组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的研究进展
（编校：李鹏超）
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的研究进展
白
娟，刘继彦，郑玲
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ＢＡＩ Ｊｕａｎ，ＬＩＵ Ｊｉ—ｙａｎ，ＺＨＥＮＧ Ｌｉｎｇ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ
Ｏｎｃｏｔｏｇｙ，Ｃｈｅｎｇｃｌｕ Ｒａｉｌｗａｙ Ｃｅｎｔｅｒ
ＫＴ．Ｐｒｉｍａｒｙ
［３０］
Ｗｉｓｅｍａｎ Ｃ，Ｌｉａｏ
ｌｙｍｐｈｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ
ｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．Ｃａｎｅ－
［３４］
聂建云，邹天宇，杨庄青．原发性乳腺恶性淋巴瘤６例临床分 析［Ｊ］．中国肿瘤临床与康复，２００３，１０（５）：４４８－４５０．
ｅｒ．１９７２，２９：１７０５—１７１２．
［３１］唐惟瑜，王凤英．恶性淋巴瘤［Ａ］．汤钊猷．现代肿瘤学［Ｍ］． 上海：复旦大学出版社，２０００：１２９０—１３２７．
ｅｍｃａｃｙ
ｉｓ ｉｎ ｐａｒｔ，ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｃａｎｃｅｒ
ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｈｉｓｔｏｎｅ
ｈＪｌｓｈ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
ｔｏｘｉｃｉｔｙ
ｔｏ
ｎｏｒｍａｌ ｃｅｌｌｓ，ＨＤＡＣＩ ｈａｓ ｂｅｅｎ
ａ
ｆｏｃａｌ ｔｏｐｉｃ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｎ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉ
ｏｎ
组蛋白修饰与肝癌关系的研究进展
组蛋白修饰与肝癌关系的研究进展张浩鹏;畅建平;杨艳梅;张新宇【摘要】组蛋白修饰模式的异常能导致基因表达的改变,这在肝癌的发生、发展中起重要作用.组蛋白修饰酶相关抑制剂可以抑制修饰酶的活性,逆转肝癌细胞异常的组蛋白修饰模式,从而达到治疗肿瘤的目的.对组蛋白修饰、相关修饰酶及其抑制剂的进一步研究,不仅有助于深入了解肝癌的发病机制,而且对于肝癌的诊断、防治和预后判断均有深远影响.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2014(023)008【总页数】4页(P862-865)【关键词】组蛋白乙酰化;组蛋白甲基化;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;组蛋白甲基转移酶抑制剂;肝癌【作者】张浩鹏;畅建平;杨艳梅;张新宇【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科,黑龙江哈尔滨150086;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科,黑龙江哈尔滨150086;哈尔滨医科大学肿瘤防治研究所;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科,黑龙江哈尔滨150086【正文语种】中文【中图分类】R735.7组蛋白修饰作为一种调节基因表达的表观机制，其模式变化与肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、胃癌、肾癌、肝癌等恶性肿瘤的关系日益引起关注。
同时，调节组蛋白修饰的相关酶类也在肿瘤形成、发展及转移过程中表达异常。
原发性肝癌是一种发病机制尚未完全阐明的恶性肿瘤，具有恶性程度高、病情进展快、早期诊断困难等特点，其发病率在全球男性中排名第五位，女性中排名第七位;其死亡率在全球男性中排名第二位，女性中排名第六位[1]。
研究表明，组蛋白修饰及相关修饰酶在肝癌的发生、发展中起重要作用，本文将对组蛋白修饰、相关修饰酶及其抑制剂与肝癌关系的研究进展予以概述。
1 组蛋白修饰与肝癌的关系组蛋白DNA通过其染色质结构被包裹在真核细胞核内，染色质的基本功能单位是核小体，由146对碱基缠绕着组蛋白H2A、H2B、H3和H4形成的八聚体结构而构成[2]。
作为表观遗传信息的主要载体，组蛋白末端氨基酸残基可发生共价修饰，包括赖氨酸和精氨酸的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、sumo修饰、腺苷二磷酸核糖基化等，这些修饰的状态与程度决定了基因是否表达[3]。
HDAC6在肿瘤中的作用研究新进展
HDAC6在肿瘤中的作用研究新进展刘杰【摘要】组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是HDAC家族中一种特殊的类型,它拥有多种组蛋白以外的蛋白底物,因此在细胞中存在多种功能.该文总结大量文献,从HDAC6影响癌细胞的迁移及侵袭、参与化学预防、参与DNA损伤修复及调节激酶活性、参与错误折叠蛋白的聚集、调节细胞免疫及HDAC6抑制剂诱导细胞凋亡等方面系统地阐述HDAC6在肿瘤细胞中的作用,为将来HDAC6抑制剂更广泛地用于肿瘤治疗提供依据.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)022【总页数】4页(P4090-4093)【关键词】肿瘤;组蛋白去乙酰化酶6;进展【作者】刘杰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科,哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R730.22组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)可影响组蛋白及已知在中枢神经系统疾病及癌症中可作为治疗靶点的各种细胞蛋白的乙酰化程度。
研究认为，大多数HDAC抑制剂作用于多种HDAC同型体上，特别是HDAC1和HDAC3，尽管它们有明显的抗分化作用，但仍存在显著的不良反应，包括骨髓抑制、体质量减轻、乏力和心律失常[1]。
HDAC6是一个特殊的同型体，它的底物包括组蛋白及非组蛋白(如α-微管蛋白、过氧化物还原酶、皮动蛋白及热激蛋白90)等[2]。
大量的非组蛋白底物保证了HDAC6能在细胞中通过多种途径发挥作用。
研究表明，在自身免疫紊乱的疾病或神经代谢疾病中，HDAC6发挥作用，并且可作为一个抗癌位点[3-4]。
现回顾和总结最新相关研究，系统地阐述HDAC6在肿瘤细胞中的作用。
内皮细胞向间充质细胞转化过程中，内皮会从内皮质分离，获得间充质细胞表型。
它的特征是细胞的连接能力下降，内皮标志物减少，而获得间充质细胞的标志物，并且具有扩散和迁移特性。
在雌激素应答的乳腺上皮细胞系R2d细胞实验中，邻苯二甲酸盐可促使其下游的表皮生长因子受体-蛋白激酶A信号级联放大，导致细胞核内的转录因子AP-2α的表达增加，进而调节HDAC6启动子，最终导致内皮细胞向间充质细胞转化；并且发现抑制HDAC6的表达也会抑制邻苯二甲酸盐对细胞的作用，因此在内皮细胞向间充质细胞转化过程中，HDAC6是细胞迁移及浸润的必要因素[5]。
组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展
现代消化及介入诊疗 ２０２１年第２６卷第１期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．１ ·综述·组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展陈俊豪１，２，丁杰１，２，李显２，岑祥莹２，张林２，吴明２，樊斐２，曾家兴２ 【提要】 组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关，多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶１（ＬＳＤ１）异常增高。
相应的，一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）和ＬＳＤ１抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展，如异羟肟酸类ＨＤＡＣｉ在胃肠道抗肿瘤研究中取得良好疗效，但因其特异选择性低，易产生耐药性和严重副作用，在临床的进一步研究中受到限制；苯甲酰胺类ＨＤＡＣｉ在特异选择性有所提高，并且能够通过抑制肿瘤细胞分化、诱导免疫自噬、抑制细胞周期蛋白产生抑瘤作用，但其由于活性低而受到限制；环肽类ＨＤＡＣｉ特异性进一步增加，但只是出于研究的基础阶段。
相应的，ＬＳＤ１抑制剂，如苯环丙胺类、多肽类、小分子化合物抑制剂均在细胞层面有着良好的抑瘤作用，也在后期的整体实验均显示出耐药性和严重副作用。
这提示着单一的ＨＤＡＣｉ和ＬＳＤ１抑制剂的抑瘤效应均不佳，由于ＨＤＡＣ常和ＬＳＤ１形成复合体发挥转录调节作用，因此，双靶点抑制剂可能是有效的，后期的双靶点抑制剂，比如ＤｕａｎＹＣ等人报道了ＴＣＰ和ＳＡＨＡ的组合产生的环戊二烯衍生物，ＡｎａｓｔａｓＪＮ报道的Ｃｏｒｉｎ，的确呈现出更加显著的抑瘤成效，本文就ＨＤＡＣ、ＬＳＤ１抑制剂及二者的双重抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展进行综述。
【关键词】 组蛋白去甲基化酶；组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去甲基化酶抑制剂；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；双重抑制剂；胃癌与结肠癌中图分类号：Ｒ７３５．２；Ｒ５７ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０１．０２８作者单位：１５６３００３遵义医科大学研究生院；２５５００００贵州省人民医院胃肠外科通信作者：丁杰，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｊｉｅｂｏｙ＠１２６．ｃｏｍ基金项目：国家自然科学基金（８１３６０３６６，８１３０２１６９）；贵州省社会发展攻关项目（黔科合ＳＹ字［２０１４］３０２３号）；贵州省优秀青年科技人才培养对象（黔科合平台人才［２０１７］５６０２）；贵州省高层次创新型人才培养对象（ＧＺＳＹＱＣＣ［２０１４］００１）；贵州省科技计划项目（黔科合基础［２０１９］１１９８号，黔科合基础［２０２０］１Ｚ０６４）；贵州省高层次留学人才创新创业项目（留学人才择优资助合同［２０１８］０４号） 胃癌新发病例排在恶性肿瘤的第５位［１］，而结直肠癌是世界第三大恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因，且无论是发病例数还是死亡率均呈上升趋势［２］。
HDACs_家族在乳腺癌中的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(6), 9937-9946 Published Online June 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1361389HDACs 家族在乳腺癌中的研究进展苑豪芳1，刘 震2*，达梦婷1，张 瑾11青海大学研究生院，青海 西宁 2青海大学附属医院，乳腺疾病诊疗中心，青海 西宁收稿日期：2023年5月21日；录用日期：2023年6月18日；发布日期：2023年6月25日摘要 近年来，组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase; HDACs)家族在乳腺癌发病机制中的研究备受关注。
HDACs 家族是一个重要的表观遗传学调节因子，可以去除组蛋白的乙酰基化修饰，从而影响基因的转录和表达。
