难溶性药物盐酸尼卡地平单室单层渗透泵片的制备

214 片芯处方优化 根据文献和预实验结果 , PEO 和氯化钠的用量
对药物释放影响较大 ,拟主要对这些因素进行考察 。 片芯内 NP 的量固定为 80 mg ,用乳糖调节片重为 0128 g ,包衣增重固定为 10 % ,改变 PEO 和氯化钠的 量 ,设计以下因素水平实验表 ,见表 1 。渗透泵片的 评价指标主要为预定时间内累积释药量和零级释放
目前 国 内 外 已 研 制 渗 透 泵 片 的 难 溶 性 药 物 有[2] :格列吡嗪 、硝苯地平 、哌唑嗪 、多沙唑嗪 、普萘
洛尔和沙丁胺醇 。盐酸尼卡地平[8] ( nicardipine hy2 drochloride ,NP) 是新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂 , 临床上广泛用于治疗心绞痛和各种类型的高血压 , 疗效确切 。NP 难溶于水 ,消除半衰期为 80 min ,需 日服 3～4 次 ,给药次数较频繁 ,主要不良反应有头 痛 、面部潮红 、心悸和低血压等 。NP 渗透泵片笔者 在国内外尚未见报道 ,本实验选择 NP 为模型药物 对单室单层渗透泵片进行研究 ,以获得制备此类渗 透泵片的可靠 、简便 、易行的技术 ,并为临床提供疗 效确切 、不良反应小的药物新剂型 。 1 材料和仪器
难溶性药物盐酸尼卡地平单室单层渗透泵片的制备
丁雪鹰 ,高申 ,高静 ,俞媛 ,管斐 ,陈宙艳(第二军医大学药学院药剂学教研室 ,上海 200433)
摘要 :目的 制备难溶性药物盐酸尼卡地平的单室单层渗透泵片 ,体外维持 24 h 恒速释放 。方法 以高 、低分子量聚氧乙烯 、 氯化钠组成片芯 ,以 CA 为包衣材料 ,制备盐酸尼卡地平 (NP) 单室单层渗透泵片 ,并对片芯组成进行优化 。结果 片芯最佳组 成为 :NP 80 mg ,PEO ( Mr 200 000) 56 mg ,PEO ( Mr 5 000 000) 42 mg ,氯化钠 100 mg。本渗透泵片 24 h 的累积释放率 95 % ,并在 24 h 内维持零级释放 。结论 本渗透泵片主药 、辅料比例适宜 ,制备简便 ,能较好地控制难溶性药物释放达 24 h。 关键词 :盐酸尼卡地平 ;单室单层渗透泵片 ;难溶性药物 ;控制释放 中图分类号 :R94314 文献标识码 :A 文章编号 :1001 - 2494 (2005) 04 - 0286 - 03
Studies on preparation of monolithic osmotic pump tablet of nicardipine hydrochloride
DING Xue2ying , GAO Shen , GAO Jing , YU Yuan , GUAN Fei ,CHEN Zhou2yan( Department of Pharmaceutics , School of Pharma2
·286
· Chin
Pharm J , 2005
February ,
Vol140 No14
中国药学杂志 2005 年 2 月第 40 卷第 4 期
分光光度仪 (上海分析仪器厂) ;ZRD6 型药物溶出度 仪 (上海黄海药检仪器厂) 。 2 方法和结果 211 含量测定 21111 测定条件的确定 配制一定浓度的 NP 水溶 液和空白辅料溶液 ,在 200～400 nm 内进行紫外扫 描 ,NP 在 236 和 358 nm 处有最大吸收 ,辅料在 236 nm 处吸收有一定干扰 ,而在 358 nm 处基本无吸收 , 因此选择 358 nm 为含量测定波长 。 21112 标准曲线的建立 精密称量 NP 约 10 mg ,置 100 mL 量瓶中 ,得到 011 mg·mL - 1标准液 。分别取 011 mg·mL - 1 标准液 018 ,116 ,312 ,410 ,418 ,614 mL 置 10 mL 量瓶中 ,加水至刻度 ,得到 8～64μg·mL - 1 的 NP 标准液 ,358 nm 处测定吸光度 ,以吸光度 A 对 浓度 c 进行线性回归 ,得标准曲线方程为 : A = 51490 0 ×10 - 3 + 01012 86 c ( r = 01999 9) 。 21113 回收率和精密度 配制 8 ,32 ,64 μg·mL - 1 高 、中 、低 3 个浓度的 NP 溶液 ,加入空白辅料混匀 , 经 018μm 滤膜过滤后测定浓度 ,计算回收率 ,结果 分别为 100193 % ,100163 % ,100116 %。取回收率项 下 3 组浓度的 NP 溶液 ,分别在日内 0 ,5 ,10 h 和日 间 1 ,2 ,3 d 重复测定 ,得到日内 RSD 和日间 RSD 分 别 为 0129 % , 0118 % , 0114 % 和 0196 % , 1128 % , 1100 %。 21114 NP 渗透泵片含量测定方法 取 NP 渗透泵 片 10 片 ,仔细刮去薄膜衣 ,精密称定 ,在研钵中研 碎 ,精密称取粉末 (相当于 NP 100 mg) ,置 1 000 mL 量瓶中 ,加入水 600 mL ,超声 10 min , 不停振摇 45 min ,用水稀释至刻度 ,摇匀 ,在 358 nm 处测定吸光 度 ,用标准曲线计算浓度 。 212 NP 单室单层渗透泵片的制备
NP(河北张家口东风制药厂 ,批号 960601) ; 醋 酸纤维素 (CA2398210 ,美国 EASTMAN 公司) ;聚乙二 醇 ( PEG400 ,上海浦东高南化工厂) ;聚氧乙烯 ( PEO , Mr 200 000 ,5 000 000 ,美国联合碳化公司) ;氯化钠 (天津海光化学制药厂) ;硬脂酸镁 (大连制药厂) ;其 余试剂均为分析纯 。
处方
因素 ( %)
X1
X2
X3
r 24 h 累积释药/ %
1
20
15
18
0193
75112
2
0
15
18
0196
68133
3
40
15
18
0193
88106
Fra Baidu bibliotek
4
20
15
36
0193
