第23章肝炎病毒简介

HBV复制周期
复制方式： HBV吸附


cccDNA
转
2.1KbmRNA 录
外衣壳蛋白 内衣壳蛋白
反转录HBV DNA负链


3.5KbmRNA （前基因组）
复制+DNA 组装与释放
3. HBV抗原组成及其临床意义
（1）HBsAg
生物学性状
●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期） ●持续时间：
2. HBV在体内的复制过程
是一个逆转录过程
HBV DNA cccDNA 前基因组RNA 3. HBV损伤肝细胞的机理 以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞 致病性 细胞介导的免疫病理损伤 体液免疫及其介导免疫病理损伤
自身免疫引起的病理损伤
免疫耐受与慢性肝炎
病毒变异与免疫逃逸
致病性和免疫性
1. HBV形态结构
大球形颗粒 （Dane颗粒）
小球形颗粒 管形颗粒
Dane颗粒（完整的病毒）形态
HBsAg、PreS
（外膜蛋白）
HBcAg
（核衣壳蛋白）
HBV DNA
DNAP
●小球形颗粒：直径22 nm 数量最多
●管形颗粒：22×40～400 nm
两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg， 无感染性。
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小孩感染乙肝病毒的结果非常严重
新生儿一旦感染，几乎都会成为慢性肝炎。 1~2岁时感染，80%左右的小孩会形成慢性肝炎; 3~6岁时感染，50%左右的小孩会形成慢性肝炎 成人感染乙肝病毒，形成慢性肝炎的概率只有 2%~6%.
我国乙肝传播的最主要途径是垂直传播，现 有乙肝病毒阳性者中的60%以上均来自于这 种传播途径 乙肝母亲可以通过胎盘或分娩将乙肝病毒传 递给新生儿；乙肝父亲可以通过携带病毒的 精液间接传播病毒，同时乙肝父母会将乙肝 病毒易感基因传递给下一代
●病毒结构： 病毒直径27 nm，无包膜，为正20面体球形颗粒
HAV电镜图
●抵抗力：
HAV体外抵抗力很强：耐乙醚、pH2-10稳定，低温下可长 期存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月 60℃，12h不能完全灭活 100 ℃加热 5 分钟可使病毒灭活
●病毒分型和抗原抗体系统：
HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统 抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标 抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志
（5）HBcAg
生物学性状
●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心结构的表面.
一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc
（6）抗-HBc
持续时间：6～18个月
抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强
●易感人群及免疫力
好发于儿童与青少年
感染后免疫力持久 我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性
抗体
母 亲
6个月以内婴儿
发病机理
以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。
目前观点：
HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。
临床特点
1. 潜伏期：2～6周 2. 流行季节 ●散发病例均无明显季节性。 3. 临床特点
急性自限性肝炎：6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性
生物学性状
●HBsAg 有抗原性而无传染性
HBsAg HBV S 基因 整合 肝细胞 DNA 持续表达 “空心汤团”
●HBsAg 的亚型
长江以北
adr
adw ayr
长江以南
新疆、西藏、内蒙等
ayw
（2）抗-HBs
生物学性状
可终身阳性
生物学性状
4.动物模型与细胞培养： 黑猩猩是对HBV最敏感的动物， HBV尚不能在细胞培养中分离培养，目 前采用病毒的DNA转染的细胞培养系统

5.抵抗力： HBV对外界环境的抵抗力较强，对低温、 干燥、紫外线均有耐受性。
（二）致病性
致病性与免疫性
1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者