研究发现，HDACs 家族在乳腺癌细胞中的表达与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。
目前，针对HDACs 家族的抑制剂已成为乳腺癌治疗的重要策略之一。
总之，HDACs 家族在乳腺癌的研究进展为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础和临床应用前景。
关键词HDACs ，组蛋白去乙酰化酶，乳腺癌，HDACi ，HDAC 抑制剂Research Progress of HDACs Family in Breast CancerHaofang Yuan 1, Zhen Liu 2*, Mengting Da 1, Jin Zhang 11Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai 2Breast Disease Diagnosis and Treatment Center, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining QinghaiReceived: May 21st , 2023; accepted: Jun. 18th , 2023; published: Jun. 25th , 2023AbstractRecently, the role of the histone deacetylase (HDACs) family in the pathogenesis of breast cancer is attracting attention. They are a family of important epigenetic regulators that suppress histone acetylation modifications, thereby affecting transcription and expression of genes. The expression of the HDAC family in breast cancer cells is found to be strongly associated with the malignancy and tumor prognosis. An inhibitor that currently targets the HDAC family is one of the key strate-*通讯作者。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展钟理;杨春燕;吴佳海【期刊名称】《中国农学通报》【年(卷),期】2014(30)21【摘要】组蛋白乙酰化修饰是表观遗传研究的重要内容,其行使去乙酰化功能的去乙酰化酶更是临床肿瘤抑制剂研究开发的热点。
通过动物和酵母的深入研究,组蛋白去乙酰化酶广泛的参与了生物生长发育的调控。
介于组蛋白乙酰化修饰在植物上的相关研究较少,文章借鉴动物和酵母的研究结果,归纳了其作用方式,通过氨基酸序列相似性、蛋白保守结构域分析,分析了植物去乙酰化酶可能行使的功能,得出以下结论:从组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对对激素及非生物胁迫的响应来看,HDACs广泛的参与了植物生长发育的调控;酵母、动植物HDACs蛋白保守结构域分布有所不同,表明植物HDACs可能存在与酵母、动物不同的功能和调控方式;植物也存在非组蛋白乙酰化修饰,但其发挥功能的酶还需要进一步确认。
【总页数】8页(P1-8)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;功能;调控【作者】钟理;杨春燕;吴佳海【作者单位】贵州省草业研究所【正文语种】中文【中图分类】S1【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶HDAC2突变体构建及其SUMO修饰E3连接酶功能研究 [J], 郭韡;熊渊;黄宏;邢伟;李向云;徐祥2.组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在细胞周期中的调控作用 [J], 李莉;田杰3.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展 [J], 夏靖;冯冰虹4.敲除组蛋白去乙酰化酶基因hdac对里氏木霉纤维素酶表达的调控作用 [J], 张珂珂; 周娇娇; 佘炜怡; 高云雨; 邓嘉雯; 谢宁; 田生礼5.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展 [J], 徐珊;尹晓燕;田字彬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
HDACs抑制剂在肿瘤治疗中的研究与发展
HDACs抑制剂在肿瘤治疗中的研究与发展近年来，肿瘤治疗领域出现了一种新兴的治疗方法，即利用组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂治疗肿瘤。
HDACs是一类能够去除染色质中乙酰基修饰，从而影响基因表达和细胞命运的酶，而HDACs抑制剂则是一类药物，通过抑制HDACs的活性来影响细胞自身的调节系统，进而达到治疗肿瘤的目的。
HDACs抑制剂被证明在治疗多种类型的癌症中都拥有良好的效果，并且在许多肿瘤细胞系中已经被广泛研究。
最近的研究表明，HDACs抑制剂对肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症有着深远的影响。
同时，HDACs抑制剂具有较少毒副作用，可以与其他化学治疗药物或放疗技术联合使用，缓解患者痛苦，并提高治疗效果。
HDACs抑制剂的研究和发展至今已逐渐进入了临床实验阶段，其中一些具有代表性的HDACs抑制剂，如亚型选择性HDACs抑制剂和非选择性HDACs抑制剂，开展了多项临床实验，也取得了一定的临床应用成效。
一、HDACs抑制剂的分类根据对HDACs的作用机制和抑制剂药物的特点，HDACs抑制剂通常分为5类：类柿寒素、羧酸类、羟肟酸类、疏水性端环类和环类。
类柿寒素是由针孢菌类中提取出的天然化合物，药理研究表明，类柿寒素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，同时通过调节不同的生物学途径实现抗肿瘤作用。
其中，VPA为最常用的类柿寒素抑制剂。
羧酸类抑制剂由多个酰化环类结构拓展而来，药理研究显示，这类抑制剂常用于对肝癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症的治疗，其中SAHA可以被认为是目前应用最广的HDACs抑制剂。
羟肟酸类抑制剂是一类含有羟肟酸官能团的化合物，如Belinostat和Panobinostat等。
药理研究发现，这类抑制剂普遍具有良好的特异性和选择性，可以靶精细地调节肿瘤细胞的功能。
疏水性环类抑制剂是由苯酮环结构改良而来的一类抑制剂，其中Vorinostat是目前最常用的疏水性环类抑制剂，其作用机理主要是通过抑制HDACs增强组蛋白乙酰肽合酶（HATs）而产生抗肿瘤作用。
组蛋白去乙酰化酶的研究进展
组蛋白去乙酰化酶的研究进展组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类重要的酶类蛋白质，在细胞核内对染色质修饰起着重要的作用，调节基因的表达。
在过去的几十年中，对HDACs的研究取得了重大进展，深化了人们对这些蛋白质的认知和理解。
一、HDACs的分类HDACs主要分为四类：I、II、III和IV类。
其中I、II类又分为A、B、C、D子型。
这四类HDACs在受体结构及功能上都有所不同。
从结构上来看，HDACs主要由三个结构域组成，包括一个催化结构域、一个辅酶A结合结构域和一个维持结构稳定的结构域。
二、HDACs的生物学功能HDACs主要通过催化组蛋白的去乙酰化反应来调节基因的表达。
在生物体内，组蛋白去乙酰化是一个非常关键的生物过程，能够帮助细胞调节基因转录的水平，从而影响细胞的生长、分化、凋亡和代谢等生物过程。
HDACs通过去掉组蛋白的乙酰基，使其变得更加紧密结合，从而抑制相应的基因表达。
三、HDACs在疾病治疗上的应用近年来，越来越多的研究表明，在很多重要的疾病中，包括癌症、炎症和神经系统疾病等，HDACs扮演着非常重要的角色。
特别是在抗癌治疗方面，HDACs已经成为了一个非常重要的领域。
很多针对HDACs的抗癌药物，如美罗华（Merck）、法诺司汀（Novartis）等，已经被广泛使用，并取得了很好的治疗效果。
四、HDACs与DNA甲基化的关系HDACs在细胞内还与DNA甲基化过程密切相关。
DNA甲基化是一种常见的表观修饰形式，在基因表达、DNA复制和细胞分化等生物过程中起着非常重要的作用。
通过调节HDACs的表达和活性，可以进一步影响细胞内DNA甲基化修饰，从而调节基因的表达。
总结起来，HDACs是一类非常重要的酶类蛋白质，对于细胞核内染色质修饰和基因转录调节起着重要的作用。
在细胞内，通过调节HDACs的表达和活性，可以进一步影响基因的表达和细胞的生物过程，具有广泛的研究和应用前景。
211111088_组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他抑制肝癌细胞生长的机制
组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他抑制肝癌细胞生长的机制谷兴璐，赵晓航，孙玉琳*（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，分子肿瘤学国家重点实验室，北京 100021）摘要目的：探究核酸外切酶1（exonuclease 1，EXO1）在肝癌中的作用及组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂伏立诺他抑制肝癌细胞生长可能的作用机制。
方法：构建敲降或过表达EXO1的肝癌细胞系，通过细胞表型实验探讨EXO1对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响。
通过同源重组报告实验、免疫荧光染色和蛋白质印迹法检测EXO1在同源重组修复过程中的作用及对肝癌细胞电离辐射敏感性的影响。
使用伏立诺他处理肝癌细胞，通过CCK-8法、流式细胞术和蛋白质印迹法检测伏立诺他对EXO1表达的影响及抑制肝癌细胞生长的可能机制。
结果：EXO1在肝癌细胞中的高表达促进了肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，其通过同源重组途径促进DNA 双链断裂修复，降低肝癌细胞对电离辐射的敏感性。
此外，EXO1表达水平升高使肝癌细胞对伏立诺他更加不敏感，而敲降EXO1可增加肝癌细胞对伏立诺他的敏感性。
且伏立诺他可通过抑制EXO1的表达从而抑制肝癌细胞同源重组修复能力，进而抑制肝癌细胞生长。
结论：伏立诺他可通过降低EXO1的表达水平抑制肝癌细胞同源重组修复能力。
EXO1可作为肝癌的潜在治疗靶点。
关键词：核酸外切酶1；肝癌；伏立诺他；同源重组修复The mechanism of histone deacetylase inhibitor vorinostat inhibiting the growthof hepatocellular carcinoma cellsGu Xinglu, Zhao Xiaohang, Sun Yulin *(State Key Laboratory of Molecular Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)AbstractObjective: To investigate the mechanism of exonuclease 1 (EXO1) in hepatocellular carcinoma (HCC) and the possible mechanism of the histone deacetylase (HDAC) inhibitor vorinostat inhibiting the growth of HCC cells.Methods: HCC cell lines with knockdown or overexpression of EXO1 were constructed. And the effects of EXO1 on the proliferation, migration and invasion in HCC were investigated by cell phenotype assays. The role of EXO1 in homologous recombination (HR) repair and its effect on ionizing radiation sensitivity of cells were detected by HR reportor assay, immunofluorescence and western blots. Additionally, HCC cells were treated with vorinostat. The effect of vorinostat on EXO1 expression and the possible mechanism of inhibiting the growth of HCC cells were detected by CCK-8, flow cytometry and Western blotting.Results: High level of EXO1 promoted the proliferation, migration and invasion of HCC cells. EXO1 also promoted DNA double-strand break repair through the HR pathway and reduced cell sensitivity to ionizing radiation. In addition, elevated EXO1 levels were less sensitive to vorinostat, whereas knockdown of EXO1 increased the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to vorinostat. V orinostat further inhibited the HR repair ability of HCC cells by suppressing EXO1 expression, thereby inhibiting cell growth.Conclusion: V orinostat can inhibit HR repair ability by decreasing the expression level of EXO1, which may serve as apotential therapeutic target for HCC谷兴璐国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室基金项目：国家自然科学基金（82073327）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-066）*通信作者：2020年，肝癌的死亡率位居全球癌症第3位，发病率位居第6位，约有83万例死亡病例和90.6万例新发病例[1]。
去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用研究进展
【 摘 要 】表观遗传修饰在肿瘤中起重要作用 ， 对基因表达有重 要影 响的是染色质组蛋 白乙酰化 ． 依靠
组 蛋 白 乙 酰 化 转 移 酶 （ ｉ ｏ ｅ ａ ｅｙｔａ ｓｅａｅ ， Ｔｓ 和 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 （ ｉｔｎ ｅ ｃ ｔｌｓｓ ＨＤＡＣ ） ｈｓ ｎ ｃ ｔｌ ｎｆｒｓ ｓＨＡ ） ｔ ｒ ｈｓｏ ｅ ｄ ａ ｅｙａｅ ， ｓ
ｏ ｉｔｎ ｓ Ｗ ｉ ｏ ｓ ｑ ｅ ｔ ｙ ｏ ｅ ｔｌｔ ｄ ｓａｅ ｏ ｈ ｏ ｔ ｈ ｔｃ ｎ ｂ ｔ ｃｌ ｏ ｒ ｌ ｔｄ ｗｉ ｗ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｆ ｓｏ ｅ ． ｔ ａ ｃ ｎ ｅ ｕ ｎ ｐ ａ ｅ ｙａ ｅ ｔ ｔ ｃ ｒ ｍａ ｉ ｔ ａ ａ ｅ ｓｒ ｔ ｃ ｒｅａ ｅ ｔ ｌ ｘ ｒ ｓ ｉｎ ｈ ｈ ｈ ｆ ｎ ｉ ｙ ｈｏ
ｅ ｒ ｍａ ｉ ｏ ｉ ｓ ＨＤＡＣｉｈ ｖ ｅ ｎ ｓ ｏ ｎ ｔ ｘ ｒ ｐ ｔｎ ｎ ｉａ ｃ ｒａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｕ ｉｇ ｃ ｌ ｃ ｃ ｅ ａ ｒ ｓ ｎ ｈ ｏ ｔ ｄ ｍａｎ ． ｎ ａ ｅ ｂ ｅ ｈ ｗ ｏ ｅ ｅ ｏｅ ｔａ ｔ ｎ ｅ ｃ ｉ ｔ ｓ ｉｄ ｃｎ ｅｌ ｙ ｌ ｒｅ ｔａ ｄ ｔ ｃ ｖｉ
Ｈｆ ｉ３ ０ １ Ｃ ｉ ｅ ２ ０ ０ ，ｈｎ ｅ ａ
Ｃ ｒｅｐｏ ｄ ｎ ｕ ｈ ｒ Ｌ ＮＧ Ｂ ｎ， — ｉ：ｉｇ ｉ ． ｎ ＠ｓｎ ． ｉ ．ｏ ｏ ｒ ｓ ｎ ｉｇ ａ ｔ ｏ ： Ｉ ｉ Ｅ ｍａ ｌ ｌ ｂ ｎ１ ｇ ｉ ａｖｐ ｃ ｒ ｎ ｉ ｎ
组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展
2019年第11期广东化工第46卷总第397期·107·组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)抑制剂的研究进展杨利生，舒志豪，张齐玉，王德传*(中国药科大学理学院，江苏南京211198)[摘要]SIRT1是一种依赖NAD+辅酶的组蛋白去乙酰化酶，通过对组蛋白进行去乙酰化修饰，调控基因的的表达。
SIRT1与代谢，炎症和肿瘤等多种疾病有关，有望成为肿瘤治疗的新靶点。
本文对近些年SIRT1抑制剂的发展，以及它们存在的问题作了概述，并对SIRT1抑制剂的未来进行展望，将为以后SIRT1抑制剂的开发提供一些参考。
[关键词]SIRT1；组蛋白去乙酰化酶；SIRT1抑制剂[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2019)11-0107-02Advances in Research of Histone Deacetylase InhibitorsYang Lisheng,Shu Zhihao,Zhang Qiyu,Wang Dechuan*(College of Science,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,China)Abstract:SIRT1are coenzyme NAD+-dependent histone deacetylases.It regulates gene expression by deacetylating histone.SIRT1is associated with many diseases,such as metabolism,inflammation and cancer,and is expected to become a new target for cancer treatment.In this paper,the development of SIRT1 inhibitors in recent years and their problems are summarized,which will provide some references for the future development of SIRT1inhibitors Keywords:SIRT1；Histone deacetylases；SIRT1inhibitorsSirtuin蛋白是酵母菌中的沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物[1]，在人类中一共有七种sirtuin蛋白，它们广泛分布于细胞的不同亚结构中[2]。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
Ｋｅ ｏ ｄ ：ｉｏ ｅｆａｅ ｌｓｓ（ Ｄ Ｃ ） ｕ ｏ ； ｐｇｎ ｔ ｓ ｙｗ ｒ ｓｈｓ ｎ ｃｔ ａｅ Ｈ Ａ ｓ ；ｔｍ ｒ ｅ ｉ ｅ ｃ ｔ ｅ ｙ ｅ ｉ
ａｎ ｉ ｏｐｌ ｓ ｉ ｇｅ ｔｎｅ ａ ｔｃ ａ ｎ￣
ＸＩ Ｊｎ Ｆ Ａ ｉｇ， ＥＮＧ Ｂｉｇ ｈ ｎ ｎ —ｏ ｇ
（ ｃｏｌｆＰ ａｍ ｃ Ｇ ａｇ ｏｇＰ ａｍ ｃｕｉ ｌ ｏ ｅｅ Ｇ ａ ｇｈｕ Ｇ ａｇ ｏｇ５ ０ ０ Ｃ ｉａ Ｓｈ ｏ ｏ ｈ ｒ ａｙ，ｕ ｎ ｄ ｎ ｈ ｒ ａｅｔ ａ ｌｇ ， ｕ ｎｚｏ ， ｕ ｎ ｄ ｎ １０ ６，ｈｎ ） ｃ Ｃ ｌ
广 东 药 学 院 学 报
Ｊｕｎ ｌｆＧ ａｇ ｏｇＰ ａｍ ｃｕ ｃｌ ｏ ｅｅ ｏ ｒａ ｏ ｕ ｎｄ ｎ ｈｒ ａｅｔａ ｌｇ ｉ Ｃｌ
组 蛋 白去 乙酰化 酶 （ Ｄ Ｃ ） Ｈ Ａ ｓ 的研 究进 展
夏靖 ， 冯冰虹
（ 广东 药学 院 药 科 学 院 广 东 广 州 ５ ００ ） １０ ６
蛋 白去 乙酰化酶 Ｈ Ａ ｓ Ｄ Ｃ 的结构分类及其与肿瘤 发生发展关系两方面对 Ｈ Ａ ｓ Ｄ Ｃ 做一综述。 关键词 ： 组蛋 白去乙酰化酶 （ Ｄ Ｃ ） 肿瘤 ； Ｈ Ａ ｓ； 表观遗传学
中 图分 类号 ： ３ Ｑ７ ６ 文 献标 识 码 ： ｄ ｉ１ ．９９ ｊｉ ｎ １０ ８ ８ ．０ ０ ０ ．２ Ｒ７ ； ８ Ａ ｏ：０３ ６／．ｓ ．０ ６— ７ ３ ２ １．５ ０ ８ ｓ
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。
正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。
从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。
【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。
基于HDAC+的双靶点抗肿瘤药物研究进展
基于HDAC 的双靶点抗肿瘤药物研究进展摘要：肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。
研究表明，多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，是抗癌药物研发的重要研究方向。
目前，多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。
本文主要对基于HDAC 抑制剂的双靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。
关键词:HDAC抑制剂; 组蛋白去乙酰化酶; 双靶点药物;抗癌药物Abstract:Cancer is a multi-genetic disease arising from the accumulation of different genetic alterations affecting genesthat control cell proliferation and/or apoptosis. There is a general agreement that molecules interfering simultaneously withmultiple receptors might be more effective and less adaptive to resistance than single target agents. The design of multi-targetanti-tumor drugs has become one of the major challenges in the research and development of multi-target agents. Histonedeacetylases (HDACs) expressions were associated with the occurrence and development of cancer. HDAC inhibitors were pananticancer agents. They could lower the apoptotic threshold of tumor cells, and be combined with a variety of anticancer agentsto exert synergistic antitumor effects. Here we mainly reviewed the design of bi-target agentsthat based on the structure of HDAC inhibitors and their biological activities.Key words: HDAC inhibitors; histone deacetylases; Bi-target agents; anti-tumor drugs前言肿瘤是一类由遗传和/ 或表观遗传的改变而引起的复杂疾病。
HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展
HDAC多靶点抑制剂在癌症治疗中的研究进展朱玉垚;黄坤;王瑜;马俊杰【摘要】在抗癌药物的研发中,组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)是极具研究前景的靶标之一.到目前为止,有5种HDAC抑制剂已被批准用于癌症治疗,并有多种HDAC抑制剂也正处于临床试验阶段.现已证实,多靶点抑制剂在预防、治疗和增强协同效应方面较单一靶点药物具有更大优势.本文针对抗癌药物领域,主要对已报道的HDAC 多靶点抑制剂的设计思路和生物活性进行了综述.【期刊名称】《聊城大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2019(032)005【总页数】9页(P71-79)【关键词】抗癌;组蛋白脱乙酰化酶;多靶点抑制剂【作者】朱玉垚;黄坤;王瑜;马俊杰【作者单位】华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000;华侨大学医学院,福建泉州362000【正文语种】中文【中图分类】R9660 前言众所周知，癌症的发病机制极其复杂，在发病过程中涉及多种酶、结构蛋白和转录因子.尽管作用于单一靶点的生物活性分子已经被广泛应用于临床，但由于癌细胞可以触发补偿性生存途径，这些治疗方法往往无法提供有效和持久的肿瘤治疗效果.因此，单一靶点的抗癌药通常具有不敏感性和耐药性.现有两种策略可以用来解决该问题：一种是联合用药，但这一策略面临着患者依从性差、药代动力学复杂以及药物与药物相互作用等缺点，严重影响其中一种或多种药物的有效性[1].另一种是将几个生物活性基团结合到一个单一分子中，产生能够同时作用于多个细胞通路的单体化合物，与单一靶向制剂相比具有更高的效率[1, 2]，可以有效地克服药代动力学的缺点，并降低开发成本.因此，多靶点药物的开发已经被认为是发现新型抗癌药物的有效途径，具有很大的开发前景[3].表观遗传学在癌症的起源、发展和转移中扮演着重要的作用.组蛋白的乙酰化作为最常见的表观遗传学修饰，在细胞分化、增殖、血管生成和凋亡等正常细胞过程中发挥着至关重要的调节作用，乙酰化失调与癌症的发生和发展息息相关[4].组蛋白和非组蛋白的乙酰化水平由两个拮抗酶家族控制：组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT).HDAC是细菌、真菌、植物和动物中普遍存在的酶家族，能够从核心组蛋白和许多非组蛋白中的赖氨酸残基ε-氨基中去除乙酰基[5].已知的HDAC根据其序列同源性分为四类：I类HDAC(1、2、3和8)；II类HDAC IIa(4、5、7和9)和IIb(6和10)；III类HDAC(sirt1-7)；IV类HDAC11[6].沉默或抑制HDAC对细胞周期、细胞生长、染色质异构化、细胞分化、细胞凋亡和血管生成均表现出显著的影响.因此，HDAC已成为治疗癌症的重要研究靶点[7].目前，已有5种HDAC抑制剂：SAHA(1)、Romidepsin(2)、Belinostat(3)、Panobinostat(4)和Chidamide(5)分别被批准用于治疗包括皮肤T淋巴细胞瘤、外周T淋巴细胞瘤(PTCL)和多发性骨髓瘤[8]等癌症.一般来说，这些HDAC抑制剂的药效团可由三部分组成，如图1所示：一个能与HDAC活性口袋边缘相互作用的帽子结构(CAP)、一个锌离子结合基团(ZBG)和一个负责连接CAP与ZBG并可与活性口袋的疏水性通道作用的连接臂(Linker).在这三部分药效团结构中，由于CAP区能够接受较大范围的结构变化.因此，研究人员保持HDAC抑制剂的ZBG 和linker基本不变，通过改变CAP区的结构，开发出了大量的HDAC抑制剂，除了上述5种被批准的HDAC抑制剂外，目前已有多种HDAC抑制剂处于临床试验阶段[9].图1 5种已上市的HDAC抑制剂图2 HDAC多靶点抑制剂的设计策略目前，大部分HDAC抑制剂对血液瘤均能表现出较好的治疗效果，但大部分HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效果一般，甚至没有明显的治疗作用[10].为了解决该问题，研究人员提出了开发HDAC多靶点抑制剂的设计思想，在保留HDAC抑制剂的关键药效团ZBG不变的情况下，将对实体瘤有效的靶向抗癌药物(激酶类抑制剂、凋亡类抗癌药物和激素类抗癌药物等)的药效团作为HDAC的CAP区引入到结构中(图2)，设计得到多种基于HDAC的多靶点抑制剂，如EGFR/HER2-HDAC抑制剂、VEGFR-HDAC抑制剂、c-Met-HDAC抑制剂、Abl-HDAC抑制剂、PI3K-HDAC抑制剂和P53/MDM2-HDAC抑制剂等，研究表明，根据这种设计策略设计得到的目标化合物不仅可以同时抑制相应的抗癌靶点，而且对实体瘤和血液瘤均能表现出良好的治疗效果[11].一些HDAC多靶点抑制剂已经进入了临床试验阶段，如GUDC-101和GUDC-907.1.1 EGFR/HER2-HDAC多靶点抑制剂埃罗替尼 (erlotinib, 6)，表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2 (EGFR/HER2)抑制剂，构效关系研究表明[12]，埃罗替尼的喹唑啉和苯胺基团与EGFR受体的ATP结合口袋有着重要的结合作用，是关键的药效基团.但喹唑啉基团上的C-6和C-7处的两个甲氧乙氧基并不参与EGFR受体的结合，是可变基团.因此，Cai等人为了不影响化合物与EGFR 受体的结合，保留了erlotinib的喹唑啉和苯胺基团，在C-6或C-7上引入不同空间体积(醚、酰胺、硫醚和砜)和不同长度的异羟肟酸作为ZBG，替换erlotinib甲氧乙氧基，设计合成得到一系列erlotinib衍生物，如图3.研究表明，这些目标化合物对EGFR、HER2和 HDAC均表现出突出的抑制活性.HDAC抑制剂的活性与linker的长度有关，以6个碳的长度为最佳.同时，linker的结构也影响HDAC的抑制活性.如醚类linker比酰胺类更有效，而砜类linker的抑制活性最低.C-6取代的目标化合物对HDAC的抑制活性优于C-7取代的化合物.其中，CUDC-101(7)活性最强，对HDAC、EGFR和HER2的IC50值分别为4.4、2.4和15.7 nM[13].目前，CUDC-101已进入临床一期研究阶段.体外抗肿瘤活性研究表明，CUDC-101抑制了多种实体肿瘤细胞的增殖，包括肺癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌等，IC50值均低于1 μM，比单独使用erlotinib或SAHA 和erlotinib联合用药要好得多.由于CUDC-101能直接抑制EGFR和HER2信号，间接减弱其他生存信号通路，如Akt、HER3和MET[14]，因此除了显著的抗增殖作用外，CUDC-101还能阻止肿瘤细胞迁移和侵袭[15].同时，在体内Hep-G2肝癌模型中，在每日120 mg/kg的剂量下，CUDC-101表现出了显著的抗肿瘤活性，诱导了30%的肿瘤体积消退，比erlotinib和SAHA更加有效[16].图3 埃罗替尼类EGFR/HER2-HDAC多靶点抑制剂1.2 VEGFR-HDAC多靶点抑制剂凡德他尼 (Vandetanib, 8)作为一种有效的血管内皮生长因子-2型(VEGFR2)抑制剂，IC50值为40 nM，同时也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM，是首个被批准用于治疗甲状腺髓样癌的药物[17].Shi等人以Vandetanib的药效结构4-取代苯胺喹唑啉为设计模板，在C-6位引入SAHA(1)的ZBG结构-异羟肟酸，设计合成得到一系列VEGFR-HDAC多靶点抑制剂[18]，如图4.研究表明，linker的长度仍然是影响HDAC抑制活性的主要因素，当linker的长度(n)为6个碳时，目标化合物的活性最优.此外，在抑制VEGFR-2活性方面，与Vandetanib相比，所有目标化合物均表现出中度到显著的VEGFR-2抑制活性，当苯环的2,4位引入氯原子时，目标化合物9抑制活性最强，IC50值为84 nM，同时对HDAC也表现出突出的抑制活性，IC50值为2.8 nM.体外抗肿瘤活性实验表明，9对肿瘤细胞株MCF-7表现出显著的抑制活性，其IC50值为1.2 μM，优于HDAC抑制剂SAHA(4.5 μM)和Vandetanib(18.5 μM).图4 凡德他尼类VEGFR-HDAC多靶点抑制剂帕唑帕尼 (Pazopanib, 10)作为一种新型的VEGFR抑制剂，于2009年被FDA批准用于治疗肾细胞癌，Pazopanib对VEGFR 1, 2和3的抑制活性分别为10、30和47 nM，可以有效的抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成.Pazopanib和多种HDAC抑制剂的联合疗法已经通过实验验证，并显示出令人欣喜的试验结果[19].因此，设计Pazopanib和HDAC抑制剂的多靶点抑制剂将会是一种非常有效的抗癌方法.与此同时，实体瘤生长和转移所需的关键生理特性是血管的生成，而Pazopanib恰好能有效抑制肿瘤血管的生成.Zhang等人为了克服HDAC抑制剂在实体瘤中治疗效果不佳的缺点，以Pazopanib的结构为基础，将HDAC抑制剂MS-275的ZBG基团(邻苯二胺)引入到Pazopanib中，替换溶剂区的磺酰胺基团，设计合成得到一系列新型的VEGFR-HDAC多靶点抑制剂[20]，如图5.研究表明，以邻苯二胺为ZBG的化合物12对HDAC和VEGFR-1, 2, 3的抑制活性最佳，IC50值分别为4.6 μM、37 nM、22 nM和46 nM.同时，对HDAC1, 2和3也表现出显著的抑制活性，IC50值分别为59 nM、91 nM和43 nM.与作者的预期一样，12不仅对血液瘤表现出明显的抑制作用，而且对实体肿瘤细胞株也显示出较强的抗增殖活性，其中对HT29的活性最强，IC50值为1.07 μM.在体外HUVEC血管形成实验中，12在100 nM的浓度下抑制血管形成的效果与Pazopanib相当.此外，在体内，裸鼠HT-29肿瘤异种移植模型中，12在剂量为每天50 mg/kg时能有效地抑制肿瘤生长.图5 帕唑帕尼类VEGFR-HDAC多靶点抑制剂1.3 c-Met-HDAC多靶点抑制剂Xing等人报道了一系列高选择性的c-Met激酶抑制剂，其中化合物13活性最强，IC50值为4.2 nM.构效关系研究表明，喹啉部分的C-7处取代基延伸到c-Met激酶的溶剂区，与c-Met激酶无结合作用，对抑制活性没有明显的影响[21].因此，基于HDAC多靶点抑制剂的设计思想，Lu等人以选择性c-Met抑制剂(13)作为结构骨架，在13的溶剂区引入HDAC抑制剂的ZBG基团(异羟肟酸和邻苯二胺)，设计得到了一系列c-Met-HDAC多靶点抑制剂[22]，如图6.研究表明，其中化合物14活性最强，抑制c-Met激酶和HDAC1的IC50值分别为0.71 nM和38 nM.同时，对肿瘤细胞系EBC-1和HCT-116也表现出了良好的抗肿瘤活性，IC50值分别为0.058 μM和1.3 μM，优于HDAC抑制剂Chidamide(2.9 μM和7.8 μM)以及c-Met抑制剂13(0.06 μM和>10 μM).