药物代谢反应 (2)

O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
5. 胺的氧化
• 含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产 物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟 化和脱氨基等途径代谢。
• 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
O O N N O N N O
保泰松
H3C N Cl N
O
OH
羟布宗
R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮
R
• 如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生， 如丙磺舒。
O OH
CH3 O S N O CH3
• 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的 历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、 或水解成反式二醇，或发生结合反应。
第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
3
2
1
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
水解作用
(Hydrolysis)
一、 氧化作用
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类 的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类 的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450 （Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催 化羟基化反应的过程可用下式表示：
１. 芳环的氧化
• 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照 芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行， 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。 • 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进 行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
细胞色素P450酶系 （CYP450）
一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧 酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与； 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有 机药物分子相结合，从而在药物分子中引 入氧；
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug Drug OH CYP Fe+3 Drug OH
NADPH
CYP Fe+2 Drug
eO2 O2 CYP Fe+2 Drug H2O 2H+
细胞色素P450催化羟基化反应
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化 ２、烯烃的氧化 ３、饱和烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化
• 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
• 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢。
• 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
药物代谢分类
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
CH 3 COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原 子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳 原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强， 在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
地西泮
CH3 SO2NHCONHC4H9
概述
• 药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物 （通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过 人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究 的一个重要组成部分。
• 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多 生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对 药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分 布、排泄和代谢。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间 体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核 基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH N NH NH
2. 烯烃的氧化
• 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间 体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生 成反式二醇化合物。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 OH
卡马西平
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内 生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒 性，导致组织坏死和致癌作用。 • 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。
CH 3 N CH3 CH3
替马西泮
HOCH2 SO2NHCONHC4H9
HOOC
SO2NHCONHC4H9
• 烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链 的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
异戊巴比妥
4．脂环的氧化
• 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。
O S O CH 3
O O N H N H O CH3
3. 饱和烃基的wk.baidu.com化
• 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 • 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃 基也可发生氧化。 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生 ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH