吡唑并吡啶类化合物的合成

吡唑并吡啶类化合物的合成陈婷贺红武*(华中师范大学化学学院教育部农药与分子生物学重点实验室武汉 430079)摘要吡唑并吡啶类化合物是近年来研究得颇多的一类稠杂环化合物。

这类化合物具有较高的药理学研究价值，还具有一定的除草和杀菌活性。

本文就不同结构类型的吡唑并吡啶类化合物的合成方法进行了介绍。

关键词吡唑并吡啶类化合物合成稠杂环类化合物The Synthesis of PyrazolopyridinesChen Ting, He Hongwu*(Key Laboratory of Pesticide & Chemical Biology, Ministry of Education, College of Chemistry,Central China Normal University, Wuhan 430079)Abstract Pyrazolopyridines are a kind of fused heterocyclic compounds received more and more attention in the recent years. Literatures have reported the pharmaceutical researches of this kind of compounds, together with several herbicidal activities and fungicidal activities. Research progress on the synthesis of pyrazolopyridines in the latest twenty years are introduced with respect to their different structures.Key words Pyrazolopyridine, Synthesis, Fused heterocyclic compounds近年来，稠杂环类化合物以其显著的生理活性，引起了广大医药和农药科研工作者们的兴趣。

其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得颇多的稠杂环类化合物。

根据多篇文献和专利报道，带有吡唑并吡啶基本结构的化合物在药理学研究中具有非常重要的作用。

药理学研究表明，这类化合物具有杀菌[1]、除草[2,3]、抗真菌[4,5]、抗炎症、抗过敏、抗疟疾、抗焦虑、抗血栓形成、抗低血压、抗菌性、止痛[6]、抗血小板的活性[7]等诸多活性，是一类研究价值很高的化合物。

根据吡唑并吡啶类化合物的并环类型可以主要分为以下几类：吡唑[3,4-b]并吡啶、吡唑[4,3-c]并吡啶、吡唑[1,5-a]并吡啶，这几种异构体均有极高的生物活性。

吡唑并吡啶类化合物的合成方法主要有两大类，一类是在吡唑环的基础上合成吡啶环，另一类是以吡啶环为基础，合成吡唑环。

不同之处在于关环方法的不同。

另外，还有少量文献报道一步法合成该类化合物，但这些方法一般都不太典型。

本文拟按结构的不同，对各种合成吡唑并吡啶的方法做总结和归纳。

1吡唑[3,4-b]并吡啶陈婷女，26岁，博士生，现从事具有生物活性的化合物的合成研究。

*联系人 E-mail: he1208@国家自然科学基金资助项目(20072008, 20372023)及国家重点基础研究计划-973计划资助项目(2003CB114406)2004-08-30收稿，2004-12-08接受此类结构的吡唑并吡啶类化合物的合成中，一类比较经典的方法是以氨基吡唑为起始原料。

如：5-氨基吡唑与查耳酮、苯基-β-二甲氨基丙基酮[8]、苯亚甲基丙二腈衍生物[9]反应制备吡唑[3，4-b]并吡啶化合物。

典型的例子如Carvalhom 等[10]提出的利用5-氨基吡唑和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的麦克尔加成，得到烯胺中间体后，在POCl 3的作用下关环得到目标分子，反应式如下：N NPhNH 2MeO EtOOOEtEtO+NN MePh N HHEtO 2C CO 2EtN N PhMeNClCO 2EtPOCl 31这些反应有个共同的特点，即都是利用氨基吡唑中活泼氨基的反应活性，和一些具有不饱和基团的化合物如二羰基化合物、活泼烯烃等发生加成反应, 然后在一定条件下关环，即在吡唑环上稠合一个吡啶环。

但很多反应都存在反应时间长、温度高、副反应多的特点。

继这些早期的方法后，近几年来报道的各类新方法在这些方面都有了很大的改进。

2002年赵伟光等[11]报道了一种新的合成方法。

该法以5-氨基4-氰基吡唑为原料，SnCl 4为催化剂，甲苯为溶剂，与系列二羰基化合物缩合，关环，收率在50%左右。

二羰基化合物结构上的多样性为这个方法提供了广阔的应用空间。

N N NH 2CN MeSPhMeOMeO O 4N N NMeSNH 2MeOPhGolubev 等[12]报道了以氨基吡唑为原料，和1,1-二氰基氟取代乙烯类化合物发生缩合反应的方法。

此法巧妙地以较高的收率将氟原子引入到了化合物的基本骨架中，溶剂采用丙酮，廉价易得，且反应条件温和，室温搅拌即可。

不足之处是作为反应物的二氰基氟取代乙烯，结构上的变化性不大，导致该反应的应用范围不大。

N NN NH 2R 1NC NCCF 2R 2R 22+Misra等[13,14]在报道了高温(240℃)下在PMB(p -methoxybenzyl)保护下的氨基吡唑类化合物和丙烯酸酯缩合的关环反应，该反应以二苯醚为溶剂，收率达60%。

CH 2CN N NPMB H 2N(1) NH NH , THF, 0~25℃NN NOHEtOOCPMB N NPMBH 2NPhOPh, 250℃EtOOCEtOOC OEt2003年最新报道利用2-氰基丙烯酸酯β-位碳原子和氰基的特殊反应活性[15]，以吡唑基的2-氰基丙烯酸酯和吡唑酮为原料，哌啶为催化剂，在乙醇中回流，顺利地得到了新的吡唑[3,4-b]并吡啶类化合物。

