糖尿病微血管病变基础用药--芪明颗粒

现代药理研究
• • • • 黄芪：改善微循环； 葛根：扩张微血管，抑制血小板聚集； 枸杞子：抗氧化、保护神经； 地黄：止血、抗氧化；
• 蒲黄：活血止血双向调节作用； • 水蛭：溶栓、抗凝、扩张微血管、改善微循 环 • 茺蔚子：改善微循环、促进出血吸收； • 决明子：明目、活血
芪明颗粒处方简介
药品名称：芪明颗粒 成 分：黄芪、葛根、地黄、枸杞子、决明子、 茺蔚子、蒲黄、水蛭 适 应 症: 益气生津、滋养肝肾、通络明目。 中医辨证属气阴亏虚、肝肾不足、目络瘀滞; 临床症出见手脚麻木、视物昏花、目睛干涩、神疲乏力、 五心烦热、自汗盗汗、口渴喜饮、便秘、腰膝酸软、头晕、耳鸣 等。 规 格：每袋4.5g 每盒15袋 用法用量：一次1袋、每日三次。疗程3-6个月 不良反应：个别患者出现胃部不适 国药准字：Z20090036
糖尿病微血管并发症是多环节多因素共同影响的结果
高血糖
氧化应激
PKC-β酶↑
血管内皮细胞生长因子 内皮型NO合酶↓ 内皮素-1↑ 血管紧张素II↑ ↑转化生长因子β ↑胶原 ↑纤维粘连蛋白 ↑NADPH ↑ROS Na+/K+ ATP酶
血管通透性提高 新血管生成
系膜增生 肾小球高滤过
轴突变性和脱髓鞘
临床研究13年，上市3年，年应用人数 100万，深入的基础研究，广泛的应用基础。
上市二年入选三本大学教材书、入选河北省市医保
现代中医对糖尿病微血管并发症的认识
• 消渴的主要病因：
– 饮食不节 – 精神刺激 – 素体阴虚，虚火上炎
• 消渴的病机主要演变过程：
– 阴虚燥热－气阴两虚－阴损及阳－阴阳两虚
正常对照 组
12
4.369±0.8136
10.948±2.45
1.658±0.066
４.514±1.315
2.376±0.2675
阴性对照 组
10
8.585±2.2356
22.992±6.0253
1.828±0.0852
8.779±2.6601
2.788±0.3781
芪明组
11
5.7355±1.0401▲
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研究
促进周细胞的生长，增强微血流的调控作用1
二周后大部份周细胞贴璧，并逐渐形成集落生长
三周后，周细胞铺满，致密排列，重叠多层2
资料来源：1.Shepro.D.Morel .NM.Pericytephysiology[J].Faseb.J,1993,7(11):1031-1038 2、国家“九五”科技攻关计划
*只筛查空腹血糖
中国糖尿病并发症为何居高不下？
导致壮年失明 的主要原因
糖尿病视网 膜病变
中风
糖尿病肾病 导致终末期肾病 的主要原因
心血管疾病 糖尿病神 经病变 导致非创伤性下肢 截肢的主要原因
National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.
