纳米药物的研究进展

药物经纳米化后，其物理化学性质、物理响应性以及生物 学特性如特定分子亲合力等发生了改变，从而影响药物 (ADME)过程和药代动力学行为，最有助于增强药物疗效、 降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性 等。
1.2 纳米药物的特点
理化性质
• • • • 饱和溶解度 溶出速率 晶型 表面亲水、疏 水性 • 光、电场、磁 场、pH、温度 响应性 • 抗原－抗体、 配体－受体相 互作用

通过调节压力、温度、流量、药物浓度等参数，可以控制 药物粒径大小与晶型。
根据超临界流体在结晶过程中发挥作用的不同，超临界流 体结晶法主要分为超临界溶液的快速膨胀技术和超临界反 溶剂技术。 当药物在超临界流体中溶解较差时，可加入乙醇、丙酮等 夹带剂提高其溶解度，并调节粒子间的相互作用。


2.1.5 与高压均质法结合的方法
高压均质法
2.1.3 乳化法和微乳化法
先将药物溶解于与水不混溶的有机溶剂中制成O/W型乳剂， 乳滴内相包裹难溶性药物，制备多相系统。
再通过各种方式( 如减压蒸馏、超声破碎、匀质化微流化、对流 匀质等)将有机溶剂除去，产物经高速离心可得药物纳米粒 子。
乳化法
具体的方法有：乳化聚合法、乳液自组装成核法、乳化交联 法、膜乳化界面聚合法等 。
固体脂质纳米粒 纳米囊和纳米球 聚合物胶束 微乳、亚微乳 树状大分子 无机纳米载体
1.3.1 纳米脂质体

具有同生物膜性质类 似的磷脂双分子层结 构载体，形成的微型 泡囊； 具有保护药物免受降 解、提高靶向性、减 少毒副作用等特点。

1.3.2 固体脂质纳米粒

主要类脂材料： 脂肪酸、脂肪醇、磷
颗粒投影像的某 投影圆当量径；（定方 种尺寸或某种相 当尺寸 探针针尖与样品 1nm~100μm 之间产生局域场 的电子隧道效应 向径（Feret径）； 等方向等分径（Martin径） 个数平均径
扫描探针显微技
术（SPM） （包括STM、 FIM、MFM等）
3 纳米药物的检测与表征
续表
技术方法 粒度范围 检测依据的 性质或效应 颗粒投影像的某 5nm~10μm 种尺寸或某种相 当尺寸 颗粒对X光的散 射 气体分子在颗粒 表面的吸附 单一颗粒的粒度 及当量径 投影圆当量径； （Heywood径）定方向 径（Feret径）；等方 个数平均径 颗粒群的粒度分布 及平均粒径*
3 纳米药物的检测与表征
表3 纳米粒子的粒度及粒度分布检测方法
技术方法
光子相关光谱 （PCS） 透射电镜 （TEM、STEM、 AEM、HREM） 1nm~5μm
粒度范围
检测依据的
单一颗粒的粒度
颗粒群的粒度 分布及平均粒 径*
光强平均径
性质或效应
Rayleigh-GansMie激光散射
及当量径
2nm~3μm
扫描电镜 （SEM）
向等分径（Martin径）
同效应的球直径 平均体积（质量） 径；个数平均径 比表面积当量径
X射线小 角散射 气体吸附** （BET）
5nm~100nm 1nm~10m （0.01m2/g）
4 纳米药物的应用进展
I.
II.
III.
IV.
作为生物大分子的载体 ,改善难溶性药物 的口服吸收效果； 提高生物利用度 , 减少用药量 , 减轻或消 除毒副作用； 靶向和定位释药； 实现药物缓、控释。
聚合物胶束 固体脂质纳 米粒 微乳及纳米 乳
Bristol-Myers Squibb、Samyang Genex、TheraCour、 QBI Life Sciences等公司 SkyePharm、PharmSol、Pharmate SPA等公司 环孢素A、双氯芬酸、吲哚 美辛、氟比洛芬、醋酸地 塞米松、地西泮、前列腺 素E1 雷帕霉素、阿瑞吡坦、非

微流控反应技术
2.1.2 分散法
分散法 (disperion technology) 克服了 沉淀法中药物必须溶于一种溶剂的限制， 适用于在水相、有机相中均难溶的药物。 分散法主要包括介质碾磨法和高压均 质法两种。

2.1.2 分散法
介质碾磨法
2.1.2 分散法
高压均质机 主要有高压 泵和均质阀组成； 高压泵将一定粘度的药 物混悬液吸入泵体并加压， 根据混悬液粘度和均质压 力调节阀芯和阀座之间的 间隙； 药物粒子高速流动中经 过剪切、撞击、和空穴效 应实现超细粉碎。
脂等；

