常见信号通路.ppt

3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
? 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro
? 底物蛋白 — 超过150种 转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
?Ser/Thr蛋白激酶 ?受细胞外刺激而激活 ?通路组成 — 三级激酶模式 ?在所有真核细胞中高度保守 ?调节多种重要的细胞生理/病理过程
一、MAPK 信号通路的成员
protein kinase (SAPK)。
? 多种应激刺激，包括: 细胞因子与生长因 子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
（二）JNK信号转导通路
? 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一
? JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
MAPKKK
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
MEKK2, 3, Tpl2
Raf: 是该通路中的重要的MKKK ? 亚型: 有3种 — A-Raf、B-Raf、Raf1 ? 组成: C-末端的激酶域
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
?表达: Raf1在体内广泛表达 而A-Raf 和B-Raf表达方式严格 如B-Raf 主要在神经组织中表达
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
50
100
p38 -2
47
75
ERK6 SAPK3
44
62
SAPK4
42
64
BMK1
51
41
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
MKKK （MAP3K):
?Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ?MEKK亚家族：MEKK1-4 ?ASK1, Tpl2亚家族 ?MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK ? 为双特异性蛋白激酶； ? 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； ? 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； ? 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
? MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) MAPK激酶 (MKK, MAP2K) MAPK
20 种 7种 12 种
MAPK
ERK1 ERK2 ERK3α ERK3β JNK1 JNK2 JNK3
哺乳动物MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
p44 MAPK
88
p42 MAPK
100
p62 rat ERK3
43
100
human ERK3
42
74
SAPKγ
40
87
SAPK α
41
100
SAPK β
40
88
MAPK
p38 α p38 β p38 γ p38 δ ERK5 ERK7
哺乳动物MAPK
其他名称 p38 CSBP
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
MAPK信号通路作用模式
（一）ERK通路
? ERK：Extracellular signal regulated protein kinase
? ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
? ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
1、ERK1/2通路中MKKK
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
? 在具有致瘤性的Ras转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
? 在心肌细胞： A-Raf → MEK1 → ERK1/2
? 在PC12细胞： B-Raf → MEK1 → ERK1/2
JNK:
? 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码；
? JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达
? JNK家族成员间的同源性超过 80%； ? 3个基因转录产物的选择性剪接产生 10个JNK
亚型 (46kDa, 55kDa) ；
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
Growth, Differentiation, Development
Inflammatቤተ መጻሕፍቲ ባይዱon, Apoptosis, Growth, Differentiation
4、ERK1/2通路的生物学功能
? 刺激细胞增殖 ? 抑制细胞生长、分化 ? 细胞周期调控 ? 调控微管组织中心（MTOC） ? 纺锤体的组装 ? 促进细胞存活
（二）JNK信号转导通路
? 1991年鉴定出的新的MAPK ? JNK: c-Jun N-terminal kinase ? 鼠的同源物则被命名为Stress activated
重要的几种信号通路介绍
? MAPK信号通路 ? JAK-STAT信号通路 ? Wnt信号通路 ? TGF- ?信号通路 ? NF- ? B信号通路 ? PI3K-AKT信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus
Growth factors, Mitogen, GPCR