2型糖尿病联合用药病例分析

2型糖尿病药物联合治疗的原则
以血糖为中心 全面控制代谢异常及多种危险因子
UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化
9
HbA1c (%)
8
常规饮食治疗 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 氯磺丙脲
7
6
- 0.25 0 2 4 6 8 10
年
UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-65
UKPDS：2型糖尿病治疗的经验
• UKPDS－单一药物长程治疗的效果
–磺脲类、胰岛素、二甲双胍 –第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)
下降显著
–以后FPG、HbA1c逐年回升 –至第6年回复到开始治疗前水平
• 传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求
UKPDS：UK Prospective Diabetes Study
• 强调及早联合用药 • 降糖药新品种、新剂型问世 • 各型联合用药经验的积累
ADA, AACE、IDF 及中国血糖控制目标
生化指标 ADA1,2 <7 mg/dl mmol/l AACE3 < 6.5 IDF4 (欧洲) < 6.5 mg/dl mmol/l 中国5 < 6.5
HbA1c(%)
mg/dl mmol/l
2型糖尿病药物联合治疗的实施策略
2型糖尿病联合药物治疗策略
• • • • 2型糖尿病的药物治疗要求和原则 口服降糖药物解析 阿卡波糖在联合用药中的应用 案例分析
2型糖尿病自然病程
肥胖
350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 -10 -5
糖尿病诊断
阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效
糖耐量低减（IGT）阶段
预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症
糖尿病早期
血糖升高较轻，β细胞功能尚可，单独用药奏效
糖尿病中后期 可与各类降糖药联合用药取得效果
胰岛素用于2型糖尿病
• 对空腹血糖达250～270 mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用 胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及β细胞功能，数月 以后可能改用或合用口服降糖药 • 重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化 胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率 • 速效胰岛素类似物 Lispro 或 Aspart 用于餐前，超长效类似物 Glargine 或 detemir 作为基础补充可模拟生理性基础胰岛素分 泌 • 口服降糖药效果不佳 (1 种或 2 种 ) 及时合用睡前 NPH，按需调量， 必要时全天用胰岛素，有利于改善β细胞功能
电势缩短受损
血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开 放，血管舒张 • 对心血管潜在不良影响的差别
磺脲类新品种、新剂型、新认识
• 节省胰岛素效果
在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少
• 对体重的中性作用
• 重度低血糖的发生率较少
• 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作 用 • 降糖以外的效果（抗氧化应激和抗血小板凝集作用）
磺酰脲类
格列奈类
磺脲类新品种、新剂型、新认识
• 格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲 • 磺脲类受体(SUR)结合位点的差别 结合及解离速度的差别
• 不同组织SUR结合的选择性
SUR1 β细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素 SUR2A SUR2B 心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作
餐后 血糖
未控制的高血糖
血糖 (mg/dL)
空腹血糖
胰岛素抵抗
相对功能 (%)
胰岛素水平
大血管并发症 微血管并发症 糖尿病病史（年）
0 5 10 15 20 25 30
Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota
阿卡波糖特点及进展
• 促进进餐后期(60～240分钟)肠道分泌GLP-1，对 糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲 • 高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性 提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显
• 阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似 磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响
格列奈类 促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈
• 作用机制：关闭KATP通道
• 与磺脲类差别
–作用更快，持续时间更短 –恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著
–更符合生理性
• 控制餐后高血糖的效果好 食物吸收后低血糖发生率较低 • β细胞选择性较强 • 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者
主要改善胰岛素抵抗的药物
-基础生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系 -流行病学研究：Funagata Diabetes Study/DIS研究/RIAD研究/檀 香山研究/临床荟萃分析等 -干预研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究
2型糖尿病联合药物治疗策略
• • • • 2型糖尿病的药物治疗要求和原则 口服降糖药物解析 阿卡波糖在联合用药中的应用 案例分析
100%
5 16
15 22
13 19 ≥ 8% 7-8%
患 者 百 分 比
80% 60% 40% 20% 0%
优降糖 /二甲双胍
79 62
68
<7%
二甲双胍
优降糖
平均最终剂量
3.75/735 mg
1796 mg
7.6 mg
Garber AJ, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(8):3598-604.
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Fonseca V, et al. Endocr Rev. 2004;25(1):153-75.