具有一定的缓释作用；
适合于难溶性药物的
包裹，避免药物降解 和泄露。
1.3.3 纳米囊和纳米球

由各种生物相容性聚合 物制成；
粒径在10－1000 nm； 药物被包裹在载体膜内， 称纳米囊；


药物分散在载体基质中， 称纳米球。
1.3.4 聚合物胶束



主要材料： 两亲性嵌段或接枝共聚物如聚 乳酸—聚乙二醇共聚物 球形、纳米化的两亲性， 共聚物的超分子装载体， 粒径10－100 nm。 胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳使胶团分散于水 中。
1.3.5 其它载体粒子
其它载体粒子如:
树状大分子； 微乳、亚微乳；
树状大分子 SiO2介孔型纳米粒的形貌TEM
无机纳米载体(例如， 纳米硅球、碳纳米管 等）；
纳米磁球等。
2 纳米药物的制备方法
2.1 纳米药物晶体的制备方法 2.2 纳米载药粒子的制备方法 2.3 纳米粒载药和表面修饰
2.1 纳米药物晶体的制备方法
2.1.3 乳化法和微乳化法
选用与水部分互溶的有机溶剂(如：乳酸丁酯三 醋酸甘油酯等)作为分散剂； 制备成乳剂后加水稀释，使药物从有机相向连 续相扩散析出；
超速离心分离出药物的纳米粒子。
微乳化法
附注：微乳化法制备药物纳米晶体时常联合应用多种 稳定剂。
2.1.4 超临界流体结晶法

超临界流体结晶法是利用超临界流体如二氧化碳等与药物 溶液混合后从喷嘴喷出，在几十微秒内形成超细微粒。

2.1.1 沉淀法
纳米晶体是高度分散的多 相体系，拥有巨大的比表面 积，需用稳定剂维持稳定性。 纳米粒子的稳定性取决于 范德华力和静电斥力叠加后 的总效应。 粒子间距离越大，带电荷 越多，稳定性越好。 稳定剂的作用：一方面使 疏水性药物的表面得到充分 润湿，另一方面利用空间位 阻避免粒子聚集。 稳定剂主要有表面活性剂 和亲水性高分子材料。
包封率低； 易破裂； 药物易渗漏； 重复性差； 体内不稳定； 释药快等；
2.3 纳米粒载药和表面修饰

载药方法： 包括 吸附、包合、复合、溶解、分散、包裹、偶联 等手段。 表面修饰材料： PEG、PEO、poloxamer； 多糖包括壳聚糖、环糊精等； 表面活性剂如聚山梨酯等。

以改善载药量、提高靶向性和治疗效果。
表 1 纳米药物晶体的制备方法
方法
沉淀法 分散法
种类
超重力反溶剂沉淀技术； 微流控反应技术； 介质碾磨法； 高压均质法；
乳化法
超临界流体结晶法
乳化扩散法
超临界溶液的快速膨胀技术； 超临界反溶剂技术
2.1.1 沉淀法

药物首先溶解于良溶剂中，在搅拌下将 药物的良溶剂溶液加入可混溶的非良溶剂中， 在药物过饱和析出过程中控制晶核生成生长速 度，可得到纳米药物晶体 。 超重力反溶剂沉淀技术： 液体在超高重力加速度下以液滴、细线或 薄膜的形态混合，目前已广泛用于超细粉加工 和纳米材料制备等诸多领域。
载药材料
载药材料分为两大类：
I. 天然材料，如脂类、糖类、 蛋白质等；
II. 合成的高分子材料，如聚 氰基丙烯酸烷酯PACA、 聚酯及其衍生物与共聚物。

1.2 纳米药物的特点

药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式成为纳米分 散体； 药物的活性成份经纳米化后，仍以片剂、胶囊、颗粒剂、 小针剂、冻干粉针剂、输液、凝胶剂、贴剂、滴眼剂等常 规制剂形式出现；
1沉淀 • 法 • 2乳化 法 通过剪切、碰撞或空穴效应“巩固”其晶体形态。 应用乳化法时，通常需将初乳液经高压均质制得 均匀的小乳滴 ；或在药物析出结晶后再经高压均质作 用增加最终产品的物理稳定性。
3喷雾 • 药物经喷雾干燥或冷冻干燥后成为微米级的药物 干燥 晶体，再将其分散在含有稳定剂的水溶液中经高压均质 或冷 后可得到纳米药物晶体。 冻干 燥 • 一 些硬度较大的药物可先经短时间的介质碾磨预 处理成粒径0.6～1.5 µm的粒子，再通过高压均质进一 4碾磨 步降低粒径和粒径分布，提高纳米晶体的长期稳定性。 法