图6 c-Met-HDAC混合抑制剂1.4 Abl-HDAC多靶点抑制剂伊马替尼 (imatinib, 15)作为一种Abl抑制剂，IC50为0.6 μM，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤，同时对PDGFR和Kit也表现出突出的抑制作用，IC50均为0.1 μM[23].文献已报道[24]，imatinib与HDAC抑制剂联合使用后，显示出协同效应.因此，Mahboobi等人在保留imatinib药效团的前提下，将HDAC抑制剂的ZBG基团(邻苯二胺)引入到imatinib结构中，设计合成得到一系列Abl-HDAC多靶点抑制剂[25].研究表明，大多数目标化合物对HDAC的抑制活性基本保持不变，与SAHA相当，同时对Abl激酶也表现出显著的抑制活性.其中化合物16对HDAC1(IC50=0.208 μM)的选择性高于HDAC6(IC50≥32 μM)，同时对Abl激酶的抑制活性也最强，IC50为2 μM，与imatinib(IC50=1 μM)的抑制活性相当.进一步研究表明，16还可以抑制AblT315l突变型，能够克服imatinib带来的耐药性，IC50值为1.1 μM.图7 伊马替尼类的Abl-HDAC多靶点抑制剂1.5 PI3K-HDAC多靶点抑制剂Apitolisib (GDC-0980, RG7422, 17)是一种有效的I型PI3K抑制剂，作用于PI3K-α, β, δ和γ，IC50分别为5、27、7和14 nM，也是mTOR抑制剂，Ki值为17 nM，比作用于其他PI3K家族激酶的选择性要高，目前处于临床二期研究阶段[26].除此之外，还有多种PI3K抑制剂已经被报道，如Pictilisib、PI-103和BKM120等.目前，单独对PI3K途径进行抑制总是存在问题，因为肿瘤其他生存和生长相关途径会被同时激活.实验证据表明，HDAC抑制剂与多个肿瘤生存途径关，HDAC抑制剂SAHA(1)和PI3K抑制剂的联合用药可以对肿瘤细胞的生长产生协同的抑制作用[27-29]，这为开发PI3K-HDAC多靶点抑制剂提供了依据.PI3K抑制剂的构效关系研究表明，结构中的吗啉基团对PI3K的抑制活性至关重要，因为吗啉基团可以与PI3K激酶ATP结合域的铰链区形成重要的氢键作用[30].因此，Qian等人保留了PI3K抑制剂的吗啉-嘧啶并噻吩骨架，引入了HDAC抑制剂的ZBG基团(异羟肟酸)，设计得到一系列PI3K-HDAC多靶点抑制剂，如图8.活性研究表明[31]，其中化合物18(GUDC-907)活性最强，对PI3Kα、β和δ表现出突出的抑制活性，IC50分别为19、54和39 nM.同时，18对I 和 II 类HDAC也表现出广泛且突出的抑制作用，对HDAC1、2、3、10和11的IC50值分别为1.7、5、1.8、2.8和5.4 nM，优于SAHA (1) [32].进一步研究表明，18可以抑制PI3K-AKT-mTOR通路的激活和补偿性信号分子，如RAF、MEK、MAPK和STAT-3等.在体外，18通过激活caspase-3和7的方式诱导HCT-116肿瘤细胞凋亡并阻滞细胞周期G2-M期.在体内，18在口服剂量为每天100mg/kg时观察到了肿瘤生长停滞，且无明显毒性.值得注意的是，18肿瘤治疗效果比SAHA(1)和Pictilisib单独使用或SAHA(1)和Pictilisib联合使用的效果要好.图8 PI3K-HDAC多靶点抑制剂从18的设计中得到启发，考虑到在大部分PI3Ks抑制剂中[33, 34]，嘌呤是核心骨架，吗啉基团是活性必需基团，Chen等人采用生物电子等排原理，用吗啉-嘌呤骨架替代了18中的吗啉-嘧啶并噻吩骨架，设计合成得到一类新型PI3K-HDAC 多靶点抑制剂[35].研究结果表明，大部分目标化合物对HDAC1都表现出明显的抑制活性，同时吗啉-嘌呤基团的C-2位的取代基对抑制活性具有显著影响，当C-2位为2-氨基嘧啶基时，化合物19对PI3Kα和HDAC1均表现出突出的抑制活性，IC50值分别为1.33和1.04 nM，优于阳性对照药18 (19和1.7 nM).同时，在体内，19在剂量为10 mg/kg的MV4-11异种移植小鼠模型中也表现出良好的体内抗肿瘤活性，抑瘤率为45.1%.而阳性对照药SAHA(1)在50 mg/kg剂量下没有明显的抑制活性.1.6 JAK-HDAC多靶点抑制剂Pacritinib (SB1518, 20)是一种有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)抑制剂，IC50为23 nM，临床用于骨髓纤维化和急性骨髓性白血病[36].构效关系研究表明，Pacritinib侧链上的直链状吡咯烷位于JAK2激酶的溶剂区，与JAK2激酶结合口袋没有任何相互作用，不是活性必需基团，而许多潜在的HDAC抑制剂都含有大环结构，例如Romidepsin (2).因此，受到多靶点HDAC抑制剂设计的启发，Dymock等人将JAK抑制剂pacritinib(20)的大环结构作为设计HDAC抑制剂的理想帽子结构，结构中的吡咯烷替换为HDAC抑制剂SAHA (1)的ZBG基团，设计合成得到一系列JAK-HDAC多靶点抑制剂[37]，如图9.研究结果表明，所有合成的目标化合物对JAK2均表现出明显的抑制作用，化合物21活性最强， IC50值达到了1.4 nM.同时，对HADC6也表现出较高的选择性和抑制活性，IC50值为2.1 nM.在继续的研究中，Dymock等人基于HDAC抑制剂SAHA (1)和JAK1/2抑制剂ruxolitinib(22)的药效团，保留了能介导ruxolitinib和JAK1/2激酶铰链区之间关键氢键供体-受体相互作用的吡咯-嘧啶结构骨架，将具有不同长度的柔性烷基链的ZBG基团引入到ruxolitinib的吡唑结构中，替换结构中取代的丁腈基团，设计并合成得到另一类新型JAK-HDAC多靶点抑制剂[38].研究表明，含有六个碳长度的ZBG的目标化合物对HDAC和JAK2的抑制活性最佳.其中，化合物23活性最强，对HDAC1、HDAC6和JAK2的IC50值分别为6.9、1.4和75 nM，而ruxolitinib对JAK2的IC50值为56 pM，表明长链的ZBG基团的引入以某种方式阻碍了化合物23和JAK2激酶之间的相互作用.此外，化合物23还可以有效的抑制HDAC2、HDAC3和HDAC10，IC50值分别为5.8、3.9和19 nM.体外抗肿瘤实验表明，23对MDA-MB231、MCF7、HL-60和Jurkat等不同的实体瘤和血液瘤细胞系均表现出显著的抗肿瘤活性，IC50值分别为0.79、0.84、7.36、0.47 μM.图9 JAK-HDAC多靶点抑制剂1.7 P53/MDM2-HDAC多靶点抑制剂Nutlin-3a (24)是Nutlin-3的活性对映体，是一种有效的选择性Mdm2拮抗剂，IC50为90 nM[39].分子对接表明，Nutlin-3a结构中的两个氯苯基和异丙基可以分别进入到Mdm2蛋白中的Leu26、Trp23和Phe 19结合口袋中，形成稳定的疏水作用，而酰基哌嗪酮结构则伸向蛋白的溶剂区，与Mdm2蛋白无相互作用.基于HDAC多靶点抑制剂的设计思想，Sheng等人在酰基哌嗪酮的末端引入HDAC 抑制剂的ZBG基团，设计合成得到一系列p53/Mdm2-HDAC多靶点抑制剂[40]，如图10.研究表明，所得到的目标化合物对Mdm2和HDAC1均表现出显著的抑制活性，其中化合物25活性最强，对Mdm2和HDAC1的抑制活性分别为Ki= 0.11 μM和IC50= 0.82 μM，同时，25对HDAC2、3、6和8也表现出突出的抑制活性，IC50值分别为0.42、0.178、0.017和1.224 μM.体外抗肿瘤活性研究表明，25对四株实体瘤细胞系(A549、HCT226、MCF7和NCI-H1299)的抑制活性(IC50)分别为0.91、1.08、4.34和4.16 μM.尤其是在体内，25表现出了显著的体内抗肿瘤活性，抑瘤率为75%，优于HDAC抑制剂SAHA(1)和P53/Mdm2抑制剂Nutlin-3.图10 Mdm2-HDAC多靶点抑制剂2 总结与展望HDAC家族是表观遗传学领域中最重要的促肿瘤酶之一，主要负责组蛋白和非组蛋白底物中乙酰赖氨酸残基(KAc)的去乙酰化，目前已成为开发新型抗肿瘤药物的重要靶点，其中一些HDAC抑制剂已在临床上使用.尽管如此，传统的HDAC抑制剂通常是非选择性的，同时通常伴随着不必要的副作用.此外，HDAC抑制剂对实体瘤的治疗效率有限，严重限制了它们在癌症治疗中的应用.为了克服这些缺陷，构建HDAC多靶点抑制剂已成为克服耐药性，增加敏感性，拓宽临床应用范围的有效途径.到目前为止，已经进入临床试验的HDAC多靶点抑制剂的数量仍然有限，两个HDAC混合抑制剂CUDC-101 (7)和CUDC-907(18)正在临床试验中，这不仅为该设计策略的有效性提供了有力的证据，同时也为开发HDAC多靶点抑制剂奠定了坚实的基础.参考文献【相关文献】[1] Fu R G, Sun Y, Sheng W B, et al. Designing multitargeted agents: An emerging anticancer drug discovery paradigm[J]. Eur J Med Chem, 2017, 136:195-211.[2] Morphy R, Rankovic Z. Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm[J]. Cheminform, 2006, 37(6): 6523-6543.[3] Brub G. An overview of molecular hybrids in drug discovery[J]. Expert Opin Drug Dis,2016, 11(3): 281-305.[4] Fraga M F, Esteban B, Ana V G, et al. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer[J]. Nat Genet, 2005, 37(4): 391-400.[5] Ropero S, Esteller M. The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer[J]. Mol Oncol, 2008, 1(1): 19-25.[6] Zhang L, Han Y T, Jiang Q X, et al. Trend of histone deacetylase inhibitors in cancer therapy: isoform selectivity or multitargeted strategy[J]. Med Res Rev, 2015, 35(1): 63-84.[7] Marielle P, Marina P, Monica B, et al. Histone deacetylase inhibitors: from bench to clinic[J]. J Med Chem, 2008, 51(6): 1505-1529.[8] Stenzel K, H A, Hansen F K, et al. Alkoxyurea-based histone deacetylase inhibitors increase cisplatin potency in chemoresistant cancer cell lines[J]. J Med Chem, 2017, 60(13): 5334-5348.[9] Marson C M. Histone deacetylase inhibitors: design, structure-activity relationships and therapeutic implications for cancer[J]. Anti-Cancer Agents Me, 2009, 9(6): 661-692. [10] Zeng H, Qu J, Jin N, et al. Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylase inhibitors in breast cancer[J]. Cancer Cell, 2016,30(3): 459-473.