back
阻断这种传播的最好办法是及时对孕妇 和新生儿进行免疫预防，乙肝母亲在怀孕的 第7、8、9月分别注射一只高效价乙肝免疫球 蛋白，新生儿出生时再注射乙肝免疫球蛋白 和乙肝疫苗，后面的麻烦就完全可以避免 必须对所有新生儿都进行乙肝疫苗普种， 才能达到最佳的免疫效果 ,乙肝免疫疫苗覆盖 率达到95%以上，只有覆盖率达到95%以上， 才能获得70.8%的预期防护率，如果免疫接种 覆盖率在75%左右，则预期保护率只有57.3%
二、乙型病毒性肝炎
（一）病原学
HBV属 嗜肝DNA病毒
土拨鼠肝炎病毒（WHV）
地松鼠肝炎病毒(GSHV)
鸭乙型肝炎病毒（DHBV）
中国是世界上乙肝患者最多的国家。全 国约有1．2亿人携带乙肝病毒，其中慢 性乙肝患者约3000万例，每年有35万人 死于慢性乙肝相关疾病。 调查显示，47％的患者担心单位发现 他们患有乙肝后会失去工作，48％的患 者在被诊断为乙肝后经常缺勤，更有52 ％的患者由于乙肝失去了获得理想工作 和学习的机会。 调查显示，仍有五分之一病人认为乙 肝不会发展成肝癌
目前已知的嗜肝病毒有五种： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）。 庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）
TT病毒（TTV）
己型肝炎病毒（HFV）
？
五种肝炎病毒比较
HAV 传播途 径 病情 慢性及 携带者 实验室 检查 预防 粪 -口 HBV HCV
+ssRNA
HDV
病毒性肝炎的分类
能引起肝功能损害的病毒有很多： •黄热病毒（YFV） •EB病毒（EBV） •巨细胞病毒（CMV）
•单纯疱疹病毒（HSV）
•风疹病毒(RV)
它 们 均 非 嗜 肝 病 毒
所 致 肝 损 害 为 继 发 性
一、甲型病毒性肝炎
（一）生物学性状
● HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属
-ssRNA
HEV
+ssRNA
病毒结构 +ssRNA dsDNA
血液、性、垂直传播
粪 -口
轻
无
抗HAV IgM
偶尔严重 亚临床,慢 需HBV 孕妇重 性多见 协助 有 无
HBsAg-Ab HBcAb 抗HCV HCV-RNA
HBeAg-Ab
抗HDV IgM 同HBV
抗HEV IgM
预防为主
疫苗
疫苗
无

back
治疗
无特效疗法
α -IFN 拉米夫定（lamivudine） 泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效 单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）
丙型病毒性肝炎
病原学
1. 丙型肝炎病毒，是一种单股线性正链
RNA病毒；
2. 极易变异(E1、E2/NS1区基因），致使包 膜蛋白的抗原性快速变异；
3. 世界上有10个以上基因型，我国以Ⅱ 型为主； 4. 感染后体内病毒含量很低。
核酸为+ssRNA。
生物学性状
5′端UTR核酸序列保守性强，病毒株间差异小，可用于诊 断。 包膜蛋白区和非结构蛋白1区基因易变异，包膜蛋白抗原性变 异，不被抗体识别，病毒持续存在，易发展成慢性； 目前对HCV尚不能通过血清分型，而根据基因序列同源性及 亲缘关系分析可将世界各地分离到的毒株分为Ⅰ～Ⅵ型6个基因 型，每个型又可分为亚型 (a、b、c表示)。欧美流行株多为Ⅰ型， 而亚洲和我国流行的多为Ⅱ型。

Dane particle
生物学性状
Complete particle, infective HBV spherical，double capsid球形,双层衣壳。 outer capsid=envelope 外衣壳=包膜(脂质双层+蛋白质) HBsAg等 inner capsid内衣壳： HBcAg、HBeAg internal内部： DNA--- circular, double- stranded环状双链 DNA polymerase 多聚酶
复

习




何谓正粘病毒及副粘病毒，分别有哪些？ 流行性感冒病毒的形态结构及病毒复制？ 流行性感冒病毒的分型？ 抗原漂移及抗原转换？ 副粘病毒的共同特征，包括哪些病毒？ SARS、TORCH？ 消化道感染病毒有哪些？ 轮状病毒的结构特征以及所致疾病？
三峡大学 医学院 宋银宏
病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。

