药物发现与药物筛选

优势和局限性
高效、低耗自动化程度高 机理明确、结果误差小 信息量大、比较范围大
药理作用不明确
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药物发现简史
——药物筛选方法比较
原始方法
现代方法
观察对象
人
动物
筛选规模
零散
小规模<100/日
筛选方向
随机
定向
样品用量
不定
1—5克
结果特点
直接
药效明确
高通量筛选 细胞、分子 大规模>1000/日 随机/一药多筛
——鲁迅《南腔北调集·经验》
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药物发现简史
——现代药理学 1
实验动物的应用
正常动物模型 病理动物模型
自发性病理动物模型 实验性病理动物模型
优势和局限性
扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险
种属差异和病理变化的特殊性 技术要求高，病理模型有限
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药物发现简史
——现代药理学 2
组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学
作用机理研究
↓
↓
分子细胞水平研究
药效学研究
↓
↓
作用机理研究
疾病相关动物模型研究
↓
↓
药物开发研究
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现代药物发现的理论基础
药理学与反向药理学 传统药物的传统理论 现代药物的药理学基础－－指导新药发现 基于靶点的药物发现－－反向药理学尚未
成熟 由点到面的认识缺乏规律性认识 由靶点到效应的规律认识不足
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七、药物靶点及其研究பைடு நூலகம்状
药物靶点的定义
所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特 异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变 病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分 子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。 没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判 断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在 理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许 多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原 因。
优缺点
不可控过程 无规律可循 偶然事件 随机事件，规模效应 过程可控、条件可控 绩效/工作 比低
5
新药的类型和发现的特点
类型 创新产品 部分 创新药物 创新药物
创新特点
新型制剂 复方配伍 新适应症 优化结构提高疗效 机理相同结构不同 同样机制用途不同 新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物 已知靶点，新化合物
Infections 24 24
Fungal （GaFsUtrNoGiAnLt）estinal Function
Infection 5 14
Hormones and Hormone Antagonists
46
Immunomodulation
16
Inflammation
36
Neoplastic diseases
主动寻找
（药物筛选）
途径 生产、生活 医疗实践 研究过程 理论指导 定向研究 药物筛选
举例
奎宁、强心甙、…… 丙戊酸钠、醋氨 酚、……
青霉素、……
扎那米韦、中药 ……
半合成抗生素……
全新药物……
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三、药物发现的基本特点
方式 偶然发现
主动寻找
（药物筛选）
特点 有效 直接 机遇 发挥人类优势 借助有利条件 选择特定目标
新药药理学
药物发现与药物筛选
Drug Discovery and High Throughput Screening
1
一、药物研究的基本过程
药物发现
起始阶段，寻找探索
临床前研究 临床研究
制剂、药效、毒理 程序化研究 临床资料
临床应用
应用资料积累
2
新药研发技术路线
药物靶点研究 筛选模型研究 新药设计 化学结构优化 药物活性筛选 中药成分配伍研究 天然产物研究
发现途径
剂型研究 理论研究 药物筛选 定向筛选 定向研究 药物筛选
随机筛选
6
药物发现的技术概览
7
四、药物筛选的基本概念
药物筛选
采用适当的方法，对可能作为药物使用的
物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。
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五、药物发现简史
——药物起源 1
神农尝百草的传说
神农乃教民播种五谷……尝百 草滋味……当此之时，一日而遇七 十毒。
高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评 价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行 生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通 量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。
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高通量药物筛选——理论基础
传统药理学研究
反向药理学研究
动物模型
药物作用分子靶点
↓
↓
药效学筛选
活性化合物
↓
↓
活性化合物
1—5微克 机理明确
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药物发现简史 —药物筛选方法比较
原始方法
基本技术 人体反应
作用类型 药效学
理论基础 临床医学
筛选形式
不定
结果评价 治疗作用
现代方法 动物实验 实验药效学
药理学 简单重复 药理作用
高通量筛选 自动化
分子靶点 反向药理学 系统筛选 作用机理
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六、高通量药物筛选——概念
什么是高通量药物筛选？
药物制备研究 药物制剂研究 质量标准研究
药物疗效研究 药物安全评价 药物代谢研究 中药新药研究
I 期临床研究 II 期临床研究 III期临床研究
IV临床
上市
活 性化合物
候 选药物
新药
新药发现
临床前研究
具有优势的领域； 与国外同步发展的领域
临床研究 新药上市
二、药物发现的基本规律
方式 偶然发现
《淮南子 ·务修训》
神农氏以赭鞭鞭草木，始尝 百草……始有百药。
《史记 ·补三皇本纪》
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药物发现简史
——药物起源 2
大约古人一有病，最初只好这样 尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就 死，吃了不相干的就无效， 有的竟吃 到了对症的好起来，于是知道这是对 于某些病痛的药。这样积累下去，乃 有草创的记录，后来渐成庞大的书， 如《本草纲目》就是。
机能实验 药物作用机理研究 病理机制研究 药理作用选择性研究
优势和局限性
减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰
种属差异和病理变化的特殊性 观察指标局限和手工操作过程
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药物发现简史
——高通量药物筛选
基本特点
微量化（反应体系、样品用量） 自动化（自动操作系统） 大规模（数千—数万/日） 分子细胞模型（分子靶点） 计算机管理（生物信息、数据处理） 样品库（大量样品）
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药物靶点及其研究现状
药
生
解
药
物
理
除
物
靶
调
疾
点
节
病
药物靶点数据库： http://www.drugtarget.cn/
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已知药物靶点药理学分类
靶点类型 Types of drug targets
No
Bacterial （BlBoAodCTaEnRdIAB）loodforming Organs