乳腺癌

II. 从患者转移特点讨论治疗决定
乳腺癌化疗--来自百度文库量强度保证预后效果
•乳腺癌患者大部分是以治愈为目的，生存期较长。
• 20年随访发现85%以上剂量强度显著改善OS和RFS。
GIANNI BONADONNA et al. N Engl J Med 1995;332:901-6.
乳腺癌化疗基本原则 首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%
76% 26%
22% 0%
CEF → EPI: 60mg/m2 d1,8
The French Adjuvant Study Group．J Clin Oncol 2001:19:602-611。
含多西他赛方案FN发生率 M77001
FN% 多西他赛+ 曲妥珠单抗 多西他赛单药
25%
18%
9741
FN %
.
有利于PEG-rhG-CSF 有利于 no rhG-CSF
Pegfilgrastim: Peg-rhG-CSF
PEG-rhG-CSF降低FN的疗效 优于rhG-CSF （OR=0.60 ，P= 0.03）14
PEG-rhG-CSF vs rhG-CSF（包括乳腺癌患者）
OR=0.60 P=0.03
密集方案预防使用PEG-rhG-CSF 有效改善III/IV粒细胞缺乏
Lucia Del Mastro et al. Lancet 2015:385（9980）1863-72
评价G-CSF产品用于接受骨髓抑制性化疗患者的FN的一级预防疗效。 N= 5986 乳腺癌 肺癌 结直肠癌 淋巴瘤 30 RCTs 直接、间接和混合治疗对比（mixed-treatment comparison ，MTC） 评估第一化疗周期和所有化疗周期的FN发生OR值。
高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF(一级
预防)；
乳腺癌：FN高度风险的化疗方案（>20%）
NCCN指南 ASCO指南
• TAC (辅助)
• 多西紫杉醇+曲妥珠单抗(转 移性的或复发的)
• 剂量密集AC→T (辅助)
• AT(转移性的或复发的，一线)
• TAC (转移性的或复发的，一 线)
PEG-rhG-CSF vs rhG-CSF
OR=0.66 P=0.04
15. Katy L Cooper, et al. BMC Cancer 2011, 11: 404.
Pegfilgrastim: Peg-rhG-CSF Filgrastim: rhG-CSF
PEG-rhG-CSF一级预防对比医生决策的研究
乳腺癌辅助化疗和新辅助化疗：
一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%， 后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的
不良反应，可以1次下调20%～25%。每个辅助化疗方 案仅允许剂量下调2次。 ---《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)》
4
中性粒细胞减少是RDI下降首要原因
•超过60%的患者化疗延迟和减量首要原因是中性粒细胞减少； 出现剂量改变的患者中有超过60% 再次出现中性粒细胞减少；
A→T→C q3w 、AC→T q3w
A→T→C q2w +GCSF 、AC→T q2w +GCSF
33%
6%
Michel Marty et al. J Clin Oncol 2005,23:4265. Marc L. et al. J Clin Oncol 2003,21:1431.
多西他赛单药FN发生率
随机对照、开放标签、多中心IV期乳腺癌、肺癌、卵巢癌 对比PEG-rhG-CSF一级预防和医生决策的FN发生率
肿瘤类型 肺癌 实体瘤 Peg-rhG-CSF一级预防 193（56%） 医生决策 190（55%）
乳腺癌
卵巢癌
92（27%）
58（17%）
所有周期预防性应用
93（27%）
60（18%）
《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》 需要G-CSF支持的化疗方案
剂量密集A → T→ C方案
• 剂量密集AC→P方案
• TAC方案
剂量密集AC→PH方案 所有周期均需G-CSF支持
《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)》
聚乙二醇化rhG-CSF(Peg-rhG-CSF)
+
20KDa
聚乙二醇（PEG）
46% 8%
49% 14%
7.Vernon Harvey, J Clin Oncol 24:4963-4970.
乳腺癌FN的致死率、住院时间 及二次住院率
病例数
死亡率(%）
住院时间 （d）
住ICU率 (%)
住ICU时 间(d)
30日内 FN再次 入院率
3279
5.6
5.9
10.6%
3.8
4.1%
Brian Dulisse, et al. J medical economics 2013, 16(6)720-735.
PEG-G-CSF的清除途径
可避免ANC过高
可避免ANC过高
血药浓度的自我调节
PEG-rhG-CSF 在体内主要由中性粒细胞表面的 rhG-CSF 受体介导清 除，这与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，且随着外周血中中性 粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF 浓度明显下降， 这 种 现 象 被 称 为 PEG-rhG-CSF 血 药 浓 度 的 “ 自 我 调 节 ” （ SelfRegulation）作用 。
发热
单次口腔温度测定≥ 38.3℃ 单次口腔温度≥38℃持续超 过1小时。 单次腋下温度≥38℃； 单次腋下温度≥37.7℃持续超 过1小时
《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》
FN是肿瘤第一急症
美国感染病学会（ IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发
热，须2h 内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进
NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理
第二及后续化疗周期前评估
第二周期和后续周期化疗前评估患者，当前一周期出现粒细胞缺乏伴发热或其他剂量限 制性粒细胞减少事件时，前一周期已经在用G-CSF的患者考虑化疗减量或更换化疗方案。 前一周期没有使用G-CSF的，考虑使用G-CSF（二级预防）。 第二周期和后续周期化疗前评估患者，前一周期未出现粒细胞缺乏伴发热或其他剂量限 制性粒细胞减少事件，应在后续每次化疗周期前重新评估。
多西他赛 60mg/m2 多西他赛 75mg/m2 多西他赛 100mg/m2
Grade 3/4 neutropenia
Febrile Neutropenia
76%
5%
84%
7%
93%
14%
多西他赛+H Grade 3/4 neutropenia Febrile Neutropenia
多西他赛+H +Per
NCCN 骨髓生长因子指南2016.V2
NCCN骨髓生长因子指南 FN风险分层管理
FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，<10%为低危； 中危患者，应进一步结合患者风险因素评估FN风险，当有一项以上患 者风险因素时，应预防性使用G-CSF（一级预防）。
10. NCCN 骨髓生长因子指南2016.V2
展非常快。
发热
2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5
蒽环类化疗方案FN发生率
FEC100 FEC50
Grade 3/4 neutropenia
25.2%
TAC
11.1%
FAC
Grade 3/4 neutropenia Febrile Neutropenia
有利于PEG-rhG-CSF 有利于rhG-CSF
Li Wang et al. Support Care Cancer (2015) 23:3131–3140
.
