发酵工程韦革宏杨祥第章节
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8
9
二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
2. 青霉素的化学结构 从青霉素的化学结构可以看出，它由三部分 组成，一部分是带酰基的侧链，另一部分是 青霉素的母核，称为6-氨基青霉烷酸（6amino-penicillanic acid, 简称6-APA）。
10
噻唑环
β-内酰胺环
16
二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
1. 链霉素简介 链霉素是1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌 中分离得到的，是继青霉素后第二个生产并 用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效 作用，开创了结核病治疗的新纪元。
17
二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
β-内酰胺环形成
Step2：缩合反应 Step3：环化反应
噻唑环形成
异青霉素N 所有青霉素前体
苯乙酸
Step4：侧链取代反应
青霉素G
苯乙酸 13
（二氢）
图3-7 几种青霉素的侧链
天然青霉素 半合成青霉素
14
二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
氨基环醇类抗生素（前称氨基糖苷类抗生素） 是分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨 基糖连接的抗生素。主要包括链霉素、庆大霉 素、卡那霉素、新霉素等200余种天然抗生素， 加上其半合成产物目前已达2000多种，主要 由链霉菌和小单孢菌产生。氨基环醇类抗生素 是广谱型抗生素，尤其对革兰氏阴性菌有效， 但过量使用对脑神经有损害。这类抗生素的抑 菌机制在于细菌核糖体30S亚基，其作用
类抗生素)
6
二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
β-内酰胺类抗生素是分子内含有β-内酰胺环 的一类天然和半合成抗生素的总称。由于它 们的毒性是已知抗生素中最低的，而且容易 化学改造，产生一系列高效、广谱、抗耐药 菌的半合成抗生素，因而受到人们的高度重 视，成为目前品种最多，使用最广泛的一类 抗生素。由于β-内酰胺类抗生素的多样性， 目前可以毫不夸张的说，除了分支杆菌等极 少数病原菌外， β-内酰胺类抗生素对其他所 有细菌感染都能提供安全有效的治疗。
的
生
6-Pi-葡萄糖
物
经磷酸化、
合
环化和去磷
成
酸化
过
程
肌醇(环己醇)
Gln、ATP、Arg
酮戊二酰胺、 ADP、Org
经氧化、氨化、磷 酸化、转脒基和去 磷酸化
含有一个胍 基的中间物
Ala、ATP、Arg 重复上述过程 Pyr、ADP、Org
含有两个胍
基的链霉胍
20
脱氧腺苷二磷酸 (dTDP)
葡萄糖
（三）与脂肪酸代谢有关合成途径
1. 以脂肪酸为前体(红霉素) 2. 以丙二酰CoA为前体(四环素)
5
一、抗生素的发酵机制
（四）与萜烯有关的合成途径(赤霉素) （五）与TCA环有关的合成途径(松蕈酸) （六）与氨基酸代谢有关合成途径
1. 由一个氨基酸形成的次级代谢产物(环丝氨酸) 2. 由二个氨基酸形成的次级代谢产物(青霉素) 3. 由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物(多肽
二、Байду номын сангаас种抗生素的生物合成
（三）大环内酯类抗生素（红霉素）
大环内酯类抗生素是以一个大环内酯环为母核， 以糖苷键与1~3个糖配基连接的抗生素。有多 烯型和非多烯型两种，通常所说的大环内酯类 抗生素即指后者。非多烯型内酯环常为12、 14、16或17元环，取代性高，自1950年来已 发现100余种，如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉 素等。抑菌谱为多数G+菌和部分G-菌，某些种 类对螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体、 大型病毒和原虫有效。大环内酯类抗生素抑菌
7
二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
1. 青霉素简介
青霉素是发现最早的β-内酰胺类抗生素，也 是目前应用最普遍的β-内酰胺类抗生素。青 霉素的抑菌机制在于作用于青霉素结合蛋白 （penicillin- binding proteins，PBPs）， 抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障 而膨胀、裂解，而产生抗菌作用。由于青霉 素的这种抑菌机制，所以它对静止的细菌无 效。青霉素是一族抗生素的总称，不同的青 霉素有不同的抑菌谱，其中半合成类多为广 谱型抗生素。
15
二、几种抗生素的生物合成
涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段， 抑制70S起始复合物的形成；在肽链延伸阶段， 与30S亚基结合，引起对mRNA模板遗传密码 的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段， 阻止核糖体与终止因子结合，使已合成的肽链 不能释放，并阻止70S核糖体的解离。 此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影 响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入 胞浆内而增强作用，最后膜结构破坏，导致细 胞内成分外漏而死亡。氨基环醇类抗生素属于 静止期杀菌剂。
