膜性肾病

来自法国索邦大学的Ronco 和Debiec 教授近期在The Lancet 杂志上发表了一篇关于膜性肾病研究和治疗新进展的综述，总结了过去13 年里有关膜性肾病（MN）发病机制，诊断和治疗方面的新进展。本文编译了其中与临床较为相关的部分，供同道一起学习。

膜性肾病的流行病学和临床特征

世界范围内，成人MN 的年度发病率是1 个新发病例/100000 人/ 年，也就是欧洲每年有10000 个新发病例。MN 可影响所有年龄和种族的患者，但是在男性中较女性中更多（性别比= 2:1），发病高峰在30-50 岁。年轻女性中的MN 要高度怀疑狼疮的可能性。儿童中MN 不常见（来自儿童的肾活检标本中MN<5%）。MN 常常与乙型肝炎有关，较少与自身免疫性疾病或甲状腺疾病有关。

60-80%MN 患者表现为肾病综合征，剩余的表现为无症状的蛋白尿（<3.5 g/24 h），其中60% 会进展至完全的肾病综合征。镜下血尿发生于50% 的MN 患者中，但是大量血尿和红细胞管型很少见。80%MN 患者起病时血压和肾小球滤过率正常。急性肾损伤少见，可能由于过度利尿导致的低血容量，急性双侧深静脉血栓形成，药物诱导的间质性肾炎或叠加有新月体性肾小球肾炎所导致。

MN 是一个慢性疾病，可以自发缓解和复发。常常在起病后的头2 年里，大约40% 的病例能自发缓解，。预测自发缓解的因子是基线时的蛋白尿水平<8 g/d，女性，年龄<50 岁，起病时肾功能良好。另外2/3 患者可以平分为持续存在蛋白尿但肾功能长期维持者和虽然接受免疫抑制治疗但仍进展至肾衰竭者。MN 仍然是原发性肾小球肾炎中导致终末期肾脏病（ESRD）第二位或第三位的病因。

膜性肾病的病理改变

在MN 早期阶段，光镜下肾小球结构正常，只能通过免疫荧光和电镜做出诊断。下一阶段是以毛细血管壁均匀增厚为特征。早期反映肾小球基底膜之间沉积物的被称为尖峰。随着疾病进展，沉积物并入肾小球基底膜，看起来似乎是免疫沉积物被吸收了。疾病进一步进展，间质纤维化和肾小球硬化便出现了。

诊断特发性和继发性MN 都有赖于发现IgG 颗粒样沉积在肾小球毛细血管袢。在这些沉积物中往往可见补体C3 和C4。出现C1q 提示继发性MN，尤其是与SLE 有关。此外活检标本应常规进行PLA2R 抗原和IgG 亚型的染色。在特发性MN 中主要是IgG4，而在继发性MN 中主要是IgG1 和IgG2 亚型。

电镜下，显著的损伤时上皮下电子致密物沉积，足细胞足突融合。疾病可以根据上皮下免疫复合物被肾小球基底膜围绕的程度进行分期。

确定人类膜性肾病的靶抗原和风险基因

对MN 病理生理方面研究的主要进展开始于2000 年早期。2002 年，足细胞中性内肽酶在同种免疫性新生儿肾病中被确定为循环抗体的靶抗原。中性内肽酶相关的同种免疫性肾小球病定义了一个由母婴不相容所导致的新型的器官特异性的疾病，虽然这一疾病很少见，分析其致病机制为足细胞抗原可以导致人类MN 的概念提供了证据，为日后确定PLA2R 参与成人MN 打下了基础。

此后许多年寻找特发性MN 靶抗原的研究都不成功。在2009 年-2014 年期间，通过使用人类肾小球微切割，代谢组学技术和高通量技术等方法，两种足细胞蛋白被确定。

第一个主要自身抗原是M 型PLA2R。在70% 特发性MN 患者的循环中检测到针对PLA2R 的自身抗体。第二个自身抗原是THSD7A，在5-10% 抗PLA2R 阴性的特发性MN 患者的循环中检测到针对这一蛋白的自身抗体。PLA2R 和THSD7A 在正常人肾小球中可以检测到，这两种抗原均与IgG4 共定位于上皮下的沉积物内。

此外，洗脱于活检标本的IgG 与重组的PLA2R 和THSD7A 起反应。PLA2R 和THSD7A 具有相似的结构和生化特性。识别这两种抗原的自身抗体主要是IgG4 亚型。有趣的是，特发性MN 患者要么对PLA2R 起自身免疫反应，要么对THSD7A 发生自身免疫反应，但不会同时对两种抗原起反应。这就提示PLA2R 相关的MN 和THSD7A 相关的MN 是两种独立的分子机制，这些抗原是特发性MN 的主要靶点。

非足细胞抗原是继发性MN 主要的作用因子。在小于5 岁的儿童中确定了阳离子化牛血清白蛋白（BSA）是主要的抗原，血清抗BSA 抗体（IgG1 和IgG4）滴度很高。如果由于早期暴露于牛乳制品使BSA 成为常见的饮食抗原，那其它的饮食和环境抗原也可能通过相似的机制导致疾病。如乙型和丙型肝炎病毒，溶酶体贮存病治疗中酶缺乏所使用的替代治疗的酶，也可能参与了继发性MN。

虽然MN 不是典型的遗传性疾病，但是在大鼠和小鼠的疾病模型以及欧洲白种人中证实了遗传因素的影响，显示出单倍型HLA-B8DR3 和其它HLA Ⅱ类免疫反应基因与MN 之间较强的关联。全基因组关联（GWAS）研究报道了在欧洲白种人中6p21 HLA-DQA1 和

2q24PLA2R1 位点与特发性MN 之间高度的相关性。

膜性肾病的诊断

在过去的3 年里，许多关于不同病理类型中抗PLA2R 抗体发生率的研究显示这些抗体是MN 特异性和敏感性的生物标志物。在2014 年的一篇纳入9 篇文章的meta 分析中，纳入了15 项研究共计2212 位患者，抗PLA2R 抗体的特异性高达99%（95%CI

96-100），敏感性达到78%（95%CI 66-87）。抗PLA2R 抗体未在其它肾脏病或自身免疫性疾病或健康个体中发现。

抗PLA2R 抗体的特异性如此之高，以至于有些临床医生要重新考虑肾活检的实用性了，尤其是在有些身体状况不那么好的老年患者和有危及生命并发症（如肾静脉血栓形成或肺栓塞）需要抗凝治疗的患者中。

继发性MN 中抗PLA2R 抗体发生率低，但是难以排除MN 与相关疾病的巧合。在继发性MN 中，与乙型肝炎病毒复制和活动期结节病有关的抗PLA2R 抗体发生率升高，提示这两种与免疫紊乱有关的疾病可能诱导或提高了针对PLA2R 的免疫应答。

PLA2R 抗原在缺乏循环抗体时也可在沉积物中检测到。对此有多种解释，包括由于对

PLA2R 的高亲和力从血中快速的清除抗体，免疫缓解或在发病很久之后行肾活检。检测免疫复合物中的抗原使得回顾性研究PLA2R 相关的MN 成为可能。相反地，在某些患者中，循环抗PLA2R 抗体与沉积物中的PLA2R 不相关，提示这些抗体可能不是致病性抗体。