patients controlled analgesia morphine side effects. Anesthesiology 2005;102:1249–60.），比如尿潴留、皮肤瘙痒、甚至是致死性的呼吸抑制。
因而对非甾体类解热镇痛药（NSAIDs）的研究越来越受到临床医生的关注（Stacy P. Ardoin，John S. Sundy，Update on nonsteriodal anti-inflammatory drugs，Curr Opin Rheumatol 2006， 18:221–226.）。
其中COX-2抑制剂（昔布类药，Coxibs)是近年来的研究热点。
帕瑞昔布则更是2009年在中国上市的一种新型选择性COX-2抑制剂（Robert W.McMurray,Kenneth J.Hardy, Cox-2 Inhibitors: Today and Tomorrow.Am J Med Sci 2002;323(4):181–189.）。
COX-2选择性抑制剂治疗疼痛的研究进展
非 甾体 类 抗 炎 药 （ ｎ ｓ ｒｉ ａｔ ｉｆ ｍ ａ ｒ ｎ —ｔ ｏｄ ｎｉ ｎｌ ｍ ｔ ｙ ｏ ｅ — ａ ｏ
ｄｕｓ Ｎ Ａ Ｄ ） ｒｇ， Ｓ Ｉ ｓ 的作 用 机制 为 抑 制 Ｃ Ｘ 阻断 Ａ Ｏ ， 而 达到抗 炎镇 痛 的 目的。 从 然 而 ， Ｇ不仅 仅是 一种炎 性介 质 ， Ｐ 尚具 有多种 生理
～
（ ａｈｄｎｃａｉ， Ａ 代 谢 、 列 腺 素 （ｒ ｔ ｌ ｄ ， ａ ｃｉｏｉ ｃｄ Ａ ） ｒ 前 ｐｏ ａ ａ ｉ ｓｇ ｎ ｎ Ｐ１ Ｇ 和血栓素 Ａ ｔ ｏ ｂｘｎ ２ Ｔ Ａ ） ２（ ｒｍ ｏａｅ ， Ｘ ２生物合成过 ｈ Ａ
程 中重要 的限 速酶 之 一。 １７ 年 ， ｙｍ ｔ等 在 ９ ６ Ｍｉ ｏｏ ａ
结合患 者的个体情况 进行仔细评估 和分析药物 的风险。本 文将 对 Ｃ Ｘ 分 类、 Ｏ 一 Ｏ Ｃ Ｘ ２选择 性抑制剂
的机制、 临床应用 硬安全性进行综述。
关键 词 环氧合酶 ； Ｏ 一 Ｃ Ｘ ２选择 性抑制剂 ； 非甾体抗 炎药 ； 疼痛 ； 药物不 良反应
环 氧 合 酶 （ ｃ ｏｙｅａｅ Ｃ Ｘ 是 花 生 四烯 酸 ｃ ｌ ｘｇｎ ｓ， Ｏ ） ｙｏ 种细胞 中， 在一般情况下 Ｃ Ｘ １ Ｏ 一 的浓度保持稳定 ， 在 激素 、 细胞 因子或生长 因子 刺激下 ， 其活性可增加 ２
４ 。Ｃ Ｘ １ 倍 Ｏ 一 的功能 主要是保护消化道粘膜 、 调节
肾脏 血流 、 水及 电解 质平 衡 、 防止 血小板凝 集 及维
牛 的精囊腺 中发 现 Ｐ Ｈ 一 ， Ｃ Ｘ １ １９ 年 ， ｉ Ｇ Ｓ １称 Ｏ 一 ； ９ １ Ｘｅ 等 『鉴 定 了第 二 个 亚 型 的 Ｃ Ｘ 称 Ｃ Ｘ ２ ２０ 年 ， ２ Ｏ ， Ｏ 一；０２ ｃ ａｄａｅｈ ｒｎ ｌ 脑 组 织 中分 离 鉴 定 了 Ｃ Ｘ ｈ ｎｒｓｋ ａａ 等 ３ 从 Ｏ一
第二代COX-2抑制剂的研究进展
第二代COX-2抑制剂的研究进展邓渝林;陶霞;周静;刘皋林【期刊名称】《解放军药学学报》【年(卷),期】2005(21)3【摘要】传统的非甾体类抗炎药(NSAIDs)为非选择性环氧化酶(COX)抑制剂,从发明至今已有百余年历史,共开发了近百种产品,由于具有良好的消炎止痛作用,在临床上得到了广泛应用.然而长期应用易引起胃肠及肾脏等系统的不良反应.选择性强的环氧化酶-2(Cyclooxygenase Ⅱ,COX-2)抑制剂用于类风湿性关节炎、骨关节炎及疼痛和炎症的治疗均获得显著临床疗效,且对胃肠道、血小板和呼吸系统等不良反应较低,但COX-2选择性抑制剂发生严重胃肠道不良反应的危险性与非选择性NSAIDs类似,并与传统的NSAID一样应慎用于肾功能不全患者.【总页数】5页(P209-213)【作者】邓渝林;陶霞;周静;刘皋林【作者单位】中国人民解放军第二军医大学长征医院,药学部,上海,200003;中国人民解放军第二军医大学长征医院,药学部,上海,200003;中国人民解放军第二军医大学长征医院,药学部,上海,200003;中国人民解放军第二军医大学长征医院,药学部,上海,200003【正文语种】中文【中图分类】R969.3【相关文献】1.第二代COX-2抑制剂Prexige在第一个欧洲市场英国获准上市 [J], 鲍光龙;丁鼎乐2.COX-2抑制剂对肺癌新生血管抑制作用的研究进展 [J], 魏慧;张卿3.选择性COX-2抑制剂、PPARγ激动剂在非酒精性脂肪肝病中应用的研究进展[J], 张亚杰;田丰4.COX-2及COX-2抑制剂对肿瘤防治作用的研究进展 [J], 刘丹丹;江培5.COX-2抑制剂在肿瘤治疗领域的研究进展 [J], 王岩; 王世玲; 房子怡; 郭晓莹; 秦洁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