2. 链霉素的化学结构 链霉素是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-氨基 葡萄糖组成的三糖结构。
18
二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
3. 链霉素的生物合成过程 由链霉胍的生物合成、链霉糖的生物合成、 N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成和三者的缩合 反应四步组成。
19
链
霉
葡萄糖
胍
图3-6 青霉素的化学结构
11
二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
3. 青霉素的生物合成过程 由前体合成、缩合反应、环化反应和侧链取 代反应4个步骤构成。
12
初级代谢
葡萄糖
Step1：前体合成
L-半胱氨酸 L-α-氨基己二酸 L-缬氨酸
LLD-三肽
二肽
LLD-三肽 青霉素环化酶
大家好
1
第三章 发酵机制及发酵动 力学
2
第五节 抗生素发酵机制
3
一、抗生素的发酵机制
（一）抗生素合成的一般过程
1. 前体聚合 2. 结构修饰 3. 不同组分的装配
4
一、抗生素的发酵机制
（二）糖代谢产物为前体的合成途径
1. 直接由葡萄糖合成次级代谢产物(链霉素) 2. 由预苯酸合成芳香族次级代谢产物(氯霉素) 3. 由磷酸戊糖合成次级代谢产物(核苷类抗生素)
dTDP-葡萄糖
脱氧酮糖中间体
二氢链霉糖
活化
氧化脱水
分子重排
链霉糖的生物合成过程
二氢链霉糖 氧化
链霉糖
21
Glu α-酮戊二酸
葡萄糖
6-pi-葡萄糖
6-Pi-果糖
6-Pi-葡萄糖胺
磷酸化
异构化
氨化
L-6-Pi-葡萄糖胺
SAM
L-葡萄糖胺
N-甲基-L-葡萄糖胺
差向异构化
去磷酸化
甲基化
22
N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成
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二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
2. 青霉素的化学结构 从青霉素的化学结构可以看出，它由三部分 组成，一部分是带酰基的侧链，另一部分是 青霉素的母核，称为6-氨基青霉烷酸（6amino-penicillanic acid, 简称6-APA）。
10
噻唑环
β-内酰胺环
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二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
1. 链霉素简介 链霉素是1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌 中分离得到的，是继青霉素后第二个生产并 用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效 作用，开创了结核病治疗的新纪元。
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二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
β-内酰胺环形成
Step2：缩合反应 Step3：环化反应
噻唑环形成
异青霉素N 所有青霉素前体
苯乙酸
Step4：侧链取代反应
青霉素G
苯乙酸 13
（二氢）
图3-7 几种青霉素的侧链
天然青霉素 半合成青霉素
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二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
氨基环醇类抗生素（前称氨基糖苷类抗生素） 是分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨 基糖连接的抗生素。主要包括链霉素、庆大霉 素、卡那霉素、新霉素等200余种天然抗生素， 加上其半合成产物目前已达2000多种，主要 由链霉菌和小单孢菌产生。氨基环醇类抗生素 是广谱型抗生素，尤其对革兰氏阴性菌有效， 但过量使用对脑神经有损害。这类抗生素的抑 菌机制在于细菌核糖体30S亚基，其作用
类抗生素)
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二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
β-内酰胺类抗生素是分子内含有β-内酰胺环 的一类天然和半合成抗生素的总称。由于它 们的毒性是已知抗生素中最低的，而且容易 化学改造，产生一系列高效、广谱、抗耐药 菌的半合成抗生素，因而受到人们的高度重 视，成为目前品种最多，使用最广泛的一类 抗生素。由于β-内酰胺类抗生素的多样性， 目前可以毫不夸张的说，除了分支杆菌等极 少数病原菌外， β-内酰胺类抗生素对其他所 有细菌感染都能提供安全有效的治疗。
的
生
6-Pi-葡萄糖
物
经磷酸化、
合
环化和去磷
成
酸化
过
程
肌醇(环己醇)
Gln、ATP、Arg
酮戊二酰胺、 ADP、Org
