FDA药物相互作用研究指南课件
合集下载
药物相互作用DRUG-DRUG INTERACTION课件
即使合并应用的各药的剂量均为治 疗量，由于单种药物固有不良反应的累 加或由于药物相互作用的可能性相应增 加，必然会增加药物的不良反应
抗高血压药 强心苷类 抗心律失常药 抗精神失常药 抗凝血药…
合用药物的数量与药物不良反应的发 生率呈正相关 1 合用1~5种药物时，不良反应发生率为 3.3％ ~18.6％； 2 合用6种以上药物时，不良反应增至 19.8％~81.4％。
1 药物相互作用的定义
DRUG- DRUG INTERACTION
同时或间隔一定时间先后使用两种 或两种以上的药物时，由于药物之间或 药物-机体-药物之间的反应，改变了药物 原来的体内过程、组织对药物的感受性 或药物的理化性质，而产生单种药物所 没有的药理作用或不良反应，称为药物 相互作用，或药物交互作用
正确对待药物相互作用
有益作用与不良反应的矛盾统一
根据 病情变化 治疗需要 药物剂量 用药方法 个体差异等因素
将有益作用与不良反应的矛盾转化
二 药物相互作用的基本形式
A.药代学的相互作用 B. 药效学的相互作用
C.药剂学的相互作用
(一)
吸收
药动学的相互作用
分布
转化
排泄
1 药物吸收的相互影响 1) 胃肠道pH值的影响 2) 螯合作用 3) 离子交换树脂的影响 4) 吸附作用 5) 药物间的化学反应 6) 胃肠运动的影响 7) 改变肠粘膜转运功能 8) 食物对药物吸收和影响
协同
青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；
吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药
拮抗
生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)
药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品
生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制；
《药物相互作用》PPT课件 (2)
医学PPT
8
影响药物吸收相互作用 口服给药影响因素: (1)甲氧氯普胺→胃肠蠕动↑→吸收↓→ 疗效↓。
(2)抗胆碱药→胃肠蠕动↓→药物在吸收 部位潴留时间↑→吸收↑，疗效↑；
医学PPT
9
(3)消化液及其pH改变 硝酸甘油（含服）需唾液溶解和吸收。 抗胆碱药→唾液分泌↓→吸收↓。
医学PPT
10
弱酸药在pH较低时吸收好，并用
医学PPT
20
4、诱导药物代谢酶（酶促作用） 肝药酶诱导药→其他药代谢↑→效应↓。 酶促药使前体药转化为活性物→效应↑。
医学PPT
21
肝药酶诱导药：
巴比妥类、卡马西平、乙醇、氨鲁 米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥 英钠、格鲁米特、利福平等。
医学PPT
22
竞争排泌 1、肾排泄 许多药物或其代谢物经肾小球滤过, 或经肾小管分泌入原尿。原尿内药物一 部分由肾小管重吸收入血，大部随尿排 出。
医学PPT
23
2、竞争排泌 两相同机制排泌药联用→排
泌部位竞争。易排泌药占了孔道， →不易排泌药排出↓→效应↑。
丙磺舒→青霉素、头孢菌素类排 泄↓→效应↑；
丙磺舒→甲氨蝶呤（MTX）排泄 ↓→毒性↑。
医学PPT
24
影响药物重吸收
1、弱电解质分子透膜重吸收
进入原尿药，多数以被动转 运重吸收。被动透膜与药物分子 电离状态有关。离子态药物脂溶 性差,易被细胞膜吸附,不能透膜 重吸收，分子态则能。
学反应→药物作用改变。
医学PPT
4
2.药动学相互作用：
两种药物合用，一种药物在体内 的吸 收、分布、代谢和排泄过程受 到另一种药物影响，使其在作用部 位浓度↑或↓ →药效改变或产生ADR。
药物相互作用课件
DRUG INTERACTION 临床药学室 计 成
单击添加副标题
药物相互作用
一 基本概念
单击添加标题
单击添加标题
联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物 联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症
DRUG INTERACTION
由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应(药物相互作用，或药物交互作用)
02
氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克
02
氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性
长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 。
磺胺类药物通过肝脏代谢，竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖
药物相互作用的研究对象
药物相互作用的结果
药效增强或减弱
毒副作用增加或减轻
药物理化性质变化
出现始料不及的不良反应
/CONTENTS
国家药监局下发紧急通知，要求立即停用“黄柏胶囊”（“梅花K”）
黄柏
黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树皮，含有多种生物碱(小檗碱、棕榈碱、黄柏碱等)，具有清热除湿、泻火解毒、清退虚热等功效； 常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠杆菌所致细菌性腹泻等
04
药理效应的协同、拮抗
基本形式
01
02
03
04
普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂
酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂
纳络酮拮抗吗啡
单击添加副标题
药物相互作用
一 基本概念
单击添加标题
单击添加标题
联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物 联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症
DRUG INTERACTION
由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应(药物相互作用，或药物交互作用)
02
氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克
02
氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性
长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 。
磺胺类药物通过肝脏代谢，竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖
药物相互作用的研究对象
药物相互作用的结果
药效增强或减弱
毒副作用增加或减轻
药物理化性质变化
出现始料不及的不良反应
/CONTENTS
国家药监局下发紧急通知，要求立即停用“黄柏胶囊”（“梅花K”）
黄柏
黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树皮，含有多种生物碱(小檗碱、棕榈碱、黄柏碱等)，具有清热除湿、泻火解毒、清退虚热等功效； 常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠杆菌所致细菌性腹泻等
04
药理效应的协同、拮抗
基本形式
01
02
03
04
普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂
酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂
纳络酮拮抗吗啡
药物的相互作用 ppt课件
pH
0h
0.5h
1h
2h
3h
4h
色泽
淡黄 深棕 深棕 深棕 深棕 深棕
4.0
含量（%） 36.92 6.27
0.64
0.18
0.05
0.01
色泽
微黄 淡紫红 紫红 紫
紫
紫
5.0
含量（%） 68.97 56.54 39.76 18.78 10.85 4.92
色泽
无
淡蓝紫 篮紫 篮紫 篮紫 篮紫
6.0
含量（%） 67.59 65.74 58.19 53.06 44.18 41.63
PH范围
3.2-5.5 3.5-5.5 4.5-7.0 4.5-7.5 6.0-7.5 3.6-6.5 5.0-7.0
备注
含Ca2+ 含Ca2+ 含C媒的影响
5％或10％葡萄糖注射液pH为3.2～5.5，属于酸性溶液， 一些碱性药品不能加入到葡萄糖液中。
如：呋塞米注射液为加碱制成的钠盐制剂，碱性较高， 不得使用GS、GNS等偏酸性的溶媒输注，宜选用NS为溶 媒。
色泽
无
无
无
淡紫 淡紫 淡紫
7.0
含量（%） 98.97 98.70 98.12 98.89 98.86 98.81
色泽
无
无
无
无
无
淡紫
7.5
含量（%） 98.13 99.28 97.99 97.13 97.96 96.99
色泽
无
无
无
无
无
无
8.0
含量（%） 99.65 98.29 98.42 98.01 96.87 97.35
PPT课件
14
FDA体内药物代谢药物相互作用研究-试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议介绍
发布日期20070315栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药标题品说明书的建议》介绍作者光红梅部门正文内容审评四部审评七室光红梅审校I．概述本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。
本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。
对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。
此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。
记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。
药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。
本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。
FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。
本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。
有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。
药物相互作用 PPT课件
23
二、药物动力学方面的相互作用——代谢 ※酶的抑制作用 ※酶的诱导作用 ※肠道CYP和P-糖蛋白的影响
24
二、药物动力学方面的相互作用—代谢
药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化主要依赖于 微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能 氧化酶系（CYP）
1、酶的抑制作用 酶抑制作用： 使肝药酶数量减少或活性降低，减慢本身或其 他药物的代谢，导致药效增强、不良反应发生 率增加。 酶抑制剂： 氯霉素，西咪替丁，环丙沙星，保泰松等
21
二、药物动力学方面的相互作用——分布
1、竞争血浆蛋白结合部位
➢ 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合， 结合部位发生竞争性相互置换；
➢ 置换后，游离型药物增多，药效增强。
➢ 蛋白结合率高的、治疗窗狭窄的药物被置换后具 有明显的临床意义
22
二、药物动力学方面的相互作用——分布
2、改变组织分布量 改变组织血流量 组织结合位点上的竞争置换
20%~50%，其功能主要是参与药物在肠道的首过 消除。
27
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
※ 改变尿液pH值 ※ 干扰肾小管分泌 ※ 改变肾脏血流量
28
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
1、改变尿液pH值 酸性尿液中，弱酸药物大部分以非解离存在；
弱碱药的情况相反，大部分以解离形式存在，随尿 液排出多。
➢不是任何药物都可以随意加入任何静脉输液中 ➢注意存在无外观变化的配伍禁忌
12
二、药动学相互作用 影响药物吸收的相互作用 影响药物分布的相互作用 影响药物代谢的相互作用 影响药物排泄的相互作用
13