选择性COX-2抑制剂在头颈部肿瘤研究中的进展
Ｃ０ｘ－２抑制剂与头颈部肿瘤新生血管生成
肿瘤的快速
生长需要大量血液供应，具有抑制肿瘤血管生成的药物可特异 性地抑制肿瘤的生长。肿瘤血管的形成是血管内皮细胞在细 胞外生长信号的刺激下，通过细胞表面受体及不同的细胞内信 号转导通路调控基因表达实现的。血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）、碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）是最重要的促进血 管生成因子。在这些因子的刺激下，静止的内皮细胞分泌可降 解细胞外基质的酶，迁移人间质，增殖形成血管状结构。ＰＧｓ 可刺激肿瘤的新生毛细血管形成，促进依赖血管的实体肿瘤的 生长和转移。Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ等¨钊发现，ＰＧｓ可以促进ＶＥＧＦ及 ｂＦＧＦ的表达，用Ｃ０ｘ－２抑制剂和ＶＥＧＦ反义寡核苷酸可抑制 此过程。ＣＯＸ－２抑制剂可减少成纤维细胞和肿瘤细胞ＶＥＧＦ 的产生，防止其诱导的内皮细胞促丝裂原活化蛋白激酶 （ＭＡＰＫ－）的活化，后者的活化可以促进血管内皮细胞的增殖和 新生血管的形成。 有研究Ⅲ１表明口腔鳞癌组织中存在ＣＯＸ－２高表达，ＣＯＸ． ２可能通过诱导ＶＥＧＦ表达而促进口腔鳞癌血管形成。应用选 择性ＣＯＸ－２抑制剂ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ可显著抑制实验小鼠转移瘤的血 管生成¨“，敲除ＣＯＸ－２基因的实验动物肿瘤组织血管密度下 降，肿瘤生长明显减慢，提示ＣＯＸ－２与肿瘤血管生成关系密 切¨…。Ｓｏｏ等Ⅲ。报道了塞来昔布治疗鼻咽癌的临床疗效，１５ 个鼻咽癌病人ＩＳｌ服塞来昔布４００ｍｇＢｉｄ，在治疗一段时间后测量 肿瘤组织ＭＶＤ（ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ＭＶＤ），并与治疗前测量结 果进行比较，发现两者有显著差异。
Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｒｅｇｉｎａ Ｃ．Ａｒｒｎｓｔｒｏｆｉｇ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
［１９］Ｙｏｎｇ—Ｘｉｎｇ
选择性ＣＯＸ－２抑制剂在头颈部肿瘤研究中的进展
选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进展
目前临床上广泛使用的抗炎药物主要有两种，甾体抗炎药（steroidal anti-inflammatory drugs ，SAIDs ）和非甾体抗炎药[1]（non-steroid anti-inflammatory drugs ，NSAIDs ）。
其中NSAIDs 是最常用的抗炎药物[2]，全世界每天有上亿人服用[3]。
2019年全球NSAIDs 市场规模为155.8亿美元，预计在2027年将达到243.5亿美元[4]。
所有NSAIDs 通过抑制环氧合酶（cyclooxygen‑ase ，COX ）的亚型COX-1和/或COX-2发挥作用，该酶参与疼痛和炎症有关的前列腺素的形成[5]。
NSAIDs 通过抑制COX-1和/或COX-2，抑制前列腺素的合成，产生抗炎、解热和镇痛的作用，常用于调节炎症、发热和疼痛，但也会引起一系列的不良反应，比如损害胃肠道粘膜，升高血压，损害肾功能，并导致不良心血管事件，尤其是对老年人和心血管疾病患者来说风险更高[6-7]。
越来越多的证据表明，长期服用NSAIDs ，尤其是选择性的COX-2抑制剂，不论是在有已知疾病的患者中还是健康人群中，将显著增加心血管疾病的风险[8-9]。
我们就选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进行综述，以期为临床合理用药提供参考，减少不良反应，提高用药安全性。
1NSAIDs 的分类与发展NSAIDs 最早的类型是从柳树皮中提取的口服水杨酸酯类化合物[10]，在19世纪中叶被用来缓解疼痛、发热和炎症反应。
对这类天然化合物的研究，促成了世上第一个NSAIDs ——阿司匹林于1898年诞生[11]。