和前面几种方法相比，该法所用的催化剂简单，反应温度也不高，具有一定的参考价值。

N N N N N PhPhPh COOEtOHPh此类结构的吡唑并吡啶类化合物的另外一类是以吡啶环为基础，经缩合反应关吡唑环。

此类反应中一是以3-氰基吡啶-2-酮为起始原料，如Witherington 等[16]的报道：NHBrCN OPOCl 3PCl 5242NNHN NH 2Br.或是以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料[17]，合成吡唑环：NCNClH2这两个反应最突出的特点是收率高，都达到了85%以上。

且都需要原料和水合肼在乙醇中回流，回流时间的长短和吡啶环上的取代基有关。

另外，类似的报道还有以各种不同的取代吡啶为原料，在合成的吡唑[3,4-b]并吡啶类化合物基础上与各种酰氯、二羰基化合物反应，这些反应大多数是在吡唑[3,4-b]并吡啶类化合物基础上进行结构修饰，主要是引进一些活性基团，以提高此类物质的药理活性[6,18~20]。

微波反应是近年来比较热门的研究领域，吡唑[3,4-b]并吡啶类化合物也有利用微波辅助合成的报道。

如2003年Mogilaiah 等[21]报道了微波辅助合成吡唑[3,4-b]并吡啶类化合物的例子：NNAniNHNH 2NOHCCl R 1NCl2R 1N MeOH(2~11min)+KOH DMF(8 min)NNAniN NNR 1R 2Ani=OMe微波2吡唑[4,3-c]并吡啶此类结构的吡唑并吡啶类化合物在合成方面的报道相对来说比较少，早期报道的合成方法主要有3-乙酰氨基-4-甲基吡啶的硝化、重排以及N -亚硝基化合物的环化[22,23]，以及Beham 等[24]提出的以1,4-环己二酮单乙烯缩酮为原料制备3,4-位取代吡啶和苄基肼回流的方法：NRCOOEtOTf N HNN O CH 2Ph 回流苄基肼随后，在2001年报道了以5-烷基-4-氨基吡啶为原料，通过经典的方法即50%硫酸存在下和亚硝酸钠的重氮化作用后关环得到目标分子[25]：N CF 3NH 2R 2R 1a.q NaNO 250% H 2SO 410 min NCF 3N 2+HSO 4-R 2R 120% CH 3COONa1.5hNNHN CF 3R 1R20~5℃0℃~r.t2004年Commeiras 等[26]报道，采用商品化的1,4-二(三甲基硅基)-1,3-丁二炔(化合物2)，和乙酰氯及三氯化铝作用，得到相应的酮(化合物3)，然后和水合肼经过系列作用得到化合物4后，再和氨水作用得到目标化合物。

PhCOClAlCl 3TMSNNR O PhNR 二氯甲烷回流43吡唑[1,5-a]并吡啶此种结构的合成方法可以分成两类，一类是以N -氨基吡啶盐为前体的反应，包括这类物质和1,3-二羰基化合物、酰基化试剂、活泼乙炔化合物、硝基烯烃、1-氯丁烯二酸二甲酯、烷氧基亚甲基羰基化合物、活泼乙腈衍生物的反应。

另外一类反应包括1-氨基吡啶-2-硫酮和α-溴代羰基化合物、1-氨基-2-吡啶酮和活泼亚甲基酮的缩合反应、碱处理1-(2-取代甲硫基)亚甲基氨基卤代吡啶盐、叠氮基吡啶盐叶立德和乙炔二羧酸二甲酯的反应、1-氨基吡啶-2-亚胺和1,3-二羰基化合物、亚-2-烯丙基二氢吡啶衍生物或共轭吖嗪的热异构化[27]。

例如以N -氨基吡啶盐为前体的反应，有Sasaki 等[28]在1971年的报道，通过取代的1-烷氧基羰基亚氨基吡啶盐叶立德与乙炔二醋酸甲酯的1,3偶极加成可以合成结构最简单的吡唑[1,5-a]并吡啶类化合物，反应式如下：N R 2R 1N COOR 3+-1+大量的文献也提到了在此类最简单的结构分子基础上的结构修饰[29~33]。

相似的，Loberm 等[34]提出的以碘化N -氨基吡啶盐和乙炔基甲酸乙酯反应，在氧化条件下可以得到目标化合物。

以上谈到的一些反应大多数是以取代吡啶为前体化合物，但取代吡啶的合成相对困难，导致取代吡啶类化合物结构上缺少变化，从而在实际上限制了这些反应的应用。

从易得的吡唑为前体的反应文献上鲜有报道。

仅有1998年Nath 等[35]报道的5-芳基-3-氰基甲基-1-氢吡唑和吡喃-2-酮的反应：OSCH 3CNOArN H NAr'KOHDMF+NN CNArHCNAr'以及1999年Kishore 等[27]发现的含吡唑基的碳酸锂盐和α-氧代烯酮二硫代乙缩醛反应：N N HMeMeN NMeMe O OLiN NMeCH 2O OLi2134120℃22-MeSHN N Me R 1R 2SMeNNMeR 1R 2Raney Ni EtOHNath 等的方法收率较高，均在40%～70%之间，虽然反应的温度偏高(达150℃)，但Ar 和Ar'部分可有较大的变化性，且5-芳基-3-氰基甲基-1-氢吡唑的合成相对容易，所以该方法不失为一个好的合成方法。