临床试验开始前准备

研究准备

在这一章中我们将讨论进行临床研究之前必须要做的准备事项，它们包括：确定研究设计、方案和病例报告表。因为上述内容是CRA工作的重要部分，即使他们不参与决定这些内容，CRA也必须对每一项内容有很好的了解。我们将从一些试验设计方面的问题开始，到试验方案、病例观察表逐一讨论，这也是形成研究计划的通常模式。

这一章主要是介绍一些基本信息。随后以划线注释形式给出的更多材料向你提供关于设计这些文件的基本思路。

试验设计

CRA应该对研究设计的重要方面都有个基本的了解。在这一部分，我们先看CRA 熟悉的一些术语和常见的研究设计。一般来讲，统计学家在咨询过临床监察员之后将决定哪一种设计是合理的。我们还要讨论研究方法中的样本大小、研究中使用的对照方法和使误差最小化的方法。

确定样本大小

当考虑需要多少人加入试验的时候有很多的因素需要考虑。第一个就是样本大小。一个试验的样本大小通常由统计学家计算后得出，也取决于如下3个可变因素：

1、试验中期望得到的效果程度

2、试验终点的变化

3、对观察到的疗效带有多大的期望值。（这一点是试验的决定因素，通常占至

少80%）

试验结果的不同取决与你希望看到自己的药和参照药（安慰剂或别的药）。有多大的区别。例如，如果你希望自己的药有70%的疗效，同时你用作比较的药只有50%的疗效，差异是20%。在评估测定效果差异的时候都要有点猜测的，特别是在II期研究中研究一个新的化合物的时候。因为在研究未完成前，你对疗效的差异方面无法掌握更多的信息。

在任何研究之前可以通过合理的猜测估计疗效。估计结果近似程度的问题就象鸡和蛋的关系——你需要知道估计的情况以计算样本的大小，而没有预测你又是不能计算的。在Ⅱ期临床研究的早期你需要先做个预测，接下来在研究中收集到的数据将有助于确认效果，然后用这些信息在后面的研究中计算样本大小。随着研究的进行，可以获得越来越多研究对象的信息，对效果的估计也越来越准确，样本容量

就很容易计算了。到Ⅲ期临床研究进行的时候，对疗效的估计将是相当准确的。

伴随着疗效数据的增加，必要的样本数量开始下降；也就是说，只需要更少的病人参与试验就可以获得有统计学意义的显著区别，而且在治疗中这样的区别是有巨大意义的。

关于疗效方面，对于可变性的评估首先建立在对Ⅰ期和Ⅱ期起始阶段研究的合理预测的基础上，但是随着Ⅲ期研究的深入，它会越来越准确。可变性是一个统计学参数，将由统计学家决定，它是建立在前期工作掌握的信息和参与试验的临床医生的基础上的。

关于疗效和可变性，统计学家可以设计出针对不同选择所需要的样本容量曲线。这些将确保有足够的对象进入试验以证实治疗效果。

计算出来的样本容量可以告诉我们在试验结束进行有效分析的时候需要多少病人的参与。然而要求参加试验的每一个人都完成试验也很难的，研究对象退出有很多原因（详见12章）。因此，你必须要求多于试验需要的人数开始研究以弥补那些不能完成试验的人。如果预计25%的对象将无法完成试验，那么至少要有多于原来的容量25%的人加入。例如，如果样本大小是每个治疗组300人，那么将至少再增加75人（25%）到每个治疗组共计375人。

更多的时候大样本要比小样本好很多，但是随着样本容量的增加费用和时间管理也越来越难。

安慰剂反应和安慰剂效果

在试验中接受安慰剂治疗的研究对象根本没有收到任何治疗效果，如果能够预见到这点就好了，但是现实往往不是这样的。人们对安慰剂治疗的反应有时相当明显。例如，在治疗沮丧或焦虑的试验中，观察到安慰剂反应可达到25%到40%，这也是很十分普通。

在临床试验中，受试者受到了很多的照顾，包括频繁的探望，许多的医学检验，来自研究者和协调者的关注——所有的这些都能使他们感觉好很多，即使他们只接受到了安慰剂的治疗。大量的研究表明现有疾病对安慰剂也有一些可以观察到的反应，包括降低血压，缓解术后疼痛，减轻焦虑、沮丧、恐惧和精神分裂等症状。数字指示测试器已经表明安慰剂将成为下一种神奇的药物。

关于安慰剂反应方面有很多的论著，但是不在本书的讨论范围之内，因此不做深度的探讨。但是，你必须认识到这是一种真实存在的现象并且对临床试验有着重

要的影响。

在试验中没有接受安慰剂治疗的研究对象也受益于“安慰剂效果”。所有的受试者从试验中得到了同样的关注：更多的检查、探望、照顾。因此，接受真实治疗的和接受安慰剂治疗的受试者都体验到了安慰剂效果。理想中的安慰剂效果将平衡两个治疗组使得差别归结于药物实际的效果。

统计学重要性

统计学的意义和诸如两种治疗方法的不同这样的事情单独出现的几率具有相关性。当一个研究者在试验中比较一个药和安慰剂或是和另外一种药的疗效时，都希望在研究的药物上可以获得明显的统计学差异。差异水平通常设定在5%，或p=0.05，这里p代表概率。

如果在0.05水平的试验中药物表现得比安慰剂好，并不证明药物真的不错，但是它能够给你一个不错的信息：在两种治疗方法的效果之间的确存在差别。

应该注意的是看到明显的统计学差异并不能在差异的大小和临床重要性方面说明什么问题。关于这种差异的真正的临床重要性的推论必须建立在对可变性价值的真实研究的基础之上。例如，假定最后HAM-D总的平均分在研究药物组是10.6，在安慰剂组是13.2，差异2.6在p=0.05时具有统计学意义。这意味着粗略估计差异单独出现的概率只有5%。是否这种区分两组的差异在临床上也有重要意义就需要临床的工作人员决定。

临床试验中的对照组

什么是对照组？比较性的试验中受试者分成两组（甚至更多）：治疗组和对照组。治疗组的病人接受研究药物，而对照组的病人接受安慰剂或另外一种已经开始在市场上使用的药物。在临床试验中引进对照组是把它作为比较一种新的治疗方法的基线以验证新的方法的安全性和有效性。

三个主要的对照类型-安慰剂对照、主动的比较对照、历史性对照将在下面一一讨论。

安慰剂对照

在研究中使用安慰剂对照意味着一组使用活性药物另一组使用安慰剂，结果进行比较。试验中使用安慰剂有助于控制心理作用和由使用活性药物而产生的副作用，而这些事实上都是疾病或其他外部因素简单变化的结果。

在美国所有的试验中，安慰剂对照是很常用的，也是FDA最满意的形式，但是