眼病
视网膜病变
黄斑水肿、失明
Drugs of the Future. 2006;31:503-511
肾病
肾功能衰竭
神经病变
足病：溃疡/截肢 、
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研究
芪明颗粒对全身血液流变学的改善
全血粘度值 组别 n 切变率１００/S 切变率１／S 血浆粘度值 (mpas) 100/s 红细胞 刚性指 数 红细胞聚积指数
临床研究目标
按照EBM和GCP原则， 采用多中心、大样本、 随机双盲方法与导升明 对照，客观评价芪明颗 粒治疗糖尿病视网膜病 变的临床疗效
糖网病
全身症状
临床研究进程
、肝肾不足、 气阴两虚 目络淤滞”
微循环障 碍 视功能下 降 血管损伤
芪明颗粒
有 效
循证医学原则 随机对照试验
大规模临床试验 显示其有效性 芪明颗粒
III期临床试验
创新组方
680例样本数，全国13家三甲以上综合性医院
糖尿病性视网膜病变及周围神经损伤的中医药治疗研究
国家十一五支撑计划重点项目 2006BA104A04 15个研究中心，计划入选病例2000例，目前已完成1300例
01 02 03 04 05 06 北京同仁医院 四川大学华西医院 中国中医科学院广安门医院 成都中医药大学附属医院 南京中医药大学附属医院 广州中医药大学第二附属医院 09 10 11 12 13 14 四川省人民医院 第三军医大学西南医院 温州医学院眼视光医院 上海交通大学附属新华医院 广州军区武汉总医院 解放军第五医院
Βιβλιοθήκη Baidu
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研 究
促进视网膜bcl-2的表达，阻止视网膜细胞发生凋亡
组别 正常对照组 阴性对照组 芪明剂量组 n 10 10 13 灰度 223.58 188.46 221.51 标准差 10.11 28.04 13.96
△▲▲
组间比较
▲▲”P<0.01，与阴性对照组比较 资料来源：国家“九五”科技攻关计划
“芪明颗粒防治糖尿病视网膜病变的研究”
国家九五科技攻关计划 项目：96-906-09-06
从整体-细胞-分子水平初步探索芪明颗粒治疗微血管病变的机制
– 整体
• 改善DM全身高粘凝聚状态
• 对血糖控制有良性作用 • 改善糖尿病全身症状:口干、眼干、便秘、失眠、腰膝酸软。 – 细胞
• 减少周细胞的丧失
DiabCare Study 2006, Data on file
UKPDS：由于代谢记忆的存在，后期强化血糖控制， 并发症发生率仍然较高1
糖尿病并发症发病率 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 3年以上 5年以上 10年以上 61% 46% 98%
2010年美国糖尿病学会（ADA）数据统计
0.88±0.30▲▲
“▲▲”P<0.01，与阴性对照组比较
资料来源：1、国家“九五”科技攻关计划 2、叶河江 芪明颗粒对实验性糖尿病大鼠视网膜组织多元醇通路的影响 2011.1:8-12
中医眼耳鼻喉杂志
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研究
增强微血管抗氧化能力减轻氧化损伤
资料来源：1、国家九五科技攻关计划 2、刘爱琴 芪明颗粒在糖尿病大鼠视网膜抗氧化反应中的作用
平均HbA1c：7.7%
50%
平均HbA1c：7.6%
50% 40%
44.6%
达标率%
40%
25%
达标率%
40% 30% 20% 10% 0
35%
25.9%
29.5%
30% 20%
10%
<6.5%
6.5-7.5% >7.5%
0
<6.5%
6.5-7.5%
>7.5%
潘长玉等.中华内分泌代谢杂志,2004,20:420-424.
决明子、茺蔚子、蒲黄、水蛭
活血化瘀通络
治标
针对糖尿病微血管病变：脉络瘀滞
邓常青，葛金文，王群等.比较黄茂和活血方对兔脑再灌注损伤血栓素AZ前列环素和环核普酸的影响.中国中西医结合杂志，1995，(3):165 申竹芳.葛根素与阿司匹林的降糖作用.药学学报，1985，20(!I):863 杨新波，黄正明，曹文斌等.构祀多糖对正常小鼠及四氧嗜陡糖尿病小鼠血糖的影响.中国药理学通报，1996，12(6):505 张梅，郑海燕.葛根素脑梗塞患者红细胞变形性的影响.安徽中医学院学报，19%，15(5):12 陈博宇.芪明颗粒及其主药OM大鼠视网膜药效作用的研究.成都中医药大学硕士学位论文，2000
▲
13.8745±4.807▲
▲
1.6555±0.0832
▲
6.1218±1.1408 ▲▲
2.44±0.2248▲ ▲
资料来源：国家“九五”科技攻关计划
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研究
芪明颗粒抑制多元醇通路异常活跃
组别 正常对照组 阴性对照组 芪明颗粒组 2.03±0.64▲▲ n 10 10 10 葡萄糖 4.63±0.61 10.42±1.26 5.07±0.96▲▲ 山梨醇 0.33±0.06 2.45±0.37 果糖 1.42±0.29 6.69±1.22
资料来源：1、Gorin Y.Block K, Hemandez J, ETAL. Nox4 NAD(P) H oxidase.me-diates hypertrophy and fibronedtin expression in the diabetic kidney.J Bid chen,2005,280(47):39616-39626 2、国家“九五”科技攻关计划
07 08
中国中医科学院眼科医院 新疆自治区中医院
15
广西壮族自治区人民医院
“糖尿病微血管眼肾损害中医综合治疗研究” 2011年中医药行业科研专项
临床研究：240例；基层医院临床研究：560例；社区推广：1600例 四家中心：成都中医药大学附属医院、江苏省中医院、北京同仁医院 上海交通大学第六附属医院、
关注微血管
有效提升生活质量
糖尿病微血管病变基础用药
----芪明颗粒
万晟药业河南办：张方园
糖尿病：中国公共健康危机
10%
9.70%
8%
7.40%
6%
4%
2.02%
2%
2.51%
3.10%
1.00%
0%
1980
1989
1994
1996
2000-2001*
2007-2008
National Diabetes Research Group. Chin J Int Med 20:678,1981 Pan XR, et al. Diabetes 20:1664, 1997; Gu D, et al. Diabetologia 46:1190, 2003 ； Wenying Yang, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.