[11] Mahboobi S, Pilsl B, Sellmer A. Generation and assessment of fusions between hdaci and tki[J]. Methods Mol Biol, 2017, 1510: 405-412.[12] Stamos J, Sliwkowski M X, Eigenbrot C. Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4-anilinoquinazoline inhibitor[J]. J Biol Chem, 2002, 277(48): 46265-46272.[13] Cai X, Zhai H X, Wang J, et al. Discovery of 7-(4-(3-ethynylphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a potent multi-acting HDAC, EGFR, and HER2 inhibitor for the treatment of cancer[J]. J Med Chem, 2010, 53(5): 2000-2009.[14] Lai C J, Bai R D, Tao X, et al. CUDC-101, a multitargeted inhibitor of histone deacetylase, epidermal growth factor receptor, and human epidermal growth factor receptor 2, exerts potent anticancer activity[J]. Cancer Res, 2010, 70: 3647-3656.[15] Wang J, Pursell N W, Samson M E, et al. Potential advantages of CUDC-101, a multitargeted HDAC, EGFR, and HER2 inhibitor, in treating drug resistance and preventing cancer cell migration and invasion[J]. Mol Cancer Ther, 2013, 12(6): 925-936.[16] Shimizu T, Lorusso P M, Papadopoulos K P, et al. Phase I first-in-human study of CUDC-101, a multitargeted inhibitor of HDACs, EGFR, and HER2 in patients with advanced solid tumors[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(19): 5032-5040.[17] Wedge S R, Ogilvie D J, Dukes M, et al. ZD6474 Inhibits vascular endothelial growthfactor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration[J]. Cancer Res, 2002, 62(16): 4645-4655.[18] Peng F W, Wu T T, Ren Z W, et al. Hybrids from 4-anilinoquinazoline and hydroxamic acid as dual inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor-2 and histone deacetylase[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25(22): 5137-5141.[19] Aggarwal R, Thomas S, Pawlowska N, et al. Inhibiting histone deacetylase as a means to reverse resistance to angiogenesis inhibitors: phase i study of abexinostat plus pazopanib in advanced solid tumor malignancies[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(11): 1231-1239.[20] Zang J, Liang X, Huang Y, et al. Discovery of novel pazopanib-based HDAC and VEGFR dual inhibitors targeting cancer epigenetics and angiogenesis simultaneously[J]. J Med Chem, 2018, 61(12): 5304-5322.[21] Xing W, Ai J, Jin S, et al. Enhancing the cellular anti-proliferation activity of pyridazinones as c-met inhibitors using docking analysis[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 95: 302-312.[22] Lu D, Yan J, Wang L, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of the first c-Met/HDAC inhibitors based on pyridazinone derivatives[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, 8(8): 830-834.[23] Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Selective inhibition of the platelet-derived growth factor signal transduction pathway by a protein-tyrosine kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, 92(7): 2558-2562.[24] Nimmanapalli R, Fuino L, Stobaugh C, et al. Cotreatment with the histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) enhances imatinib-induced apoptosis of Bcr-Abl-positive human acute leukemia cells[J]. Blood, 2003, 101(8): 3236-3239.[25] Mahboobi S, Dove S, Sellmer A, et al. Design of chimeric histone deacetylase- and tyrosine kinase-inhibitors: a series of imatinib hybrides as potent inhibitors of wild-type and mutant BCR-ABL, PDGF-Rbeta, and histone deacetylases[J]. J Med Chem, 2009, 52(8): 2265-2279.[26] Sutherlin D P, Bao L, Berry M, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer[J]. J Med Chem, 2011,54(21): 7579-7587.[27] Takashi Y, Shingo Y, Takeshi Y, et al. Combination of a novel HDAC inhibitor OBP-801/YM753 and a PI3K inhibitor LY294002 synergistically induces apoptosis in human endometrial carcinoma cells due to increase of Bim with accumulation of ROS[J]. Gynecol Oncol, 2013, 129(2): 425-432.[28] Leigh E, Yu K S, Swathi R, et al. Combinatorial antitumor effect of HDAC and the PI3K-Akt-mTOR pathway inhibition in a Pten defecient model of prostate cancer[J]. Oncotarget,2013, 4(12): 2225-2236.[29] Takeshi Y, Mano H, Masahide S, et al. A novel HDAC inhibitor OBP-801 and a PI3K inhibitor LY294002 synergistically induce apoptosis via the suppression of survivin and XIAP in renal cell carcinoma[J]. Int J Oncol, 2013, 43(4): 1080-1086.[30] Martin A, Jan K, Daniel J, et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) and phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK) inhibitors: importance of the morpholine ring[J]. J Med Chem, 2015, 58(1): 41-71.[31] Qian C, Lai C J, Bao R, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(15): 4104-4113.[32] Mondello P, Derenzini E, Asgari Z, et al. Dual inhibition of histone deacetylases and phosphoinositide 3-kinase enhances therapeutic activity against B cell lymphoma[J]. Oncotarget, 2017, 8(8): 14017-14028.[33] Kolev V N, Wright Q G, Vidal C M, et al. PI3K/mTOR dual inhibitor VS-5584 preferentially targets cancer stem cells[J]. Cancer Res, 2015, 75(2): 446-455.[34] Subramaniam P, Whye D, Efimenko E, et al. Targeting nonclassical oncogenes for therapy in T-ALL[J]. CANCER Cell, 2012, 21(4): 459-472.[35] Chen Y, Wang X, Xiang W, et al. Development of purine-based hydroxamic acid derivatives: potent histone deacetylase inhibitors with marked in vitro and in vivo antitumor activities[J]. J Med Chem, 2016, 59(11): 5488-5504.