神经、内分泌与免疫调节网络

多血质(充满活力和动力) 胆汁质(容易激怒) 抑郁质(通常表现为忧郁和悲哀) 黏液质(人迟缓或者懒惰)。
Galen曾注意到: 忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌
症。
人的情绪变化：喜，怒、思、忧、悲，恐、惊
情绪变化与健康的关系：
中医的描述： 喜伤心 怒伤肝 忧（悲）伤肺 恐（惊）伤肾 思伤脾
统计学结果： 人类疾病有2/3 与心理刺激 生活境遇有关，其中心身疾 病占1/3.
神经内分泌系统对应激的反应
蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋 神 经 内 分 泌 反 应
儿茶酚胺分泌↑
下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋 糖皮质激素分泌↑ 其它内分泌激素的变化
看似独立存在的神经、内分泌和免疫三大系统，实际上 是一个有着广泛的内在联系的有机整体，它们组成神经 内分泌 -免疫网络，共同调节机体内环境的平衡与稳定。 其中某一环节的疾病，必然会影响到另外两个环节功能 的正常发挥。 具体例子：
视旁垂体束
漏斗核
此外，还可能有胺能、氨 基酸能或其它肽能神经至神 经垂体。
垂体前叶
结节垂体束
神经垂体
1）视上核： 视上垂体束—垂体后 叶（神经垂体）
神经-内分泌-免疫调节网络的概念
神经内分泌系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经 信息物质共同调控着免疫系统的功能；
免疫系统则通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质
（免疫信息物质）反馈作用于神经内分泌系统； 神经内分泌系统和免疫系统的细胞表面都有相关受体接受对 方传来的各种信息。这种双向的复杂作用使两个系统内或系 统之间得以相互交通和调节，共同维持着机体的稳态。
中枢神经系统通过两条主要的渠道来控制全身的代谢 及功能活动：
1.自主神经渠道（快速反应通道）： 下丘脑-脑干-骶部脊髓-交感和副交感神经-全身各器官 2.神经内分泌渠道（慢而持久的通道）： 下丘脑-垂体前、后叶-内分泌腺及相关器官
（一）下丘脑是神经内分泌的高级整合中枢
下丘脑是神经内分泌的高级整合中枢，对维持内环境的恒 定有重要作用。 下丘脑（ hypothalamus ）至少分泌 9 种肽类激素，这些肽 类激素由下丘脑的神经细胞合成，通过下丘脑 -垂体之间相 联接的垂体门脉系统的血流进入到垂体前叶，从而调节垂 体前叶激素的合成与分泌。 下丘脑作为神经系统的一个组成部分，其内分泌功能又受 到神经系统其他部位功能活动状态的影响。 内分泌系统与神经系统相辅相成，共同维持机体内环境的 平衡与稳定，调节机体的生长发育和各种代谢活动。
此概念的提出是当代生命科学研究的重大进展。
二、神经内分泌免疫系统的特性和共性
神经、免疫及内分泌三大系统广泛分布于体内，共同调节 机体其余各系统的活动，参与机体防御及生长和发育调控。 1. 三大系统与种系发生和个体发育 三大系统的种系进化可能是不同步的，神经系统的个体形 成似晚于免疫和内分泌系统。 三者之间在组织胚胎发生学上的相互依存、相互影响。
（5）与性别和衰老的关系：性别差异主要是遗传因素和内分泌
系统中的性腺轴系造成的，从而对神经系统和免疫系统产生 明显的影响。人及各种实验动物的免疫机能均有明显的性别 差异，包括体液免疫和细胞免疫的诸方面。如血浆中Ig水平、 细胞免疫的各种参数，对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿
瘤发生的易感性等。
三、神经系统和内分泌系统间的相互作用
2. 行为对免疫功能的影响
1896年，美国医生麦肯锡（Mackenzie）的报道：某患者对玫 瑰花粉过敏，接触到玫瑰花粉时会产生过敏性哮喘；但是当该患者 见到人造的假玫瑰花时也产生哮喘。 1924年，俄国学者Metalnikov（梅契尼柯夫）证明：经典式条 件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的 有力影响。（木薯蛋白和灭活的炭疽杆菌腹腔注射为非条件刺激，以抓搔或
②皮质下自主神经活动高级中枢，对机体体温、摄食、生殖、 水盐平衡和内分泌活动等进行广泛的调节。
③直接通过血液接受有关信息，如体温、血液成份的变化等。 ④下丘脑与边缘系统有密切联系，参与情绪行为的调节 ⑤调节机体昼夜节律的功能。
下丘脑-垂体门脉系统
视上核 视旁核
主要是由下丘脑的神经元 产生激素，沿轴突送至垂体 视上垂体束 后叶（神经垂体）或送至正 中隆起，后者再通过其垂体 门 静 脉 hypophysial portal veins 送 至 垂 体 前 叶 （ 腺 垂 体）。
Blalock提出了“神经免疫内分泌学”的概念，因为精 神心理活动是神经系统的主要高级功能，精神疾患的 发生有其深刻的神经内分泌基础，并且以上各个术语
的共同基础是神经、免疫及内分泌系统之间的交互作
用，即为“神经免疫内分泌网络” （neuroimmunoendocrine network, NET）。
严重的心理应激会使免疫功能的异常达到明显的水平：
鳏夫常常在女方去世后6个月内相继去世
男女丧偶者在丧偶两周后免疫能力没有下降，但是6 周以后免疫细胞的反应性下降了
一般的应激也会危害人的免疫系统： 应付能力差的大学生的杀伤细胞活性较低。
Vernon Riley的旋转应激实验： 实验方法：患乳腺癌的小白鼠被放在旋转台的顶部，以四 种速度进行旋转，每分钟转速分别为 16 、 33 、 45 或 78 ， 这样就会使动物产生程度不同的旋转应激。 结果：每分钟转16转的小白鼠所患癌症的恶性程度比起每 分钟转 33 转的要小些，而每分钟转 33 转者其乳癌的恶 性程度比 45 转者又小些，每分钟 78 转的小白鼠肿瘤生 长得最快。