至今阿司匹林仍然是世界上最常用的药物之一，每年大约消耗4万吨[12]。
非阿司匹林类NSAIDs 例如布洛芬于20世纪60年代初推出[13]，此后种类迅速增多，发展至今已有上百种药物[14]，按化学结构主要可分为以下几类：水杨酸类药物（如阿司匹林）、邻氨基苯甲酸衍生物（如甲芬那酸）、乙酸衍生物（如吲哚美辛、双氯芬酸醋、酮咯酸、舒林酸）、丙酸衍生物（如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬）和烯酸衍生物（如吡罗昔康、美洛昔康）[15-18]。
COX-2选择性抑制剂塞来昔布对人子宫内膜腺癌抑制作用的探究
上海交通大学硕士学位论文COX-2选择性抑制剂塞来昔布对人子宫内膜腺癌抑制作用的研究姓名：肖义涛申请学位级别：硕士专业：妇产科学指导教师：罗来敏20070501COX-2选择性抑制剂塞来昔布对人子宫内膜腺癌抑制作用的研究中文摘要目的：探讨COX-2选择性抑制剂塞来昔布对人子宫内膜腺癌的体外及体内抑制作用及其相关机制，为治疗子宫内膜腺癌提供实验依据。
方法：一．体外试验以不同浓度的塞来昔布（25-200umol/L）分别以不同时间处理体外培养的HEC-1B细胞，用MTT法检测细胞增殖，用流式细胞术检测细胞周期和凋亡，用透射电镜观察细胞超微结构的改变，用Transwell 小室测定细胞侵袭力，用RT-PCR检测COX-2 mRNA的表达。
二．体内试验1．30只裸鼠皮下注射HEC-1B细胞，建立人子宫内膜癌裸鼠荷瘤模型。
待成瘤后，裸鼠随机分为对照组与实验组，对照组予生理盐水口服2周,实验组分别予塞来昔布4mg/d和2mg/d口服2周。
2．从治疗开始每3天计算瘤体积一次，描绘肿瘤生长曲线；治疗结束后处死裸鼠，剥出瘤组织称重，计算抑瘤率，瘤组织标本分别用RT-PCR检测COX-2 mRNA的表达,用免疫组化法检测COX-2蛋白的表达和微血管密度（MVD）。
结果：1．MTT结果显示塞来昔布对HEC-1B细胞的增殖具有抑制作用，且呈现时间和浓度依赖性；流式细胞术结果显示塞来昔布能使HEC-1B细胞G0/G1期细胞比例增加，S期和G2/M期细胞比例减少，细胞的凋亡率增加，与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）；透射电镜结果发现塞来昔布能使细胞出现凋亡的特征性改变，低浓度处理的细胞呈现空泡化的早期凋亡改变，高浓度则出现晚期凋亡的凋亡小体；随着塞来昔布浓度的增加（50-200umol/L），Transwell侵袭试验结果表明细胞穿膜数目逐渐减少， RT-PCR结果显示COX-2 mRNA的表达逐渐减弱，与对照组相比均有显著差异（P<0.05）。
COX-2选择性抑制剂及其心血管安全性研究进展
应 限制 了它 的应用 ， Ｏ 一 Ｃ Ｘ２选择性抑 制剂 既可 以起 到消炎镇 痛的作 用 ， 可以消 除 胃肠道 不 良反应 。但 最近有研 究表 明， 又 Ｃ Ｘ２选择性抑制剂会增加心血管疾病 的发生率 ， Ｏ－ 本文拟对 Ｃ Ｘ２选择性抑制剂在心血 管方 面的作用机制作一综述 。 Ｏ－
一
综述 。
１ Ｃ Ｏｘ 异构 体 与 Ｎ Ａ Ｄｓ ＳＩ ２ 非 甾体 类解 热 镇 痛 药 的 作 用 机 理
非 甾体解热镇 痛药 （ Ｓ Ｉｓ等优点 ， 但其导致 的以胃肠道为主的不 良反 应限制了其进一
步应用 ， 了从根本上解决 Ｎ ＡＤ 的不 良反应 ， 为 Ｓ Ｉｓ 人们对 Ｃ Ｘ Ｏ 进行了深入 的研究 。２ 纪 ９ Ｏ世 ０年代初 ， 人们 发现 Ｃ Ｘ至少 Ｏ 有两种异构体 ， 一种是构成型 的， 称为 Ｃ Ｘ １ 另一种是可诱 Ｏ 一，
丝 药学学报 第 ２ 鲞 箜Ｊ期 Ｃ Ｘ２ ５ Ｏ －选择性抑制剂及其心血管安全性研究进展
文章 编 号 ：０８９２ （０ ９ Ｏ － ６ －３ １０ － ６ ２０ ） １０ ２０ ９ ０ 中 图分 类 号 ：９ ２ Ｒ ７ 文 献 标 识码 ： Ａ
选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布钠临床研究现状
制 强度 比对 Ｃ Ｘ一１的选择 性抑 制作 用 强 ２ ８万倍 ， Ｏ ．
术期镇 痛 管理 ， 显 著 降低 疼 痛 评 分 ， 少 病 人 对 阿 能 减 片类 药物 的需 求 。帕瑞 昔 布一般 不 推荐在 １ 岁 ８周
以下 人 群 中应 用 ，ｕ ｒｍ ｎａ 等 在 儿 童 角膜 损 伤 Ｓ ｂａ ａ ｉ ｍ
与传统 的非 甾体 类抗 炎 药效 能相 似 ， 却具 有更 好 的 但