[36] Hart S, Goh K C, Novotny-Diermayr V, et al. SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies[J]. Leukemia, 2011, 25: 1751-1759.[37] Yang E G, Mustafa N, Tan E C, et al. Design and synthesis of janus kinase 2 (JAK2) and histone deacetlyase (HDAC) bispecific inhibitors based on pacritinib and evidence of dual pathway inhibition in hematological cell lines[J]. J Med Chem, 2016, 59(18): 8233-8262. [38] Yao L, Mustafa N, Tan E C, et al. Design and synthesis of ligand efficient dual inhibitors of janus kinase (JAK) and histone deacetylase (HDAC) based on ruxolitinib and vorinostat[J]. J Med Chem, 2017, 60(20): 8336-8357.[39] Vassilev L T, Vu B T, Graves B, et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2[J]. Science, 2004, 303(5659): 844-848.[40] He S, Dong G, Wu S, et al. Small molecules simultaneously inhibiting p53-murine double minute 2 (MDM2) interaction and histone deacetylases (HDACs): discovery of novel multitargeting antitumor agents[J]. J Med Chem, 2018, 61(16): 7245-7260.。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展董照记;韩诚;刘晶晶;王瑞鸾;顾为;聂爱华【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2017(44)12【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及其抑制剂一直是抗肿瘤领域的研究热点,目前共有6种HDAC抑制剂(HDACi)被美国FDA批准上市,用于治疗各种血液学肿瘤和实体瘤,还有许多新型的HDACi正处于不同阶段的临床试验或临床前研究,并显示出良好的抑瘤活性.但由于HDACi存在HDAC亚型选择性不良等原因,可导致剂量依赖性和一系列毒副作用,因此研究开发新型HDACi来提高对HDAC亚型的选择性,或采用药物联合使用等方法对提高抑癌治疗效果具有重要作用.本文将从结构改造和药物联用两个方面对HADCi的研究进展进行综述.%Histone deacetylases(HDAC)and its inhibitors have been the hot spots in the field of cancer-treatment.At pres?ent,six HDAC inbibitors(HDACi)have been approved by FDA for the treatment of various hematological neoplasms and solid tu?mors.Besides,a number of new HDACi are undergoing clinical trials in different stages or preclinical experiments,which have shown great inhibitory activities.However,a series of side effects and dose-dependent problems have appeared due to the poor selectivity of inhibitors in HDAC subtypes.So a new HDACi with high-selectity to HDAC subtypes or drug-combination will be of importance to im?prove the therapeutic effect.This review highlights the structure modification in HDACi and multiple drugs combination to summarize the latest evolution of HDACi.【总页数】10页(P1098-1106,1124)【作者】董照记;韩诚;刘晶晶;王瑞鸾;顾为;聂爱华【作者单位】500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;500021南宁,广西医科大学;100850北京,军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所【正文语种】中文【中图分类】R345.61【相关文献】1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂调控干细胞分化与体细胞重编程的研究进展 [J], 何泽诏; 翁晓菲2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在肾细胞癌治疗中的研究进展 [J], 付洋; 孔垂泽3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂对牛羊体细胞核移植影响的研究进展 [J], 李飒;房晓欢;张效生;张金龙;孙树春;李俊杰4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的研究进展 [J], 方晨;王勇;李勇5.选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展 [J], 张立园;万勃亨;朱雍;唐伟方因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
HDAC抑制剂对癌细胞周期调控
HDAC抑制剂对癌细胞周期调控癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，其特征是细胞无限增殖与分化失控。
研究显示，细胞周期的异常调控是造成癌症发生发展的一个关键因素。
因此，研究细胞周期调控机制并寻找潜在的药物治疗靶点成为癌症研究领域的热点。
近年来，HDAC（组蛋白去乙酰酶）抑制剂被广泛研究，并显示出对癌细胞周期调控的重要作用。
HDAC是一类酶，在细胞内通过去乙酰化反应对组蛋白进行修饰，进而调控基因的表达。
近年研究表明，癌细胞中HDAC活性普遍升高，导致组蛋白修饰异常，因此，HDAC抑制剂被提出作为治疗癌症的潜在策略。
HDAC抑制剂可以通过减少组蛋白的去乙酰化反应，进而恢复基因的正常表达，抑制癌细胞的增殖和促进凋亡。
HDAC抑制剂通过多种方式调控癌细胞周期。
首先，HDAC抑制剂可以抑制细胞周期进程中的G1/S转化，进而阻断癌细胞的增殖。
研究表明，HDAC抑制剂可以抑制细胞周期关键蛋白CDK4/6的活性，从而阻断细胞周期的进行，使癌细胞停留在G1期。
其次，HDAC抑制剂对细胞周期S期的准备也起到重要作用。
在细胞周期S期，细胞需要合成DNA，HDAC抑制剂可以抑制DNA合成酶的活性，从而减少DNA的合成，影响细胞的S期进程。
此外，研究还表明，HDAC抑制剂可以调控G2/M期的进程，影响癌细胞的有丝分裂过程，并引发细胞凋亡。
不同类型的癌症对HDAC抑制剂的敏感性各不相同。
例如，某些癌症类型如黑色素瘤、前列腺癌和淋巴瘤对HDAC抑制剂比较敏感，而其他类型的癌症如乳腺癌、结直肠癌和胃癌对其不太敏感。
因此，HDAC抑制剂还需要根据特定癌症类型的不同作用机制进行精确选择。
此外，HDAC抑制剂不仅可以对细胞周期调控产生影响，还可以通过改变非组蛋白基因的表达来影响癌细胞的增殖和存活。
研究发现，HDAC抑制剂可以通过降低转录因子的去乙酰化修饰来调控基因的表达，从而干扰癌细胞的信号传导途径，抑制癌细胞的生长。
尽管HDAC抑制剂在癌症治疗中表现出良好的前景，但其在临床应用中仍然存在一些挑战。
DNA甲基化和组蛋白修饰的关键酶在胃癌中存在相互作用
酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＨＭＴ）三者存在相互 作用，共同促进染色质发生表观修饰改变∞：。本研 究主要通过免疫共沉淀的方法检测ＤＮＡ甲基转移
酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＮＭＴ）１、果蝇ｚｅｓｔｅ基 因增强子的人类同源基因（ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ
ｚｅｓｔｅ
量ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹检测ＭＫＮ２８、ＳＧＣ７９０１、ＢＧＣ８２３、ＡＧＳ ４株胃癌细胞和正常胃上皮细胞 ＧＥＳ－１以及１０对新鲜胃癌组织和相应的正常胃组织中ＤＮＭＴｌ、ＥＺＨ２、ＨＤＡＣｌ的ｍＲＮＡ和蛋白 表达水平；免疫共沉淀检测高分化（ＭＫＮ２８）、中分化（ＳＧＣ７９０１）、低分化（ＢＧＣ８２３）胃癌细胞和正常 胃上皮细胞ＧＥＳ－１及中分化、中一低分化、低分化胃癌组织和正常胃组织中ＤＮＭＴｌ、ＥＺＨ２和 ＨＤＡＣｌ是否形成复合物。结果 与正常胃上皮细胞和胃组织相比，ＤＮＭＴｌ、ＥＺＨ２和ＨＤＡＣｌ在
ａｎｄ ＨＤＡＣｌ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
ｔｉｓｓｕｅ，ｔｈｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＤＮＭＴｌ，ＥＺＨ２ ｏｆ
ｃｅｌｌ
ｌｉｎｅｓ ａｎｄ
ｇａｓｔｒｉｃ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ
ｈｉｇｈｅｒ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ
Ｃｏ—ＩＰ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ
ＤＮＭＴｌ．ＥＺＨ２ ａｎｄ ＨＤＡＣｌ ｆｏｒｍｅｄ
结 果
ＥＺＨ２、ＨＤＡＣｌ在胃癌组织中的ｍＲＮＡ和蛋白表 达均高于配对的正常胃组织（图２ａ～２ｆ），Ｃ１、Ｃ２、
Ｃ３、Ｃ８、ＣＩＯ ＨＤＡＣｌ
５例胃癌中ＤＮＭＴｌ、ＥＺＨ２和
３个蛋白均表达，这５例胃癌组织中２例
中分化，２例中一低分化和１例低分化。 三、ＤＮＭＴｌ、ＥＺＨ２、ＨＤＡＣＩ在胃癌细胞株 和组织中形成复合物 在高分化胃癌细胞ＭＫＮ２８、中分化胃癌细胞 ＳＧＣ７９０１、低分化胃癌细胞ＢＧＣ８２３中均检测出 ＤＮＭＴｌ、ＥＺＨ２和ＨＤＡＣｌ蛋白形成复合物。对 于胃癌组织，先从Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ８、Ｃ１０这５例３个 蛋白全表达的胃癌组织中各选取１例中分化、１例 中一低分化和１例低分化，然后使用免疫共沉淀方 法，同样可以检测到这个复合物的存在。正常胃 上皮细胞和正常胃组织中都未发现ＤＮＭＴｌ、 ＥＺＨ２和ＨＤＡＣｌ蛋白形成复合物。见图３。 讨
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展前言组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是具有广泛生物学功能的酶家族，包括基因表达调控、细胞生长和分化、DNA损伤应答和细胞凋亡等方面。
