药物化学作业-喹诺酮类药物的结构修饰

喹诺酮类药物的结构修饰及“非经典”生物活性研究

摘要：喹诺酮类药物经过近50年的发展，已成为一大类广泛用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物。作为一类全合成药物，喹诺酮类结构中可供修饰的位点较多，其化学性质稳定，易于合成。结构修饰不仅是寻找抗菌活性更强的新喹诺酮的重要途径，也成为拓展其“非经典”生物活性的有效手段之一。10余年来，人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍生物，评价了它们的“非经典”生物活性，并对其作用机制进行了初步探索，发现了一些苗头化合物。值得一提的是，喹诺酮类抗肿瘤候选药物SNS-595和HIV-1整合酶抑制剂埃替拉韦(elvitegravir,JTK-303,CS9137)目前均已进入临床试验阶段。本文系统综述了近年来喹诺酮类的结构修饰及其抗肿瘤、抗病毒、抗缺血活性方面的研究进展。

关键词：哇诺酮类药物，结钩修饰，抗肿瘤，抗病毒，抗缺血

1抗肿瘤活性

细菌拓扑异构酶Ⅱ是喹诺酮类抗菌药物的主要作用靶点，该酶是细菌DNA复制、转录和修复所必需的酶。另一方面，哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ则是DNA活性抗肿瘤药物的作用靶点之一。鉴于细菌拓扑异构酶Ⅱ的DNA合成机制与哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ具有一定的相似性，故通过结构修饰应该能够筛选出具有潜在抗肿瘤活性的喹诺酮类候选药物【1】。基于黄酮乙酸(flavoneaceticacid,FAA)对肿瘤具有独特的作用机制，人们设计合成了多个系列2-苯基-4-喹诺酮类化合物，并评价了其抗肿瘤活性。

体外研究结果表明【2】，代表物la和1b对所试验的大多数人体肿瘤细胞系(表皮性脑膜瘤、骨肉瘤、卵巢瘤、黑色素瘤、成神经胶质细胞瘤、肺和乳腺肿瘤)具有很好的活性。化合物2对Raji细胞中由肿瘤促进剂12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(PTA)诱导产生的EB病毒早期抗原(EBV-EA)的抑制率分别为92% ,69%和29 %。化合物3对RXF-393肾肿瘤及SKMeI-5黑色素瘤细胞系具有明显的细胞毒活性(log GI50< -8.00)，对微管蛋白聚合作用的半数抑制浓度(IC50)值为0.46μmol/L。

Clement等【3】研究发现，喹琳并苯并噁嗪类化合物4(A-83669)的原缬氨酸前药(5,A-84441)对小鼠及人体肿瘤的活性与其母体化合物4相当, IC50值分别为0.03~0.49和0.02~0.25mg/L。进一步研究发现，化合物4中的3-氨基吡咯烷基的立体结构对拓扑异构酶Ⅱ的抑制活性具有一定的影响，如S-异构体的活性优于对应的R-异构体。

Tomita等【4】设计合成了一系列7-取代-1,4-二氢-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸类化合物，抗肿瘤活性研究结果表明，其中化合物6a~6c(6c为S,S-异构体)的体内外抗肿瘤活性与某些抗癌药物(如依托泊苷和多柔比星)相当，三者对小鼠P388白血病细胞系的IC50值分别为0.021,0.026和0.023mg/L。Tsuzuki等进一步合成了一系列6-去氟-1，8-萘啶酮类化合物，活性比较结果表明，6-去氟-1,8-萘啶酮类化合物的细胞毒活性是相应的6-氟类似物的2倍，其中代表物SNS-595(S,S-异构体)对人体肿瘤细胞系的细胞毒活性(IC50值为7.5μg/L，是其R,R-异构体的2.8倍，该化合物目前已进人Ⅱ期临床试验阶段。

2抗病毒活性

2.1抗单纯疱疹

单纯疱疹Ⅰ型病毒(HSV-1)是引起口腔和面部损伤的主要病原体。随着抗病毒药物的广泛使用，病毒的耐药性逐年增加，如HSV-1(免疫低下患者)可能对临床常用的口服或局部用抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir, ACV)产生耐药性，故尽快研发可有效对付耐药病毒的新型抗病毒药物势在必行。

Lucero等【5】基于ACV的结构，向喹诺酮N1-位引人2-羟乙氧甲基，合成了一系列N-(2-羟乙氧甲基)-4（1H）喹诺酮-3-羧酸酯，并评价和比较了其抗HSV-1活性及细胞毒性。结果表明，这些ACV类似物对HSV-1普遍具有明确的抑制作用和极低的细胞毒性，其中羧酸酸的活性优于相应的羧酸酷。此外，6-位和(或)7-位取代基对HSV-1抑制活性的贡献似乎大于3-位取代基。化合物9d和9c对HSV-1的EC50值分别为0.7和0.8μmol/L，而ACV为1.09μmol/L，优于对照药ACV，且均未显示细胞毒性，二者的选择性指数(SI分别为1714和1562)也明显大于ACV(SI为880)。这类化合物的抗HSV-1作用机制目前正在深人研究中。

2.2抗HIV-1活性

早在1996年，Cecchetti等通过对包括氟喹诺酮和非氟喹诺酮类在内的各种喹诺酮类化合物进行随机筛选，发现6-氨基-1-叔丁基-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。为了进一步明确其抗病毒活性的结构特征，人们对该化合物进行了多种结构修饰，设计合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物，并对其抗病毒活性进行了初步评价。微生物学研究结果显示，这类化合物对HIV具有完全不同于已知抗HIV药物的作用机制，其中活性最强的化合物WMS对C8166人体成淋巴细胞中的HIV-1复制具有抑制作用。构效关系初步研究结果表明，6-氨基喹诺酮抗病毒活性的决定因素包括3-位羧基、6-位连接极性小基团、7-位连接大取代基以及N-连接小取代基。

Cecchetti等[6]以WMS为先导物，进一步合成了6-氨基、6-氢，6-甲氧基、6-羟基和6-三氟甲基等5个系列的1-甲基喹诺酮类衍生物。体外活性评价结果显示，若干代表物表现出很强的抗HIV-1活性。其中，6-三氟甲基系列化合物虽抗HIV活性良好，但有明显的细胞毒性而没有研究价值外，其余4个系列中的代表化合物既具有良好的抗HIV活性同时也表现出较低的细胞毒性。对6-氢系列中的代表物11a(HM12)和11b(HM13)的进一步评价结果显示，二者不但对急、慢性HIV-1感染细胞活性明显，而且对小鼠潜伏期HIV-1感染也表现出良好的体内活性。