安 全性 和 耐 受 性 ，Ｃ Ｘ一１为 结 构 酶 ， Ｏ 一１及 其 Ｏ ＣＸ 产生它的信使 核糖核 酸广泛 分 布于各种 组织 （ 胃、
肾 、 小 板 和 内皮 细胞 ） 正 常 情 况 下 保 持 稳 定 的 水 血 ， 平 ， 组织 产生 的 前 列 腺 素也 保 持 相 对 恒 定 的 浓 度 ， 各 以保持 细胞 正 常 的 活动 ， 括 保 护 胃黏 膜 、 节 肾功 包 调 能 、 持血 管扩 张和 调节 血 小 板 聚集 。Ｃ Ｘ一２为 保 Ｏ 诱 导 酶 ， 大 多数组 织 中 Ｃ Ｘ一 在 Ｏ ２可 能无 表 达 或表 达 甚微 ， 在炎 症部 位 的 Ｃ Ｘ 一 Ｏ ２表达 显 著 增 加 ， 瑞 昔 帕 布 可选 择性 抑制 Ｃ Ｘ一２ 而 对 Ｃ Ｘ 一１抑 制 作 用 并 Ｏ ， Ｏ
现 ， 瑞昔 布 钠 不 仅 具 有 传 统 的非 甾 体 类 药 物 的 解 帕
热 、 痛 、 炎 作 用 ， 且在 抗 焦 虑 ， 肿 瘤及 组 织 保 镇 抗 而 抗
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常用选择性环氧合酶_2抑制剂的临床研究进展摘要:选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用,而且其不良反应较非选择性NSAID S[1]明显减少,被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。
本文对选择性环氧合酶-2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。
关键词:环氧化酶COX-2抑制剂；临床评价；安全Abstract: selective cyclooxygenase -2 inhibitor has anti-inflammatory and analgesic effects of ideal, and the adverse reactions were nonselective NSAIDS[1] significantly reduced, the treatment is widely used in the treatment of the pain of arthritis and other painful. In this paper, the selective cyclooxygenase -2 inhibitor, nimesulide, such as meloxicam and celecoxib and parecoxib, clinical application and adverse reactions were evaluated.Keywords:cyclooxygenase COX-2 inhibitor; clinical evaluation; safety1 COX-2的生物学特性1.1 COX的作用机制在30年前就已经发现COX的作用机制[2]，但1988年才首次克隆出COX-1基因，而COX-2在1992年才被发现。
人类COX-2基因于1995年被克隆，长约8.3 kb，位于染色体的1q25.2～q25.3，包含10个外显子，由5′端0.8 kb的转录起始位点上游区、6 kb的蛋白质编码区和3′端的非编码区组成。
人类COX-2 mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72 kD的COX-2蛋白。
COX-1是结构型酶，在机体大多数细胞和血小板中表达，COX-1诱导血小板产生TXA2，可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。
而COX-2是诱导型酶，在正常生理情况下几乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX-2呈过度表达。
1.2 COX-2抑制剂的代表药物20世纪90年代，有关研究人员提出COX存在两种类型(即COX-1和COX-2)的假说，并通过实验证实了这两种同工酶的存在[3]。
传统NSAIDs对COX没有选择性。
并且对COX-2抑制较弱，对COX-1抑制较强。
故长期服用后在抑制炎症的同时使胃粘膜失去PGs保护，以致临床使用后不良反应发生率较高。
COX-2为NSAIDs的研发开辟了新方向，因此开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为了20世纪90年代以来的热点。