Pegfilgrastim: Peg-rhG-CSF Filgrastim: rhG-CSF
PEG-rhG-CSF降低FN疗效优于rhG-CSF16
rhG-CSF用于粒缺伴发热的一级预防 疗效评价的系统综述
Peg-rhG-CSF： Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim； rhG-CSF Filgrastim, Lenograstim:；
PEG-rhG-CSF
rhG-CSF
14. Li Wang et al. Support Care Cancer (2015) 23:3131–3140
PEG-rhG-CSF的血药浓度更加稳定， 一个化疗周期仅需使用一次
PEG-rhG-CSF具 有更加稳定的血 药浓度
PEG-rhG-CSF半衰 期长，一个化疗周 期只需一次用药
III期临床研究报告
PEG-G-CSF支持密集化疗方案 --意大利GIM研究
• 氟尿嘧啶和剂量密集化疗辅助治疗EBC；
• 开放标签、2X2析因分析、随机III期
.
PEG-rhG-CSF有效降低第一周期 和所有周期FN发生风险
（OR=0.27 ，P= 0.001）
Peg-rhG-CSF vs no rhG-CSF
OR=0.27
Test for overall effect P= 0.001
14. Li Wang et al. Support Care Cancer (2015) 23:3131–3140
Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少 剂量降低、周期延迟
化疗效果降低 总生存率降低
中性粒细胞缺乏伴发热 复杂难治的感染 增长住院时间、增加治疗费用
死亡
Link BK,et al.Cancer.2001;92:1354-1367
中性粒细胞缺乏伴发热（FN）—定义
中性粒细胞缺乏
外周血中性粒细胞绝对计数 （ANC）＜0.5×109/L ； 或预计 48 h 后 ANC＜ 0.5×109/L； 严重中性粒细胞缺乏： ANC＜0.1×109/L；
rhG-CSF蛋白N 末端定点交联
rhG-CSF 半衰期 清除机制 3.5h 以肾脏清除为主
Peg-rhG-CSF 47h 中性粒细胞介导清除
PEG-G-CSF主要经中性粒细胞介导而清除
G-CSF受体：表达于早 幼粒细胞和成熟中性粒 细胞表面 PEG-G-CSF与G-CSF 受体结合后通过胞吞 作用入细胞而被降解 “自我调节作用”
EC→P FEC→P EC→P FEC→P Q3W
淋巴结阳性EBC N=2091
Q2W + PEG-rhG-CSF
Lucia Del Mastro et al. Lancet 2015:385（9980）1863-72
GIM研究：密集化疗有效改善预后
Lucia Del Mastro et al. Lancet 2015:385（9980）1863-72
• Doc(多西他赛)(转移性的，二 线)
• TAC (辅助)
9. NCCN 骨髓生长因子指南2016.V2 10. ASCO 白细胞生长因子指南2015
乳腺癌： FN中度风险的化疗方案（10%~20%）
• 多西紫杉醇21天方案
NCCN指南
• CMF经典方案（辅助）
• AC→T • AC→T+ 曲妥单抗（辅助） • FEC →T • Paclitaxel 21天方案（转移或复发） • TC
NCCN 骨髓生长因子指南2016.V2
NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理
G-CSF治疗性应用
接受G-CSF预防性治疗的患者发生FN，应继续使用G-CSF。 接受PEG-rhG-CSF预防性治疗的患者发生FN，无需额外使用G-CSF。 未接受G-CSF预防性治疗的患者发生FN，没有感染相关并发症风险因素存在时，无 需治疗性应用骨髓生长因子MGF；当存在感染相关并发症风险因素时，应考虑使用 治疗性应用骨髓生长因子MGF。
乳腺癌化疗中骨髓安全管理 和临床相关问题思考
李惠平 北京大学肿瘤医院
内
关于粒细胞缺乏
容
I.
预防性应用rhG-CSF是乳腺癌FN全程管理的重 要内容
II. 预防性应用聚乙二醇化rhG-CSF(Peg-rhG-CSF) 是乳腺癌FN全程管理的安全方便之选 临床实践中的问题
I.
从患者转移部位讨论随访的模式
三大学会骨髓生长因子指南重视化疗 导致FN的全程管理
重视FN 预防
评估FN 风险
合理应用 G-CSF
NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理
第一化疗周期前评估
FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，<10%为低危， 同时根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF；
每个化疗周期结束由医生 决定化疗减量、化疗推迟 或使用 PEG-rhG-CSF