副肿瘤综合征的研究进展

• 治疗进展肿瘤的早期诊断和治疗是稳定和改善副肿瘤综合 征的主要因素,也是这类功能障碍治疗的主要目标。 • 对确诊或疑似患有副肿瘤综合征的患者的临床处理包括4 个方面内容: • 证实功能障碍确实是副肿瘤性的; • 相关肿瘤的鉴别; • 肿瘤的治疗 • 以及抑制自身免疫因子对神经元的损伤。 • 副肿瘤综合征对治疗的反应随功能障碍的不同和患者自身 情况的不同会发生不同的变化。对患有Ｌａｍｂｅｒｔ Ｅａｔｏｎ肌无力综合征、神经性肌强直或强直面容综合 征的患者来说,一些具有免疫抑制作用或能影响肿瘤的药 物可以改善神经系统症状。
4 治疗进展
• 如果副肿瘤综合征的确是一种自身免疫性疾病,那 么在理论上它们对免疫抑制剂和免疫调节剂治疗 应该产生反应,尽管也有一些患者可能从免疫抑制 剂治疗中受益,但实际上由于综合征较低的发病率 使得免疫抑制剂的治疗效果难以评估。 • 神经系统综合征通常会自然地稳定(尽管会有一定 程度的严重残疾),也就很难说是由于肿瘤治疗和 (或)免疫抑制剂治疗使“疾病稳定”。 • 一般来说,相对于中枢神经系统综合征,影响外周神 经系统的综合征更有可能通过肿瘤治疗和(或)免 疫抑制剂治疗而得到改善。 • 由抗体与神经细胞膜上的受体和离子通道发生反 应所引起的综合征(如Ｌａｍｂｅｒｔ Ｅａｔｏｎ 综合征和神经性肌强直)更有可能对免疫治疗产生 反应。
• 一些副肿瘤性抗体有选择性地与神经元发 生反应,并且仅在具有特殊临床综合征的患 者身上被发现,例如在视网膜退化患者身上 存在抗恢复蛋白抗体、在小脑退化患者身 上发现抗 Ｙｏ或抗 Ｔｒ抗体。 • 绝大多数副肿瘤性自身抗体存在较广泛,能 与较多神经元反应,并且与大量的临床神经 系统综合征或多病灶的脑脊髓炎相联系。 • 这些抗体中较普遍的是抗 Ｈｕ抗体和抗 Ｃ Ｖ2抗体。患小细胞肺癌的患者往往能检测 出不止一种类型的抗体[1]。
2 临床特征
• 临床特征几乎所有类型的肿瘤都有可能发生副肿 瘤综合征,但绝大多数副肿瘤综合征都会有一种或 几种代表性的特殊肿瘤。 • 神经母细胞瘤和小细胞肺癌是使儿童和成人都容 易发生副肿瘤综合征的典型代表。 • 副肿瘤性斜视眼阵挛 肌阵挛在儿童神经母细胞瘤 患者中发病率为2%～3%。 • 小细胞肺癌患者中1%～3%的患者会出现Ｌａｍ ｂｅｒｔ Ｅａｔｏｎ肌无力综合征或别的副肿瘤 综合征。还有可能发生副肿瘤综合征的比较有代 表性的肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤 以及胸腺瘤。
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诊断标准:典型的中枢神经系统副肿瘤综合征有: 小脑退化、 边缘叶脑炎、 脑脊髓炎、 感觉神经元病、 斜视眼阵挛 肌阵挛。 因为抗神经元抗体并不总是存在于副肿瘤综合征的患者体 内,而且这种抗体也能存在于没有副肿瘤综合征的肿瘤患 者体内,最近有人建议使用一套新的诊断标准,这些标准包 括: • ①神经综合征的类型 • ②抗神经元抗体的类型; • ③肿瘤的存在与否。基于这些信息,确诊副肿瘤综合征和 疑似副肿瘤综合征。
发病机制
• 1 发病机制副肿瘤综合征目前被认为是一 种自身免疫性疾病,其准确的免疫病理方面 的遗传机制还不清楚。 • 自身免疫论的核心就是肿瘤细胞表达肿瘤 性神经抗原,这种抗原与由神经元正常表达 的分子具有同源性及抗原相关性,并且在少 数病例中一开始正是自身免疫反应促使肿 瘤浸润并攻击神经元,使之表达相同和相关 的抗原。
• 一步进展,那么尝试应用免疫抑制剂治疗神 经功能障碍会对肿瘤的进化产生不利的影 响,目前没有证据表明免疫抑制剂对副肿瘤 综合征患者的肿瘤治疗有帮助,但也没有肯 定的证据表明给予免疫抑制剂治疗会导致 患者肿瘤预后不良。
结 论
• 神经系统临床综合征的出现,能增加医生对 确认或疑似肿瘤患者有副肿瘤性神经功能 障碍的怀疑,特异性抗体的存在是对此类功 能障碍非常有用的一种诊断标志。 • 绝大多数副肿瘤综合征的免疫病理遗传学 机制仍不清楚。副肿瘤综合征患者来自百度文库伴有 严重而持久性的神经功能缺陷,快速诊断和 侵入性治疗能使其受益。