中国中医眼科杂志 2003.18.3:128-130
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研究
阻止PKC激活,减少血管舒缩功能障碍1
组别 正常对照组 阴性对照组 n 10 10 灰度 104.79 154.38 标准差 45.27 28.04 组间比较
芪明剂量组
13
126.31
15.32
▲
▲P<0.05，与阴性对照组比较2
中国糖尿病患者HbA1c达标率仅有25%
中国糖尿病健康管理调查 2004 • • 华北、华南、华东、华西和东北5 个地区 49 家市级中心医院 参与分析的患者 2248 例
中国糖尿病健康管理调查 2006 • 中国18个城市60家医院登记治疗超过 12个月的糖尿病患者 • 参与分析的患者 2779 例
国家重大创新产品—芪明颗粒
理论创新
处方原创研究
国家九五科技攻关计划 国家十五科技攻关计划 国家十一五科技支撑计划 国家财政部行业专项研究计划 2010年发改委重点产业化项目
＋
现代制药技术
醇水双提技术
芪明颗粒
载入10版《糖尿病中医防治指南》 载入高等院校本科教材《中西医结合眼科学》 载入10版研究生教材《中医眼科临床研究》
• 抑制神经节细胞的凋亡 • 促进体外周细胞的生长 • 抑制多元醇通路 – 分子 • 阻止微血管组织VEGF的释放 • 降低血清IGF-1含量 • 促进视网膜凋亡抑制基因的蛋白表达 • 降低微血管基底膜IV型胶原的表达 • 阻止DR视网膜组织PKC激活
“糖尿病微血管并发症多中心临床疗效平价研究” 国家十五攻关课题 2001BA701A13a
• 消渴目病等并发症的病机：
– 消渴本病病机为基础：气阴亏虚、肝肾不足 – 糖尿病微血管病变主要病机：气阴亏虚、肝肾不足、淤 血阻络
标本兼治----芪明颗粒
黄芪
葛根
枸杞子
地黄
决明子
茺蔚子
蒲黄
水蛭
标本兼治——提高生活质量，改善微血管症状
黄芪、葛根、地黄、枸杞子
益气生津 滋养肝肾
治本
针对糖尿病病机：气阴亏虚，肝肾不足
芪明颗粒多靶点干预微血管病变的基础研究
降低STZ糖尿病大鼠血清IGF-1水平，阻止DR微血 管病变
组别 正常对照组 n 11 IGF-1(ng/ml) 4.84 标准差 1.99 组间比较
阴性对照组 芪明剂量组
11 14
8.44 5.06
1.89 2.17
▲▲
▲▲”P<0.01，与阴性对照组比较 资料来源：国家“九五”科技攻关计划
N Engl J Med 2008，359(15):1577
糖尿病微血管病变治疗现状
• 西医治疗 – 控制血糖、降压、降脂、抗凝等治疗; – 单纯的改善微循环及对症治疗； • 中药治疗 – 单纯的改善患者三多一少症状； – 单纯的活血化瘀治疗 忽视了糖尿病是全身代谢性疾病，局部结合整体辨证治疗的效果。 造成了目前药物治疗效果不佳