2017新生物技术药物

一 、生物技术药物
全球药物销售统计数据显示，2012年全球 销售居前20名的药物中有8个生物药物， 而其中7个生物药物列于销量前10名的名 单中。
一、生物技术药物
1、与小分子药物相比，生物药物的药效及 特异性更强，且副作用较小；
原因：很多生物药物都具有独特的空间构 象，而且通常它们都是内源性物质，它们 在体内与特定受体结合，这种结合具有很 强的专一性。
为什么蛋白类药物需要在制剂 中保持正确的折叠构象？维持 蛋白质构象结构稳定性的作用 力包括哪些？
三、蛋白多肽类药物的稳定性
蛋白质多肽类药物，其生物活性的保 持不仅取决于它的化学稳定性，还取 决于其物理稳定性，即其空间构象的 稳定性。
化学不稳定性 表现为新化学键的形成或原化学键的断裂 导致其一级机构的变化。
一、生物技术药物
2、目前小分子药物的研究已经进入了 瓶颈期，生物药物可能会为某些疾病 的患者提供一线生机。
二、生物药物开发的近况及挑战
1、生物药物分子体积一般比较大，具有亲 水性和解离特性，导致其膜通透性极差，大 部分生物药物必须采用注射方式给药以保证 足够的生物利用度。由于其血浆半衰期短， 通常需要采取一日多次注射的给药方案。
4、对于核酸类药物如反义寡核苷酸、小干 扰RNA和基因等作用靶点位于细胞内的生物 药物，普通的液体注射剂已经不能满足其递 送要求，很难通过富含脂质的细胞膜到达其 胞内靶点。
研发核心：能高效帮助核酸跨越生物屏障的 递送系统
生物技术药物的经典定义：
是指利用重组DNA技术获得的 蛋白质多肽类药物。
多肽 分子量质量＜5KD，由大约少于50个氨基酸所
组成的肽链为多肽。 蛋白质
分子量质量＞5KD ，具有 三维机构的大分 子称为蛋白质。
二、蛋白多肽类药物的结构与理化性质
大部分蛋白质都具有三维结构 蛋白质天然折叠形成的结构称为其天然构象。
蛋白质分子构象分为四级。 一级结构是指氨基酸残基按照特定顺序通过
第十九章 生物技术药物制剂
湖北医药学院药剂教研室 李铮铮
第一节 绪论
生物医药产业的发展经历了三个 不同的历史阶段，即
天然药物阶段 化学合成药物阶段 基因工程药物阶段
生物技术
是指对有机体的操作技术，包括利用活 的有机体来生产或修饰获得产品的所有 技术。
现代生物技术包括：基因工程、细胞工 程、发酵工程和酶工程，其中核心技术 是基因工程技术。
•最近又研 究了以酵 母菌为宿 主细胞进 行合成人 胰岛素。
可参考文献：《人类胰岛素基因的克隆及其真核表达载体的构建》、 《产人胰岛素毕赤酵母工程菌的构建》
一、生物技术药物
生物技术药物或生物制品是一个更广义的 概念 除了经典的生物药物如蛋白质、多肽、 抗体、DNA、RNA和寡核苷酸等外，还包括 疫苗、组织、血液、血液制品以及由天然 来源提取的细胞疗法等。
二、生物药物开发的近况及挑战
2、大多数生物药物的物理和化学性质 不稳定，因此在处方设计时需要考虑很 多策略改善其制剂处方，以提高生物药 物在制备、贮存、运输以及给药时的稳 定性，确保它们的有效性和安全性。
二、生物药物开发的近况及挑战
例如： 蛋白质药物----集聚----激发机体---免疫应答
生物技术药物
是采用现代生物技术人为地创造条件， 借助生物体（微生物、动物和植物等） 或其组成部分（器官、组织、细胞、酶 等）来产生所需要的医药产品。
生物技术药物的经典定义：是指利用重 组DNA技术获得的蛋白质多肽类药物。
1982年美国Lily公司开发世界上第一个基因工程----重组人胰岛素
变化过程包括蛋白质或多肽的水解、脱酰 胺、氧化、外消旋、二硫键断裂等
物理不稳定性
即其化学组成（一级结构）不变，而高 级结构（二级及二级以上结构）发生改 变的过程。
物理不稳定性包括变性（去折叠）、聚 集、沉淀和表面或界面吸附等。
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（一）化学不稳定性 1、脱酰胺反应 (P355） Glu谷氨酰胺 Asp天冬酰胺 侧链上的酰胺基被水解，形成游离羧酸根，攻
蛋白和多肽类药物分子之间的区别， 描述蛋白质的构象结构？
第二节 蛋白多肽类药物制剂
一、蛋白多肽类药物的生产 蛋白类药物通常是利用哺乳动物细胞（中国
地鼠卵巢细胞系）以及细菌（如大肠杆菌） 或酵母细胞来进行制备。 蛋白质产率是评价这一过程的效率的重要指 标。
二、蛋白多肽类药物的结构与理化性质
------ 机体分泌抗体清除该蛋白药物 ----改变该蛋白药物的药物动力学行为---产生 副作用
二、生物药物开发的近况及挑战
3、与小分子药物制剂相比，生物药物制剂 的研发过程中需要依靠更多不同的分析手段 表征生物药物的特征。
例如：对乙酰氨基酚 与阿达木单抗 （P353)
二、生物药物开发的近况及挑战
肽键连接形成的长链。
蛋白质二级结构
氨基酸长链通过规律性重复出现 的局部结构折叠形成二级结构
蛋白质高级结构
氢键或二硫键进一步相互交联形成的链折 叠称为三级机构，它是控制蛋白质基本功 能的结构，疏水作用和离子相互作用等弱 相互作用力 通常对三级机构起到稳定化作 用。
蛋白质多肽类药物的活性与其 机构的完整性密切相关
人胰岛素的一级结构
胰岛素的两 个肽链分别 为21个氨基 酸组成的A链 和30个氨基 酸组成的B链， 氨基酸排列 有种属差异。
先确对某种疾病有预 防和治疗作用的蛋白 质，然后将控制该蛋 白质合成过程的基因 取出来，经过一系列 基因操作，最后将该 基因放入可以大量生 产的受体细胞中去 （包括细菌、酵母菌、 动物或动物细胞、植 物或植物细胞），在 受体细胞中不断繁殖， 大规模生产具有预防 和治疗这些疾病的蛋 白质。
击肽键，形成丁二酰亚胺中间体，进一步水 解成天冬氨酸或者异天冬氨酸。
天冬氨酸的氨基侧链被羧基取代，故被称为脱 酰胺基作用。
Байду номын сангаас
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（一）化学不稳定性
2、氧化反应 蛋白质多肽氨基酸链中甲硫氨酸，半胱氨
酸、组氨酸、色氨酸、和酪氨酸的侧链都 是可能发生氧化反应的位点。