现有的一些NSAIDs低剂量对COX-2优先抑制，称为倾向性COX-2抑制剂(preferential COX-2 inhibitor)。
如美洛昔康(meloxieam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolae)等。
这类药物对COX-2作用比COX-1大20倍左右。
临床疗效与非选择性抑制剂相当．但是胃肠道副反应的发生率较低[4]。
1998年批准上市的塞来昔布(cdecoxib)和1999年上市的罗非昔布(rofec- oxib)是特异性COX- 2抑制剂(specific COX-2 inhibitor)．有研究指出。
该类药物对COX-2的作用比COX-1大100～800倍，并且在治疗浓度下不抑制COX-1[5]。
这一类也归为第一代COX-2抑制剂。
美洛昔康尼美舒利目前，国外又开发了第二代美洛昔康，包括了伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(pareeoxi )、依托昔布(etoricoxib)等。
临床研究表明，第二代抑制剂的选择性比第一代高数倍，对炎症和疼痛有明显疗效，溃疡的发生率与安慰剂相同。
伐地昔布依托昔布塞来昔布1.3常见药物的合成塞来昔布塞来昔布(Celecoxib ,1) 是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，由Searle公司研制开发。
该药具有胃肠道及肾脏毒性小等优点，主要用于风湿性关节炎及骨关节炎等疾病的治疗Penning等报道塞来昔布的合成是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在25 %甲醇钠2-甲醇作用下进行Claisen缩合得β-2二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在无水乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯2正辛烷重结晶而得，总收率46 %。
邹永重复该路线，改用乙酸乙酯2石油醚重结晶，总收率48. 3 %。
本实验对各步反应条件进行了考察，重点改进了酮的Claisen 缩合反应条件和产物的分离纯化方法,合成总收率达54 % (重结晶)与59 %(柱层析) ，合成路线见如下所示。
尼美舒利本品为消炎镇痛药，用于治疗慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、呼吸道感染、耳鼻喉科疾病、软组织和口腔炎症、痛经等，本品与同类治疗药物比较，胃肠道副作用弱。
美洛昔康该药于1996年在南非上市，迄今已上市65个国家。
本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。
Trummlitz等报道的合成方法如下图所示。
罗非昔布罗非昔布是1999年在美国上市的新一代非甾体抗炎药，他在治疗骨关节炎和减轻疼痛方面有很好的疗效。
吡罗昔康吡罗昔康是1,2-苯并噻嗪类第一个上市的药物，具有显效迅速且持久、长期服用耐受性好、副反应小等特点，其合成路线如下所示。
S NONa O O ClCH2COOCH3SNOCH2COOCH3O OCH3ONaSNO OHOHCOOCH3NH2NSNO OCH3OHCOONHN(CH3)2SO4NaOHS NO O CH3OHCOOCH32 COX-2与炎症COX2主要在炎症部位细胞中表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。
PG中的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。
炎症细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，可促进COX-2表达;抗炎细胞因子如白细胞介素4(IL4)、白细胞介素-3(IL-3)和糖皮质激素则可抑制COX-2的表达。
COX-2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。
3 COX-2与ASCOX-2在AS发生发展过程中具有重要作用。
参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核、巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX-2。