94189
5
20
15
9
0195
6511
6
20
0
18
0196
70114
7
20
30
18
0195
87197
由表 2 中数据可见相关系数 r 均 > 019 ,24 h 药 物均以恒速释放 ,表明实验的 7 个处方零级释放特 征显著 ,因此我们只选用了 24 h 累积释放量这一个 指标进行筛选 。用 SAS 软件将 24 h 累积释药百分 率和时间的数据进行多元线性回归处理 ,得到多元 线 性 回 归 方 程 : Y = 39137 + 0149X1 + 0159X2 + 1106X3 ,相 关 系 数 r = 01973 4 , P = 01000 5 , F =
按中国药典 2000 年版二部附录 XC 第 2 法进 行 ,释放介质 :900 mL 蒸馏水 ,温度 :37 ℃,转速 :100
中国药学杂志 2005 年 2 月第 40 卷第 4 期
r·min - 1 。分别在 2 ,4 ,8 ,12 ,16 ,24 h 取样 5 mL ,018 μm 微孔滤膜过滤后紫外测定 ,8 ,12 ,16 ,24 h 几点样 品稀释 1 倍后测定 ,标准曲线计算浓度 ,进一步求算 释放百分率 。
Varian CRAY 100 紫外可见分光光度计 ; LL 9901 激光打孔机 ( 北京来福来德科技发展有限公 司) ;TDP 型单冲压片机 (中国制药机械厂) ;751G 型
作者简介 :丁雪鹰 ,女 ,博士 ,讲师 Tel : (021) 25070393 Fax : (021) 65491664 E2mail :dingxueying @126. com
特征两方面 ,因此筛选指标为 : ①以药物 24 h 累积 释放量对时间进行回归 ,以相关系数 r 为指标 ; ②药 物 24 h 累积释放量 。实验结果见表 2 。
表 1 因素水平实验表 Tab 1 Levels and factors of experimental design of nicardipine
OPT
水平
1 2 3
PEO ( Mr 200 000 ,X1) 0 20 40
因素/ %
PEO ( Mr 5 000 000 ,X2) 0 15 30
氯化钠 (X3) 9 18 36
表 2 处方优化结果 Tab 2 Formulation optimization of nicardipine OPT
口服渗透泵片[1] (osmotic pump tablet ,OPT) 是一 种理想的口服控释制剂 , 其释药速率与药物的溶解 度密切相关 ,目前开发的渗透泵制剂以水溶性药物 为主 ,但如果将治疗指数小的难溶性药物制备成渗 透泵 ,不仅可提高药物使用的安全性 ,并且可扩大渗 透泵片的应用范围[2] 。难溶性药物渗透泵片的研制 存在许多问题 ,主要是药物释放不完全 、达不到预期 的零级释放速率等 。单室双层片可用于制备难溶性 药物的渗透泵片 ,但由于片芯为双层 ,且释药孔必须 在含药层一侧 ,工艺相对复杂 。有报道用β2环糊精 包合物 (SBE) 7m2β2CD 和单室三层技术制备难溶药物 渗透泵片的片芯[3～5] ,与单室双层片相比 ,无需确定 打孔面 ,但工艺尚复杂 。近年来出现了以 PEO 为助 悬剂的单室单层渗透泵片[6～7] ,可采用常规方法压 制片芯 ,无需确定打孔面 ,工艺简单可行 。但这类渗 透泵片仍存在一些问题 ,如需双面打孔 ,片芯辅料的 用量较大 (辅料2药物 = 34∶1) , 24 h 释药不够完全 等。
将原料分别过 40 目筛 ,按处方量称取后均匀混 合 ,加 95 %乙醇制软材 ,过 20 目筛制粒 ,40 ℃干燥 2 h ,18 目筛整粒 ,加适量硬脂酸镁混匀 ,适量填充于 Ф9 mm 浅凹冲模内压片 ,即得片芯 。将片芯置于包 衣锅内 ,吹入热空气 ,待片床温度为 50 ℃后 ,进行包 衣 。包衣液含 CA 与 40 %CA 量的 PEG400 ,溶剂为 丙酮2异丙 醇 ( 9 ∶1) , 包 衣 液 输 入 速 度 为 416 mL · min - 1 ,压力为 24 kPa ,包衣增重 10 %。将包衣完毕 的片子在 40 ℃干燥 24 h ,去除剩余溶剂 ,在片子一 侧打一小孔 ,孔径 014 mm ,即得 。 213 体外释放度考察
cy , Second Military Medical University , Shanghai 200433 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE To prepare the monolithic osmotic pump tablet (OPT) of nicardipine hydrochloride1METHODS Monolithic OPT of NP was prepared using low or high moleculan weight PEO and NaCl as core ,CA as the coating material1 The core formulation was opti2 mized1 RESUL TS The optimal core formulation consisted of NP 80 mg ,PEO ( Mr 200 000) 56 mg ,PEO ( Mr 5 000 000) 42 mg and NaCl 100 mg1 The drug was released from OPT at controlled rate 24 h ,and the cumulative release percentage 24 h was 95 %1CONCL USION It pro2 vided the new and practical technology for controlled drug release for 24 h1 KEY WORDS :nicardipine hydrochloride ;monolithic osmotic pump tablet ;insoluble drug ;controlled release