3. 应激对免疫系统功能的影响
西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾 病或促进发病。直至1919年，Ishigami的工作才为 以上的经验积累提供了直接的实验证据。 1919年，Ishigami对慢性结核病人进行流行病学调 查，免疫学检测结果证实情感挫折可明显削弱机体对 结核杆菌的吞噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫 抑制的观点。 他的发现为情绪可以影响机体免疫功能的观点提供了 直接的实验证据。
神经免疫学（neuroimmunology）
心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）
行为免疫学（behavioral immunology） 免疫精神病学（immunopsychiatry） 神经免疫发生（neuroimmunogene-sis） 神经免疫调节（neuroimmunomodulation）
第六、七讲
神经-内分泌-免疫调节网络
赵春杰 东南大学医学院人体结构与神经科学学系
一、引
言
传统观点：机体的免疫系统和神经、内分泌系统是自 主行使功能的独立系统。 新的认识：免疫系统与神经和内分泌系统的联系十分 紧密，三个系统之间相互影响，共同组成神经内分泌 免疫网络。
1. 情绪与疾病关系
盖伦(Galen, 129～199) 的气质学说：四种气质类型
自前至后分为： 视前区：视前核 视上区：视上核 室旁核 下丘脑前核 结节区： 漏斗核 腹内侧核 背内侧核
室旁核 前核 视前内侧核和 视前外侧核 视上核 弓状核 下丘脑后核 下丘脑背后核
下丘脑功能
①神经内分泌中心：下丘脑基底部的“促垂体区”能合成和分 泌至少九种具有活性的多肽，经垂体门脉系统运送至腺垂体， 调节腺垂体功能，构成了下丘脑-腺垂体功能系统 （hypothalamo-adenohypophysis system）。
3.三大系统的某些共性 （ 1）信息分子和细胞表面标志：可共享信息分子及其受 体。大多神经肽、激素及免疫因子可分别在神经、免疫 及内分泌组织内合成或释放。神经、免疫和内分泌细胞 的标志分子也呈重叠分布。
（ 2）信息储存和记忆：神经系统借助感官可存储和记忆 外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功 能。
热金属片刺激皮肤为条件刺激，检测抗体滴度）
Robert Ader（罗伯特.爱德尔）的假设：经典条件反射作用可以 改变免疫应答 。成功地建立了条件性免疫抑制的动物模型。条件刺
激糖精水注射配对非条件刺激环注射免疫抑制药物磷酰胺，死亡率增加
他们的发现得到反复证实，从而开启了一个新的研究领域的大门 — —心理神经免疫学(Psychoneuriommunology)
（ 3）周期性变化：神经和内分泌系统的活动都具有周期 性变化，在免疫系统，在人类， T 细胞、 B 细胞等均具 有周期性波动，即昼降夜升，并与血浆中皮质醇水平呈 反变趋势。
（4）正负反馈调节性机制：神经、免疫和内分泌系统各自内部 均存在正负反馈性调节机制，由此各系统的功能活动更趋协 调、准确而精细。在病理条件下，某些反馈机制可引起机体 较严重的损伤，如超敏反应等。
结论：起消极作用的生活事件，不管情况严重与否，都会 使机体的免疫能力受到抑制。
4. 应激和神经内分泌系统的关系
在20世纪20年代末期，Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑具 有内分泌细胞的特征，随后对多种动物的研究也得到了 相似的结果。 50 年代， Harris 和 Green 基于神经解剖、神经生理学的 研究成果，提出了 “ 下丘脑可能分泌某些激素样物质， 参与并调控垂体激素的合成与分泌功能”的假设。 70～80年代，相继从下丘脑组织中分离、纯化出了促甲 状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、 生长激素释放激素(GHRH )、生长抑素(SS)和促肾上腺 皮质激素释放激素 (CRH) 等肽类激素。证实神经、内分 泌两个系统，在功能上实质上是一个相互依存的整体。
下丘脑的位置、结构及联系保证了它对全身内分泌器官的
直接和间接控制。 位置 背侧丘脑下方。 外形 视交叉 视束 灰结节。 乳头体 漏斗 垂体。
室旁核
前核 视前内侧核和 视前外侧核 视上核 弓状核 下丘脑后核 视束 灰结节
视交叉 视神经
垂体
下丘脑背内侧核 下丘脑腹内侧核 乳头体核
下丘脑的分区及主要核团
1936 年， Selye 分析了一系列伤害性 刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷 冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均 可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外 周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群 征候称为“应激”（stress），并确定 这些变化是由肾上腺皮质激素分泌过多 所致，由此证明了内分泌系统对免疫系 统的影响。 以后，不断有报道描述神经精神因素及 内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和 肿瘤的影响。