经氧化、氨化、磷 酸化、转脒基和去 磷酸化
含有一个胍 基的中间物
Ala、ATP、Arg 重复上述过程 Pyr、ADP、Org
含有两个胍
基的链霉胍
20
脱氧腺苷二磷酸 (dTDP)
葡萄糖
（三）与脂肪酸代谢有关合成途径
1. 以脂肪酸为前体(红霉素) 2. 以丙二酰CoA为前体(四环素)
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一、抗生素的发酵机制
（四）与萜烯有关的合成途径(赤霉素) （五）与TCA环有关的合成途径(松蕈酸) （六）与氨基酸代谢有关合成途径
1. 由一个氨基酸形成的次级代谢产物(环丝氨酸) 2. 由二个氨基酸形成的次级代谢产物(青霉素) 3. 由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物(多肽
二、Байду номын сангаас种抗生素的生物合成
（三）大环内酯类抗生素（红霉素）
大环内酯类抗生素是以一个大环内酯环为母核， 以糖苷键与1~3个糖配基连接的抗生素。有多 烯型和非多烯型两种，通常所说的大环内酯类 抗生素即指后者。非多烯型内酯环常为12、 14、16或17元环，取代性高，自1950年来已 发现100余种，如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉 素等。抑菌谱为多数G+菌和部分G-菌，某些种 类对螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体、 大型病毒和原虫有效。大环内酯类抗生素抑菌
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二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
1. 青霉素简介
青霉素是发现最早的β-内酰胺类抗生素，也 是目前应用最普遍的β-内酰胺类抗生素。青 霉素的抑菌机制在于作用于青霉素结合蛋白 （penicillin- binding proteins，PBPs）， 抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障 而膨胀、裂解，而产生抗菌作用。由于青霉 素的这种抑菌机制，所以它对静止的细菌无 效。青霉素是一族抗生素的总称，不同的青 霉素有不同的抑菌谱，其中半合成类多为广 谱型抗生素。
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二、几种抗生素的生物合成
涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段， 抑制70S起始复合物的形成；在肽链延伸阶段， 与30S亚基结合，引起对mRNA模板遗传密码 的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段， 阻止核糖体与终止因子结合，使已合成的肽链 不能释放，并阻止70S核糖体的解离。 此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影 响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入 胞浆内而增强作用，最后膜结构破坏，导致细 胞内成分外漏而死亡。氨基环醇类抗生素属于 静止期杀菌剂。
2. 链霉素的化学结构 链霉素是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-氨基 葡萄糖组成的三糖结构。
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二、几种抗生素的生物合成
（二）氨基环醇类抗生素（链霉素）
3. 链霉素的生物合成过程 由链霉胍的生物合成、链霉糖的生物合成、 N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成和三者的缩合 反应四步组成。
19
链
霉
葡萄糖
胍
图3-6 青霉素的化学结构
11
二、几种抗生素的生物合成
（一）β-内酰胺类抗生素（青霉素）
3. 青霉素的生物合成过程 由前体合成、缩合反应、环化反应和侧链取 代反应4个步骤构成。
12
初级代谢
葡萄糖
Step1：前体合成
L-半胱氨酸 L-α-氨基己二酸 L-缬氨酸
LLD-三肽
二肽
LLD-三肽 青霉素环化酶
大家好
1
第三章 发酵机制及发酵动 力学
2
第五节 抗生素发酵机制
3
一、抗生素的发酵机制
（一）抗生素合成的一般过程
1. 前体聚合 2. 结构修饰 3. 不同组分的装配
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一、抗生素的发酵机制
（二）糖代谢产物为前体的合成途径
1. 直接由葡萄糖合成次级代谢产物(链霉素) 2. 由预苯酸合成芳香族次级代谢产物(氯霉素) 3. 由磷酸戊糖合成次级代谢产物(核苷类抗生素)
dTDP-葡萄糖
脱氧酮糖中间体
二氢链霉糖
活化
氧化脱水
分子重排
链霉糖的生物合成过程
二氢链霉糖 氧化
链霉糖
21
Glu α-酮戊二酸
葡萄糖
6-pi-葡萄糖
6-Pi-果糖
6-Pi-葡萄糖胺
磷酸化
异构化
氨化
L-6-Pi-葡萄糖胺
SAM
L-葡萄糖胺
N-甲基-L-葡萄糖胺
差向异构化
去磷酸化
甲基化
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N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成