降低同型半胱氨酸治疗
☆恶化 ★ 改善 ---缺少资料或无明显改变或不一致
口服降糖药物的代谢效应
降血糖药物按作用机制分类
• 胰岛素及类似物 • 磺脲类、格列奈类 • 二甲双胍 比较成熟的新型降糖药
α-糖苷酶抑制剂 格列酮类
GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂
PPAR双靶点(γ、α)制剂
促胰岛素分泌/释放剂
促胰岛素分泌/释放剂 皆作用于KATP钾通道
应用时只选其中一个品种，必要时可换品种 不合用 2 种磺脲、2 种格列奈或磺脲＋格列奈类 如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点
–对血胰岛素水平的影响
明显增加，中度增加，影响不明显 使胰岛素下降 对HOMA β细胞功能测验长期的影响
–对血脂谱的影响
TC，LDL-C，HDL-C，TG
–对血游离脂肪酸的影响
轻度降低，显著降低
联合降糖疗法的评价标准
• 对体重的影响
–明显增加，轻度增加 –不变，稍减
• 低血糖
–发生率 –严重程度
高胰岛 素血症 内皮功 能失调 纤溶异常/血 炎症 栓前状态 微量白 蛋白尿 高同型半胱 氨酸血症
IMT
餐后高 血糖
生活方式
促胰岛素分泌剂 TZD 二甲双胍 阿卡波糖 胰岛素 他汀类 ACEI / ARB 阿斯匹林 维生素C/E
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双胍类
格列酮类
胰岛素增敏剂
作用机制及重点有别 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性
此二类药联合应用明显强于单用其中一类
二甲双胍
• 以抑制肝糖输出为主
• 降低空腹及餐后血糖作用均有作用
• 对血脂谱也有改善
• 不刺激胰岛素分泌
• 单用甚少引起低血糖 • 降低PAI-1等炎症指标 • 不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显 著
体重 LDL-C 小而密LDL-C HDL-C TG FFA 高血压 PAI-1 CRP 噻唑烷二 二甲双 促胰岛素 α-糖苷酶 酮类药物 胍 分泌剂 抑制剂 或↑ 或↓ ↑ 或↓ ↓↑ 或↓ 或↓ ↓ ↑ 或↓ ↓ 或↓ ↓ ↓ 或↓ 或↑ 或↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓
↓ ↓
2型糖尿病联合降糖疗法的原则
磺脲类、双胍类、格列酮类、每日 2 次预混胰岛素
• 主要改善餐后高血糖
α-糖苷酶抑制剂，格列奈类 快速胰岛素：Lispro，Aspart
• 主要改善空腹血糖
睡前NPH、Glargine、Detemir
不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性
• 非结局性指标 (临床及实验室)
–血糖控制良好程度
基础及餐后血糖全面控制 能否长期维持血糖稳定(HbA1c)
• 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 • 起病阶段血糖即较高，HbA1c > 7.5 % • 联合应用作用机制不同的药物 • 发挥不同类型药物的优点 • 避免/减轻不同类型药物的不足之处 • 提高药物疗效和安全性
• 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物
联合用药中按血糖状况选药
按不同血糖控制要求选药的参考 • 同时改善空腹及餐后高血糖
• 多项指标提示有潜在器官保护作用
α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
• 抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收 • 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 • 减少餐后胰岛素分泌；优化胰岛素分泌模式：节省 胰岛素/减轻β细胞负担 • 单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年
• 单独应用不引起低血糖
• 不增加体重，反可降低体重
格列酮类：罗格列酮、匹格列酮
• 通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢 等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素 敏感性 (主要肌、脂组织，次要肝脏) • 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素、C肽、胰岛 素原水平 • 降糖作用可维持 2～3 年不减弱 • HOMA-β细胞功能 2～3 年内不下降，反有上升 • 明显降血游离脂酸作用，可改善脂毒性 • 改善血脂谱
< 6.0 < 7.8
mg/dl
mmol/l
空腹/ 90–130 餐前血糖
餐后血糖 < 180
5.0–7.2 < 110 < 140
Байду номын сангаас
< 110
NA
< 6.0 NA
79-110 4.4-6.1
< 10.0
NA
NA
睡前血糖
110–150 6.0–8.3
NA
NA
NA
NA
NA
NA
1Standerd
of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35–S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):40–82. 4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716–730. 5《中国糖尿病防治指南》编写组. 中国糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社 P72-73.
糖尿病患者合并的常见心血管危险因子
• 高血糖(空腹＋餐后)
• 高血压 • 脂代谢紊乱 • 超重/肥胖 • 吸烟 • 中心性脂肪堆积等 • • • • • • • • 高胰岛素血症 内皮功能失调 纤溶异常/血栓前状态 血管炎症 微量白蛋白尿 高同型半胱氨酸血症 血管壁异常 餐后高血糖等
现有药物对非传统心血管危险因素的影响
• 对器官损害的危险因子的影响
–尿白蛋白排量，血PAI-1水平等
• 反映炎症因子的指标
–C-反应性蛋白 (CRP) –血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等
药物联合方案的选择
近期收益：血糖达标控制 远期收益：致死、致残率下降
治疗成本、不良反应
患者依从性等
控制餐后血糖是血糖全面达标控制的重要部分
– IGT阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高 血压患者大多合并高血糖 – 亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多(DECODA 研究、上海社区人群调查等) –餐后高血糖是重要的心血管危险因素
UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效
• 单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二
甲双胍(肥胖)(C组)
– HbA1c控制在7%以下病例
A(%)
3年 50
B(%)
47
C(%)
44
6年
9年
34
24
37
28
34
13
联合和单独用药在HbA1c达标率的比较
平均HbA1c值 8.8% 8.5% 8.7%
• 血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切
• 降低血糖可降低并发症发病率
• 单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采 用联合药物治疗
UKPDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展
• 血糖控制目标的强化
– 空腹血糖 – 餐后血糖 – HbA1c < 100 mg/dl, < 140 mg/dl < 6.5 %, < 7.0 % < 126 mg/dl