Stemme等[6]发现COX-2在AS斑块中的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均有表达。
Schonbeck等[7]发现COX-2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域，而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和中层平滑肌无COX-2表达。
McGeer等[11]尸体解剖发现COX-2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。
动物实验发现，载脂蛋白(apo)E 缺失小鼠的AS病变处有COX-2表达[9]。
Burleigh[10]用LDL受体缺陷型(LDL)小鼠研究，发现喂Western食物8 w的COX-2的LDLR小鼠与对照组COX-2+/+的LDLR小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。
因此，认为COX-2在LDLR小鼠促进早期AS损害的形成。
该研究还将LDL鼠分别接受无巨噬细胞COX-2 的胎肝细胞移植和有野生型COX-2 的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX-2 表达有促进AS的作用。
Beloqui 等[8]测定单核细胞COX-2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测因子，而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。
干扰素γ通过蛋白激酶C(PKC)-α信号途径，增加巨噬细胞COX-2表达以及PGE2分泌。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)通过负反馈调节COX-2表达。
此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNF-α,IL-1，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX-2表达。
COX-2及其PG产物可能通过很多机制促进AS：如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子,活化白细胞和血小板[12]，刺激平滑肌细胞迁移增殖，活化MMPs等[13]。
AS慢性炎症反应过程，与高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素有关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程，当巨噬细胞吞噬大量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。
此外，更重要的是COX-2表达增加，其结果是进一步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重[14]。
炎症标志物如白细胞、IL6等细胞因子、C反应蛋白(CRP)或超敏感C反应蛋白(hs CRP)升高，IL-6和CRP等又进一步促进炎症放大过程，慢性炎症与不断重塑修复的恶性循环过程，促使AS病变进一步发展。
Altman[15]认为炎症反应是各种危险因子导致AS发病的共同环节。
因此对那些具有发生急性冠脉事件高度危险的患者，应考虑在其他药物基础上，早期给予抗炎治疗。
抑制COX-2可以减轻内皮细胞炎症、减少单核细胞浸润、改善血管壁细胞功能、稳定斑块，最终减少冠脉血栓事件。
4 COX-2与MMPs及AS斑块稳定性COX-2与MMPs均与粥样斑块的稳定性有关。
Cipollone等[16]证明在有症状的AS病人颈动脉斑块中COX-2表达增加并且可能与MMP 诱导的斑块破裂有关。
Soumian 等[14]研究发现MMP-9在粥样斑块表达增加，且MMP-9在闭塞性病变水平最高。
MMP-2和MMP-9均能降解纤维帽促进AS 斑块的破裂，MMP的生物合成由通过COX-2/PGES(PGE synthase)的活性产物PGE-2介导。
易损斑块中COX-2/PGES的过度表达是MMP介导斑块不稳定性的基础。
这可能是COX-2影响和(或)调控斑块稳定性的重要机制，抑制斑块局部COX-2的表达，有望成为防治AS及稳定斑块的重要靶点。
动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重大疾病。