• 疑似副肿瘤综合征指: • ①典型的综合征,有肿瘤的高危因素,不具有 抗神经元抗体; • ②不伴肿瘤的神经系统综合征(典型或不典 型),具有相对特异性的抗神经元抗体; • ③有已经确诊的肿瘤,综合征不典型,但2年 内神经系统症状不断进展,没有抗神经元抗 体。
• 对疑似副肿瘤综合征患者重要的不是去寻 找自身抗体,而是根据患者特殊的神经系统 临床表现直接寻找相关肿瘤。 • 但许多患者的相关肿瘤是隐匿性的,或者必 须在反复查找后才能被证实。 • 抗神经元抗体的价值就是当它们存在时可 以大大提高对肿瘤存在的可能性的怀疑,并 且抗体的类型可以大大缩小寻找相关肿瘤 的范围。
• 对于严重的中枢神经系统综合征,包括与抗 Ｈｏ抗 体相关的脑脊髓炎 感觉神经元病和与抗 Ｙｏ抗体 相关的小脑退化,尽管采用了侵入性的肿瘤治疗和 大量的免疫抑制剂治疗,仍只有不到10%的患者会 有明显的神经功能改善,大多数此类患者由于诊断 时间的延误可能都已经发生神经元的不可逆性损 伤。 • 患有别的中枢神经系统综合征的患者,包括斜视眼 阵挛 肌阵挛、边缘叶脑炎或强直面容综合征的患 者,神经系统功能改善的可能性较高,提示免疫介导 的神经元损害并没有导致神经死亡。
3 诊断标准
• 确诊副肿瘤综合征指: • ①典型的综合征表现,有已经确诊的肿瘤,并 且5年内神经系统症状不断进展; • ②综合征不典型,但在肿瘤治疗后症状痊愈 或有明显改善; • ③有已经确诊的肿瘤,综合征不典型,但5年 内神经系统症状不断进展,同时存在抗神经 元抗体; • ④不伴有肿瘤的神经系统综合征(典型或不 典型),并具有高度特异性的抗体。
• 副肿瘤综合征可以影响到中枢和外周神经系统的 任何部位,在个别患者身上还会影响神经系统的某 些特殊部位。 • 副肿瘤综合征的症状和体征是分离的,但有些特征 却是一致的。 • 神经功能障碍通常在肿瘤之前出现并被证实。在 有些病例中早期找到肿瘤是很难的,肿瘤通常在神 经功能障碍出现以后几个月甚至是几年才被发现。 • 全身正电子发射计算机断层（PET)扫描可能是发 现隐蔽的肿瘤的最好扫描方法。 • 副肿瘤综合征导致的神经系统症状会在几天到几 个月内迅速发展,且通常很严重,可能致残甚至是致 命的。
副肿瘤综合征
周义成 08-10-16
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副肿瘤综合征是非转移性综合征,不是由肿瘤化疗的 毒性、脑血管病、凝血障碍、感染或毒物、金属性毒物等 原因所引起的神经功能缺损。副肿瘤综合征远不像神经系 统转移瘤那么普通,与其他系统肿瘤的神经系统非转移性 并发症相比也很少见,但由于以下几个原因它们对临床非 常重要: ①副肿瘤综合征经常会导致严重而持久性的神经功能缺损; ②在绝大多数具有副肿瘤综合征的患者中,神经系统症状 是尚未诊断的肿瘤的仅有特征,因此神经科医生必须能够 敏锐地识别和诊断这些综合征; ③对于确诊的癌症患者,副肿瘤综合征是与神经系统功能 缺损进行鉴别诊断的重要部分; ④副肿瘤综合征的早期诊断可以极大提高肿瘤患者治愈的 可能性并有利于神经功能的恢复。 本文对副肿瘤综合征的发病机制、临床特征、诊断标准及 治疗进展进行综述。
• 在一些霍奇金淋巴瘤患者抗体针对谷氨酸 受体的反应可能会直接介导浦肯野细胞损 伤。 • 在与癌症有关的视网膜退化患者中,抗修复 性抗体或许会直接导致细胞毒作用。 • 对于绝大多数与抗神经元抗体有关的中枢 神经系统综合征来说,很有可能自身抗体只 是自身免疫的一种现象或“痕迹”,而不是 直接导致神经元损伤的原因。
• 抗神经元性自身抗体是导致临床症状的直接因素。 典型的例子就是Ｌａｍｂｅｒｔ Ｅａｔｏｎ肌无 力综合征,它是由抗体针对突触前神经肌肉接头处 的电压门控式钙离子通道发生反应所致。 • 自身抗体直接针对位于神经末梢的电压门控式钾 离子通道发生反应,被认为是导致副肿瘤性神经性 肌强直的直接原因。 • 抗电压门控式钙离子通道抗体和抗电压门控式钾 离子通道抗体也可能分别会导致神经元损伤或使 部分副肿瘤性小脑退化和副肿瘤性边缘叶脑炎患 者神经功能缺损。