分子病与先天性代谢病ppt课件
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分子病与先天性代谢病
本章重点内容提示
1、概念：分子病、血红蛋白病 2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制 3、异常血红蛋白病发病的分子基础 4、地中海贫血的基因型及临床类型 5、地中海贫血发病的分子基础 6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7、LDL受体基因突变的功能类型
第一节 分子病
分子病（Molecular Disease）：基因突变导致蛋白质分子质 和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。
Hb A Hb McKees-Rock
PROTEIN 144 145 146 147
赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 （终止） 赖氨酸（终止）
单个碱基置换
☆ 终止密码突变
DNA
139 140 141 142 143
Hb A
AAA UAC CGU UAA GCU
Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU
总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具 有精确的协调性。
血红蛋白病 (Hemoglobinopathy)
由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为 血红蛋白病。
血红蛋白病分为两大类： （1）异常血红蛋白病 （2）地中海贫血
异常血红蛋白病
由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常， 如有临床表现者称为异常血红蛋白病。
血红蛋白四聚体
×4 血红蛋白单体
珠蛋白链 血红素
类链
( 、)
类链
(、、、)
一级结构
类链（141个氨基酸） 类链（146个氨基酸）
二级结构
α螺旋 β折叠片层
三级结构 四级结构
血红蛋白的发育演变
血红蛋白Hale Waihona Puke Baidu型
血红蛋白类型
胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22
Hb Gower Ⅱ 22
Hb Portland 2γ2
5'- 2- -G-A-1---3'
珠蛋白基因
5’ Exon1 IVS-1
Exon2
IVS-2
3’ Exon3
起源相同、结构相似、功能相关
珠蛋白基因表达
珠蛋白基因表达特点
发育阶段特异性 基因簇上的基因5′→3 ′顺次表达、关闭
合成场所特异性
卵黄囊→胎肝→骨髓
表达数量协调性
类α、类β链的表达维持1:1的比例
地 中 海 贫 血
α地中海贫血
+地贫：一条16号染色体缺失1个基因 0地贫：一条16号染色体缺失2个基因
临床类型
类型
症状
正常人
静止型
+地贫杂合子
无症状
轻型 （标准型）
0地贫杂合子 +地贫纯合子
血红蛋白H病
0地贫和+地 贫双重杂合子
Hb Bart’s胎儿 水肿综合征
0地贫纯合子
轻度贫血
溶血性贫血 胎儿水肿
地中海贫血
由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链 合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶 血性贫血称为地中海贫血。 ☆ 主要类型 （1）地中海贫血
由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受 到抑制而引起的溶血性贫血。 （2）地中海贫血
由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受 到抑制而引起的溶血性贫血。
血红蛋白病M病 （遗传性高铁血红蛋白病）
遗传方式：AD
形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生
替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。
临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多
氧亲和力改变的血红蛋白病
形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发
生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低， 运输氧功能改变。
杂合子优势 → 疟疾
不稳定血红蛋白病
遗传方式：AD（不完全显性）
临床表现：
Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小 体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变 形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。
代表疾病：Hb Bristol
形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
镰状细胞病
遗传方式：AR
形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。
HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病 的概念。 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构或 合成量的异常所引起的疾病。
血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。
本节内容阐述 血红蛋白的结构与功能 珠蛋白基因的结构及表达 珠蛋白基因表达调控 血红蛋白病
血红蛋白的分子结构
镰 状 细 胞 病
临床症状：
血管梗阻性继发症 状：一过性剧痛 （肌肉、骨骼和腹 痛）
急性大面积组织损 伤：心梗，肺、肾 脏损伤；
慢性溶血性贫血
• 治疗： – 药物 • 儿童 → 氨苄青霉素预防性治疗 • 成人重症 → 羟基尿 （hydroxyurea）→ 升高 HbF↑ – 输血和吸氧 – 骨髓移植 – 基因治疗
PROTEIN
139 140 141 142 143
Hb A
赖氨酸 酪氨酸 精氨酸（终止）
Hb Constant-Spring 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸---172
移码突变
密码子的缺失或插入
融合基因
不等交换 → 融合基因 Hb Lepore／Hb anti-Lepore → 不稳定 → β地贫
临床表现： 红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀(氧的亲和
力降低)
异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变
主要类型：
（1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因
单个碱基置换 ☆ 错义突变
单个碱基置换
☆ 无义突变
Hb A Hb McKees-Rock
DNA 144 145 146 147 AAG UAU UCG UAA AAG UAA
胎儿Hb： Hb F
2γ2
成人Hb ：Hb A
22 >95%
Hb A2
22
正 常 成 人 血 红 蛋 白
血红蛋白的遗传基础——珠蛋白基因
人类珠蛋白基因分为
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
重点掌握基因定位、排列顺序
珠蛋白基因簇（16p13）
5'-2- 1-2-1-2-1-θ1-3'
珠蛋白基因簇（11p15）
本章重点内容提示
1、概念：分子病、血红蛋白病 2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制 3、异常血红蛋白病发病的分子基础 4、地中海贫血的基因型及临床类型 5、地中海贫血发病的分子基础 6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7、LDL受体基因突变的功能类型
第一节 分子病
分子病（Molecular Disease）：基因突变导致蛋白质分子质 和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。
Hb A Hb McKees-Rock
PROTEIN 144 145 146 147
赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 （终止） 赖氨酸（终止）
单个碱基置换
☆ 终止密码突变
DNA
139 140 141 142 143
Hb A
AAA UAC CGU UAA GCU
Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU
总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具 有精确的协调性。
血红蛋白病 (Hemoglobinopathy)
由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为 血红蛋白病。
血红蛋白病分为两大类： （1）异常血红蛋白病 （2）地中海贫血
异常血红蛋白病
由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常， 如有临床表现者称为异常血红蛋白病。
血红蛋白四聚体
×4 血红蛋白单体
珠蛋白链 血红素
类链
( 、)
类链
(、、、)
一级结构
类链（141个氨基酸） 类链（146个氨基酸）
二级结构
α螺旋 β折叠片层
三级结构 四级结构
血红蛋白的发育演变
血红蛋白Hale Waihona Puke Baidu型
血红蛋白类型
胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22
Hb Gower Ⅱ 22
Hb Portland 2γ2
5'- 2- -G-A-1---3'
珠蛋白基因
5’ Exon1 IVS-1
Exon2
IVS-2
3’ Exon3
起源相同、结构相似、功能相关
珠蛋白基因表达
珠蛋白基因表达特点
发育阶段特异性 基因簇上的基因5′→3 ′顺次表达、关闭
合成场所特异性
卵黄囊→胎肝→骨髓
表达数量协调性
类α、类β链的表达维持1:1的比例
地 中 海 贫 血
α地中海贫血
+地贫：一条16号染色体缺失1个基因 0地贫：一条16号染色体缺失2个基因
临床类型
类型
症状
正常人
静止型
+地贫杂合子
无症状
轻型 （标准型）
0地贫杂合子 +地贫纯合子
血红蛋白H病
0地贫和+地 贫双重杂合子
Hb Bart’s胎儿 水肿综合征
0地贫纯合子
轻度贫血
溶血性贫血 胎儿水肿
地中海贫血
由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链 合成障碍，造成链和链合成失去平衡而导致的溶 血性贫血称为地中海贫血。 ☆ 主要类型 （1）地中海贫血
由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受 到抑制而引起的溶血性贫血。 （2）地中海贫血
由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使链的合成受 到抑制而引起的溶血性贫血。
血红蛋白病M病 （遗传性高铁血红蛋白病）
遗传方式：AD
形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生
替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。
临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多
氧亲和力改变的血红蛋白病
形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发
生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低， 运输氧功能改变。
杂合子优势 → 疟疾
不稳定血红蛋白病
遗传方式：AD（不完全显性）
临床表现：
Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小 体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变 形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。
代表疾病：Hb Bristol
形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
镰状细胞病
遗传方式：AR
形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。
HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病 的概念。 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构或 合成量的异常所引起的疾病。
血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。
本节内容阐述 血红蛋白的结构与功能 珠蛋白基因的结构及表达 珠蛋白基因表达调控 血红蛋白病
血红蛋白的分子结构
镰 状 细 胞 病
临床症状：
血管梗阻性继发症 状：一过性剧痛 （肌肉、骨骼和腹 痛）
急性大面积组织损 伤：心梗，肺、肾 脏损伤；
慢性溶血性贫血
• 治疗： – 药物 • 儿童 → 氨苄青霉素预防性治疗 • 成人重症 → 羟基尿 （hydroxyurea）→ 升高 HbF↑ – 输血和吸氧 – 骨髓移植 – 基因治疗
PROTEIN
139 140 141 142 143
Hb A
赖氨酸 酪氨酸 精氨酸（终止）
Hb Constant-Spring 赖氨酸 酪氨酸 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸---172
移码突变
密码子的缺失或插入
融合基因
不等交换 → 融合基因 Hb Lepore／Hb anti-Lepore → 不稳定 → β地贫
临床表现： 红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀(氧的亲和
力降低)
异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变
主要类型：
（1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因
单个碱基置换 ☆ 错义突变
单个碱基置换
☆ 无义突变
Hb A Hb McKees-Rock
DNA 144 145 146 147 AAG UAU UCG UAA AAG UAA
胎儿Hb： Hb F
2γ2
成人Hb ：Hb A
22 >95%
Hb A2
22
正 常 成 人 血 红 蛋 白
血红蛋白的遗传基础——珠蛋白基因
人类珠蛋白基因分为
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
重点掌握基因定位、排列顺序
珠蛋白基因簇（16p13）
5'-2- 1-2-1-2-1-θ1-3'
珠蛋白基因簇（11p15）