许多疾病的发生和发展也与HDAC有密切关系。
因此，HDAC在生命科学领域具有重大的研究价值。
HDACs家族HDACs家族是一个广泛分布在不同生物中的酶家族，在人类中共有18个成员。
根据其蛋白结构、亚细胞位置、生理功能等方面的差异，可以将HDACs分为四个类别。
其中：1.类I：HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。
这类HDACs主要定位于细胞核，参与细胞周期调控、基因转录和修饰核小体等方面。
2.类II：HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。
这类HDACs既在细胞核中发挥作用，也可以通过核质转运进入细胞质等亚细胞位置。
主要调控细胞运动、骨骼形成、心血管系统发生等生理功能。
3.类III：SIRT1-SIRT7。
这类HDACs属于NAD+-依赖性类III的去乙酰化酶。
它们具有调控细胞代谢平衡，包括细胞能量代谢、衰老以及昼夜周期等不同方面。
4.类IV：HDAC11。
这类HDACs也主要存在于细胞核中，与类IHDACs在结构上相似。
不过这类HDACs较少研究，目前还没有明确的功能描述。
HDAC对基因表达的影响HDAC是一种能够去除细胞核小体上乙酰化修饰的酶，HDAC不仅能够通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录活性，还能够直接与某些基因启动子结合，进而抑制特定的基因转录。
尤其是类I和类II HDACs，它们通过去除细胞核小体上的乙酰化修饰，使其更加致密、不易被转录因子识别，从而能够通过抑制基因转录来维持基因表达状态。
HDAC在疾病中的作用HDAC在癌症、心血管疾病、病毒感染、神经系统疾病等方面的作用已经被广泛研究。
举例来说：1.癌症：HDAC在癌症的侵袭、转移、耐药等方面发挥着明显的作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(9), 2127-2132Published Online September 2020 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2020.109320组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在胃癌中的研究进展徐珊，尹晓燕，田字彬青岛大学附属医院消化内科，山东青岛收稿日期：2020年9月2日；录用日期：2020年9月17日；发布日期：2020年9月24日摘要胃癌(gastric cancer, GC)是消化道常见肿瘤之一，早期诊断率低，多数患者出现临床症状就诊往往是GC 发展的晚期，因此治疗效果不佳，转移风险高，预后差。
近年国内外多个研究证实组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)在肿瘤进展中起着关键作用，通过改变组蛋白和非组蛋白的乙酰化来调控细胞周期、分化和凋亡，从而在肿瘤进展过程中破坏体内乙酰化动态平衡。
GC的发生发展与HDACs 表达失衡密切相关，然而它们在GC中的具体机制尚不清楚，本文主要对HDACs与GC的研究进行回顾和总结，以期为进一步研究提供参考，为临床治疗提供新作用靶点。
关键词胃癌，组蛋白去乙酰化酶，表观遗传The Relationship between HistoneDeacetylase (HDACs) and Gastric CancerShan Xu, Xiaoyan Yin, Zibin TianDepartment of Gastroenterology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao ShandongReceived: Sep. 2nd, 2020; accepted: Sep. 17th, 2020; published: Sep. 24th, 2020AbstractGastric cancer (GC) is one of the common malignant gastrointestinal tumors, with low early diag-nosis rate. Most patients presenting clinical symptoms tend to be at the late stage of GC develop-徐珊等ment, so this leads to a low cure rate, a high risk of metastasis, and a poor prognosis. In recent years, many researches in the domestic and foreign have confirmed that histone deacetylases (HDACs) play a critical role in tumor progression. HDACs regulate cell cycle, differentiation and apoptosis by changing the acetylation of histones and non-histones, thus disrupting the dynamic balance of acetylation in vivo during tumor progression. The occurrence and development of GC are closely related to the imbalance of HDACs expression. However, the specific role of HDACs in GC is still unclear. This article mainly reviews and summarizes the research on HDACs and GC, so as to provide reference for further research and provide a new target for clinical treatment.KeywordsGastric Cancer, Histone Deacetylase, Epigenetic Array Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言根据国际癌症研究机构提供的《2018年全球癌症负担的现状报告》，发现在三十多种常见癌症中，胃癌(Gastric Cancer, GC)已成为世界第五大最常见的癌症，同时也是导致癌症死亡的第三大原因[1]。
GC 在亚洲的发病率显著高于欧美国家，在中国有安徽、福建、甘肃等13个省份由GC所致的寿命损失年数显著高于国家平均水平(380年/10万人口) [2]，严重危害人类健康。
近年来研究发现在GC中表观遗传改变普遍存在，表观遗传变化有多种机制，包括异常的DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和RNA 编辑等，越来越多研究证实组蛋白修饰与GC的发生发展密切相关[3][4]，通过对组蛋白进行乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰来调节GC细胞增殖、侵袭、转移、凋亡等生物学进程[5]，本文将着重关注组蛋白去乙酰化酶在GC中的研究进展。
2. 组蛋白去乙酰化和组蛋白去乙酰化酶核小体是由双链DNA和组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)八聚体组合而成的，是染色质的基本结构单位，其功能主要是参与调控基因表达，翻译后修饰通常发生在组蛋白核心区域以及在核心区域突出的N-端尾部，而染色质结构改变反过来又参与了基因表达[6]。
组蛋白乙酰化是机体维持细胞稳态的一个可逆且重要的动态平衡过程，其中组蛋白乙酰转移酶(Histone Acetyitransferases, HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase, HDACs)是维持该平衡的两种关键酶。
组蛋白乙酰化是HATs中和了带正电的组蛋白赖氨酸残基，导致染色质构象松弛，激活特定的基因转录。
相反，HDAC可以从组蛋白赖氨酸残基中去除乙酰基，染色质构象浓缩，导致基因转录抑制[7][8]。
因此，乙酰化与基因激活有关，去乙酰化则意味着基因沉默。
通常认为HDACs活性异常造成抑癌基因的转录抑制是导致肿瘤形成的重要表观遗传机制之一[9]，HDACs作为肿瘤新的治疗靶点被广泛研究，有巨大的潜在临床应用价值。
HDACs在人类酵母中高度保守，目前已有18个HDACs被发现，根据其结构、功能、亚细胞定位以及与酵母HDACs的同源性进行分类，将HDACs从I到IV分为四类：(1) I类，与酵母Rpd3同源，存在细胞核中，包括HDAC1、2、3和8；(2) II类，与酵母Hda1同源，定位于细胞质和细胞核中，分别为IIa类(包括HDAC4、5、7和9)和IIb类(包括HDAC6和10)两个亚型；(3) III类，与酵母Sir2同源，通常被称为沉默信息调节因子(silent information regulators, SIRTs)，在细胞质、细胞核和线粒体均有存在，徐珊等是维持染色质所必需的物质，称为Sirtuins家族，有SIRT1~SIRT7七个成员；(4) IV类，目前仅由HDAC11组成[10][11]。
3. 组蛋白去乙酰化酶与胃癌目前已在包括GC多种肿瘤中发现HDACs表达异常，其中I、II类HDACs与胃癌的研究最为多见，同时也更加广泛关注组蛋白去乙酰化酶靶向抑制在治疗胃癌上的应用。
不同种类的HDACs在功能上不全相同，例如，HDAC4，SIRT2等起促癌作用，但HDAC3，SIRT1等能却抑制GC。
I类HDACs在组织广泛表达，主要是参与调控组蛋白乙酰化、调节染色体结构。
II类HDACs具有组织特异性，它们在胞质和胞核之间来往，传递信息，通过催化体内组蛋白和非组蛋白去乙酰化来调控基因的转录[12]。
SIRTs 家族成员可调节细胞衰老、DNA修复和细胞周期。
接下来，我们将关注不同种HDACs在GC中的作用。
分别从不同HDACs在GC发生、发展中的意义，作用机制及作为靶点治疗的研究加以阐述。
4. HDACs在胃癌中的表达早在2007年，Nakagawa等[13]就证实I类HDACs (HDAC1、2、3、8)在GC组织均有高表达，近年多个研究证实，HDAC1/2在GC中过表达，可能在GC中起重要作用[14]，HDAC1可作为化疗敏感性患者的潜在危险分层因素之一[15]。
Jiang等[16]阐明HDAC1表达量与肿瘤的大小、T分期、淋巴结转移相关，分析提示HDAC1表达是患者生存的独立预后因素。
Xu等[17]在GC细胞系/组织中发现HDAC3表达上调，沉默HDAC3的表达，降低了GC细胞活力，减少了克隆形成数量，降低了肿瘤重量，还证实HDAC3通过mir-454介导的靶向CHD5与GC细胞生长相关。
Wang等[18]阐明HDAC8在AGS、GC9811细胞系和GC组织中的表达明显增加(P < 0.0001)，HDAC8表达与GC患者的临床结局呈负相关(HR = 2.245 [1.685 − 2.805], P < 0.0001)，沉默HDAC8表达抑制了细胞周期的进展，这表明HDAC8可能在GC 的发展中起致癌基因的作用。
Li等[19]指出在GC组织中SIRT2表达上调，且与患者生存期降低有关，通过小鼠体外致瘤实验发现抑制SIRT2可在体内减弱GC的肿瘤转移。
Sun等[20]发现在GC组织和细胞中，SIRT4的表达下调，且SIRT4低表达与肿瘤大小、病理分级、淋巴结转移呈负相关，预后较差,同时发现SIRT4调节上皮–间质转化，从而调节细胞迁移和侵袭。
Zhou等[21]报道SIRT6在GC组织和细胞系中表达量下降。
SIRT6表达降低与肿瘤分化、肿瘤大小和TNM分期等临床因素相关，且SIRT6的表达水平与患者的总生存率密切相关。
从以上研究可以看出，不同HDACs在GC中表达并不完全一致，其中关于HDAC11的功能作用知之甚少，亟待更多研究去探索发掘。
HDACs表达的异常又与肿瘤病理分级、患者预后等密切相关，所以是否检测胃组织中HDACs的含量来筛查GC高危人群，也是一个值得研究探索的方向。