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
※ 胃肠道PH值的影响 ※ 结合与吸附的影响 ※ 胃肠运动的影响 ※ 对肠吸收功能的影响 ※ 肠道菌群的改变
二、药物动力学方面的相互作用——代谢 ※酶的抑制作用 ※酶的诱导作用 ※肠道CYP和P-糖蛋白的影响
24
二、药物动力学方面的相互作用—代谢
药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化主要依赖于 微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能 氧化酶系（CYP）
1、酶的抑制作用 酶抑制作用： 使肝药酶数量减少或活性降低，减慢本身或其 他药物的代谢，导致药效增强、不良反应发生 率增加。 酶抑制剂： 氯霉素，西咪替丁，环丙沙星，保泰松等
21
二、药物动力学方面的相互作用——分布
1、竞争血浆蛋白结合部位
➢ 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合， 结合部位发生竞争性相互置换；
➢ 置换后，游离型药物增多，药效增强。
➢ 蛋白结合率高的、治疗窗狭窄的药物被置换后具 有明显的临床意义
22
二、药物动力学方面的相互作用——分布
2、改变组织分布量 改变组织血流量 组织结合位点上的竞争置换
20%~50%，其功能主要是参与药物在肠道的首过 消除。
27
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
※ 改变尿液pH值 ※ 干扰肾小管分泌 ※ 改变肾脏血流量
28
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
1、改变尿液pH值 酸性尿液中，弱酸药物大部分以非解离存在；
弱碱药的情况相反，大部分以解离形式存在，随尿 液排出多。
➢不是任何药物都可以随意加入任何静脉输液中 ➢注意存在无外观变化的配伍禁忌
12
二、药动学相互作用 影响药物吸收的相互作用 影响药物分布的相互作用 影响药物代谢的相互作用 影响药物排泄的相互作用
13
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
※ 胃肠道PH值的影响 ※ 结合与吸附的影响 ※ 胃肠运动的影响 ※ 对肠吸收功能的影响 ※ 肠道菌群的改变
药物相互作用课件课件
关于药物相互作用课件
第1页，此课件共95页哦
现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用。 老年患者，每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。 ADR, 尤其是药物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所致的
ADR因此而日趋严重。
处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。
含多价阳离子药物
氟喹诺酮类
1 含Ca2+、Mg2+、Al3+
抗酸药物
四环素类
2 Fe2+制剂
3 补钙制品
4 Bi3+
形成络合物或鳌合物
临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用 时，服药时间应间隔３小时
24
第24页，此课件共95页哦
▪ 胃肠运动的影响：
药物吸收主要部位：小肠上部 影响因素：
胃排空、肠蠕动速率
4 10
28
54
6
第6页，此课件共95页哦
联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两 种或两种以上的药物。
临床联合用药意义： 1 提高药物疗效；
2 减少药物的某些副作用； 3 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗
程，从而提高药物的效果。
7
第7页，此课件共95页哦
药物相互作用的结果：
加强：疗效提高，毒性也可加大 减弱：毒性减轻，疗效也可降低 理想：疗效提高，同时毒性减轻 避免：毒性加大，而疗效降低
舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等 亚胺培南+西拉司丁 泰能 磺胺甲恶唑+TMP 复方新诺明（SMZ-Co） 氯沙坦钾+氢氯噻嗪 海捷亚
10
第10页，此课件共95页哦
临床应避免产生的不良药物相互作用： 毒性加大和/或疗效降低！
第1页，此课件共95页哦
现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用。 老年患者，每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。 ADR, 尤其是药物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所致的
ADR因此而日趋严重。
处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。
含多价阳离子药物
氟喹诺酮类
1 含Ca2+、Mg2+、Al3+
抗酸药物
四环素类
2 Fe2+制剂
3 补钙制品
4 Bi3+
形成络合物或鳌合物
临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用 时，服药时间应间隔３小时
24
第24页，此课件共95页哦
▪ 胃肠运动的影响：
药物吸收主要部位：小肠上部 影响因素：
胃排空、肠蠕动速率
4 10
28
54
6
第6页，此课件共95页哦
联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两 种或两种以上的药物。
临床联合用药意义： 1 提高药物疗效；
2 减少药物的某些副作用； 3 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗
程，从而提高药物的效果。
7
第7页，此课件共95页哦
药物相互作用的结果：
加强：疗效提高，毒性也可加大 减弱：毒性减轻，疗效也可降低 理想：疗效提高，同时毒性减轻 避免：毒性加大，而疗效降低
舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等 亚胺培南+西拉司丁 泰能 磺胺甲恶唑+TMP 复方新诺明（SMZ-Co） 氯沙坦钾+氢氯噻嗪 海捷亚
10
第10页，此课件共95页哦
临床应避免产生的不良药物相互作用： 毒性加大和/或疗效降低！