5.1 纳米药物存在的问题

稳定性：物理聚结问题 有效性：高效、速效的必要性问题 安全性：血液循环、代谢和毒性问题 实用性：制剂加工问题



5.2 纳米药物的研究热点
纳米药物的研究热点方向：
① ②
③
④ ⑤
⑥
⑦ ⑧
⑨
纳米抗肿瘤药物； 纳米抗病毒药物； 多肽蛋白药物； 纳米基因药物； 纳米激素及其相关药物； 天然药物纳米制剂； 纳米诊断试剂； 纳米生物器件； 纳米药物的有效性和安全性等。
纳米药物的研究进展
主要内容
1 2 3 4 • 纳米药物的概念和特点 • 纳米药物的制备方法
• 纳米药物的检测与表征
•纳米药物的应用进展 •纳米药物存在的问题及其展望
5
1 纳米药物的概念和特点



1.1 纳米药物的相关概念 包括 药物、药物剂型、纳米药物、纳米 载药粒子等。 1.2 纳米药物的特点 主要从药物理化性质、体内过程、生物 效应等角度考虑。 1.3 纳米药物载体的主要类型
Novartis、Pfizer、Chong Kun Dang、Kaken Pharma、
Mitsubishi Pharma、Taisho、AlphaRx、YamanouChi等 公司
纳米悬浮液
Merk、Abbott、Elan、Wyeth、Par等公司
诺贝特、紫杉醇等
5 纳米药物存在的问题及其展望
纳米药物是具有巨大发展前景的新型药物， 引发了疾病诊断和治疗的革命。 但是纳米医药技术的基础理论及纳米药物 的制备工艺还很不完善； 纳米医药的安全性问题。
1 纳米药物的概念和特点
1.1 纳米药物的相关概念
• 中药与天然药 物 • 化学合成药 • 多肽蛋白类药 物 • 核苷酸类药物 • 纳米技术与药学相 结合衍生而出； • 包括纳米药物晶体 和载药粒子两类 （具有骨架或者囊 泡）。 • 剂型包括药物 和辅料； • 体现的是不同 的给药形式。 • 传统剂型和新 剂型。
药物代谢动力学 和体内过程
生物效应
• 疗效增强 • 不良反应降 低 • 治疗指数提 高 • 制剂顺应性 增强
• 生物黏附性 • 缓释、控释特 性 • 化学稳定性 • 靶向性 • 透皮肤/粘膜 /BBB特性 • 生物利用度 • 长循环特性
1.3 纳米药物载体的主要类型
纳米脂质体
载 药 粒 子 类 型
可靠性
1.1 纳米药物的相关概念

纳米药物的定义： 指运用纳米技术、特别是纳米化制备技术研 究开发的一类新的药物制剂。 微粒尺寸： 1nm~1000nm；


纳米制剂技术的核心： 其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直 接纳米化和纳米载药系统。
1.1 纳米药物的相关概念

纳米药物晶体 研究开始于20年代 末，药物仅借助少量的表 面活性剂或高分子材料的 作用就可达到稳定分散的 纳米状态，含药量可接近 100%； 可进一步制成适于口 服、注射或其它给药途径 的制剂。
药物
纳米药物
药物剂型
1.1 纳米药物的相关概念
安全性 有效性 药物开发过程中遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。 药品要求 患者顺应性
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2.2 纳米粒的制备方法
分散法
广泛应用的方法：
超临界技术 乳液聚合法 凝聚分散法 高压均质法 熔融分散法 溶剂蒸发法 乳化/溶剂扩散法
3 类 制 备 方 法
粉碎法
化学反应法
2.2 纳米药物载体的制备方法
表2 纳米载药粒子常用制备方法
种类 纳米脂质体 固体脂质纳米粒 纳米囊和纳米球 聚合物胶束 主要制备方法 超声分散法； 逆相蒸发法等； 高压乳匀法； 微乳法等； 沉淀法； 乳化-溶剂挥发法等； 乳化法等。 可能主要缺陷
表4 国外从事纳米药物研究的企业（不完全统计）
NDDS
脂质体
企业
Elan、ALZA、Gilead Science、Mika Pharm、Poli、 Mundipharm、INEX、Skyepharma、Liposome、Three River Pharmaceutics等公司
已上市药物
两性霉素、阿霉素、柔红 霉素、肝素、聚维酮碘等