HBV DNA
微生物检查
是病毒复制和有传染性最直接的证据
检测方法：斑点杂交法、PCR法
DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶
也是直接反应病毒复制的指标之一 HBxAg：也可作为病毒复制的标志
HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水
平，并对宿主癌基因可能有激活作用。
（四）防治原则
乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白 新生儿和儿童接种 成人接种 意外受染者接种 预防医源性传播
●HAV隐性感染多于显性感染
●临床病例无黄疸型多于黄疸型
（五）预
后
●甲肝预后良好
●无慢性化倾向
●无演化成肝癌的危险
●发生肝衰竭者罕见
甲型肝炎的预防
1.切断传播途径： 注意个人卫生、 不生食；
粪便、污水管理；食品管理；灭蝇；宣教。
2. 特异性预防：
疫苗：减毒活疫苗，灭活疫苗，蛋白疫苗；
3. 被动免疫：丙种球蛋白
致病性与免疫性
临床表现
急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎
慢性HBsAg携带者
HBV与原发性肝癌
微生物检查法
抗原抗体的检测 “两对半” HBsAg——病毒感染 抗-HBs——保护性抗体 抗-HBC IgM——病毒处于复制状态 HBeAg——病毒复制及具有强感染性 抗-HBe——有一定的保护作用
●出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后
●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着HBV感染进入恢复期
（3）HBeAg
HBV C基因
生物学性状
前 C区 C区
表 达
由PreC和C基因编码，在内质网腔经过处理后分泌至细胞外
前C / C 蛋白 切割、加工
HBeAg
分泌到细胞外 HBeAg可存在于血清中
“空心汤团”
pre-s2
pre-s1 S
2. HBV基因组结构
pre-S1
P pre-S2 S pre-C 编码
pre-S1蛋白
pre-S2蛋白 HBsAg HBeAg HBcAg DNAP
C
HBV DNA 3.2 kb
C P
X
HBsAg
HBxAg
pre-c
X
pre-S2 pre-S1
HBV基因结构
免疫性
体液免疫：
NT抗体 抗HBs：中和体液中HBV，使其失去感染性。
抗PreS2：封闭病毒与肝细胞表面的PHSA受体， 阻止病毒吸附于肝细胞。
抗Hbe：可通过与肝细胞表面HBeAg结合后，通 过补体介导而参与破坏病毒感染的肝细胞。
细胞免疫：主要依靠CTL。CTL对HBV感染的肝细胞
(靶细胞)有直接杀伤作用。据认为，针对HBcAg的CTL 在清除HBV感染的靶细胞中有较重要的作用。
2. 传播途径：
最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物
水平传播
性传播：不少见。 密切接触：有可能 饮食传播：可能性较小。
垂直传播
主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触 经胎盘及生殖细胞传播：有可能
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医源性传播
输血或注射器、血透机、内窥镜等消
毒不严格
垂直传播是我国HBV感染的主要模式
HBcAg
生物学性状
●HBeAg是病毒复制和传染性强的标志
血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右
（4）抗-HBe
生物学性状
●出现时间：随着HBeAg的消失而出现
●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低
抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBV DNA
仍阳性
可能与前C基因变异有关
生物学性状
S区基因：包括S基因、PreS1与PreS2基因，分别编 码HBsAg、PreS1和PreS2 Ag。 C区基因：编码HBcAg，还有一个PreC区可能在病毒核 心和外壳的附着及结合中起作用。
P区基因：最长，编码HBV DNA多聚酶、逆转录酶以 及 RNaseH。
X区基因：编码X 蛋白，可反式激活一些细胞的癌基因 及病毒的基因等，可能与肝癌的发生有关。
3. 易感人群
致病性与免疫性
高发病区：4～8岁
（1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁
（2）男女感染率相近，但发病者男多于女 （3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。 （4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。
（二）致病性
●传染源：主要为急性患者和隐性感染者 自潜伏期末至发病后10天传染性强
急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强 发病后3～4周，基本无传染性
甲 肝
●传播途径：
粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染
散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见
暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起