药物相互作用PPT课件
22
二、药物动力学方面的相互作用——分布
2、改变组织分布量 改变组织血流量 组织结合位点上的竞争置换
23
二、药物动力学方面的相互作用——代谢
※酶的抑制作用 ※酶的诱导作用
※肠道CYP和P-糖蛋白的影响
24
二、药物动力学方面的相互作用—代谢
药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化主要依赖于 微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能 氧化酶系（CYP）
的吸收
15
二、药物动力学方面的相互作用——吸收 2、结合与吸附的影响
钙、镁、铝等二、三价离子能与四环素类抗生素、
异烟肼、左旋多巴等形成不溶性的络合物而影响吸 收。间隔2小时以上先后给药可避免这类相互作用。
16
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
3、胃肠运动的影响 大多数口服药物主要在小肠上部吸收，因此改变胃排空和 肠蠕动速度的药物能影响目标药物到达小肠吸收部位的时间 和在小肠滞留的时间，从而影响目标药物吸收程度和起效时 间。胃排空速度加快，使药物很快到达小肠吸收部位，起效 快。 胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，进而影响药物起效 的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 一般而言，胃肠蠕动加快，药物起效快，但在小肠滞留时间 短，可能吸收不完全；胃肠蠕动减慢，药物起效慢，吸收可能 完全。
药物相互作用定义相关概念相互作用对能够引起药物效应变化的两个药物目标药物在联合用药中药效发生变化的药物相互作用药物促发药物在联合用药中引起其他药物发生变化的药物药物相互作用分类一按发生机制分类1药剂学相互作用在进入可利用状态之前2药动学相互作用在其吸收分布代谢和排泄过程的任一环节3药效学相互作用两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体二按严重程度分类1轻度药物相互作用临床意义不大无须改变治疗方案2中度药物相互作用确切的不良后果临床上密切观察下使用3重度药物相互作用严重的毒性反应需要重新选择药物或须改变用药剂量及给药方案目前很多患者多药并用尤其是老年人每天同时服用45种药物的情况极为普通随之而来的药物相互作用所致的不良反应也日趋严重
二、药物动力学方面的相互作用——分布
2、改变组织分布量 改变组织血流量 组织结合位点上的竞争置换
23
二、药物动力学方面的相互作用——代谢
※酶的抑制作用 ※酶的诱导作用
※肠道CYP和P-糖蛋白的影响
24
二、药物动力学方面的相互作用—代谢
药物代谢的主要场所是肝脏，肝脏进行生物转化主要依赖于 微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能 氧化酶系（CYP）
的吸收
15
二、药物动力学方面的相互作用——吸收 2、结合与吸附的影响
钙、镁、铝等二、三价离子能与四环素类抗生素、
异烟肼、左旋多巴等形成不溶性的络合物而影响吸 收。间隔2小时以上先后给药可避免这类相互作用。
16
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
3、胃肠运动的影响 大多数口服药物主要在小肠上部吸收，因此改变胃排空和 肠蠕动速度的药物能影响目标药物到达小肠吸收部位的时间 和在小肠滞留的时间，从而影响目标药物吸收程度和起效时 间。胃排空速度加快，使药物很快到达小肠吸收部位，起效 快。 胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，进而影响药物起效 的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 一般而言，胃肠蠕动加快，药物起效快，但在小肠滞留时间 短，可能吸收不完全；胃肠蠕动减慢，药物起效慢，吸收可能 完全。
药物相互作用定义相关概念相互作用对能够引起药物效应变化的两个药物目标药物在联合用药中药效发生变化的药物相互作用药物促发药物在联合用药中引起其他药物发生变化的药物药物相互作用分类一按发生机制分类1药剂学相互作用在进入可利用状态之前2药动学相互作用在其吸收分布代谢和排泄过程的任一环节3药效学相互作用两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体二按严重程度分类1轻度药物相互作用临床意义不大无须改变治疗方案2中度药物相互作用确切的不良后果临床上密切观察下使用3重度药物相互作用严重的毒性反应需要重新选择药物或须改变用药剂量及给药方案目前很多患者多药并用尤其是老年人每天同时服用45种药物的情况极为普通随之而来的药物相互作用所致的不良反应也日趋严重
药物相互作用ppt课件
2018/8/7
32
3、影响药物的代谢
酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起 有临床意义的相互作用取决于多种因素。 （1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制→阿 斯咪唑代谢↓、心脏毒性↑ （2）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢 （3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道 有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓ 酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑，但也有例外： 奎尼丁酶抑制→可待因生成吗啡↓→药效↓
ห้องสมุดไป่ตู้
阴离子交换树脂 与 酸性药物 亲和力强；
如：降脂药考来烯胺与阿司匹林、地高辛、华法林等有很强的亲 和力
吸附剂 与抗生素同服可明显减少吸收。
多价金属离子：钙、镁、铝
注意：上述情况服用时应间隔2-3h以上。
2018/8/7
19
分析下列处方是否合理？ Rp 硫酸亚铁片 0.3g×100 sig. 0.3g tid po Tab VitC 100mg×20 sig. 100mg tid po 氧氟沙星胶囊 0.1g ×24 sig. 0.3g bid po
案例二
分析下面处方是否合理？ Rp 氟哌酸 片 0.2g×10 sig. 0.4g bid po 普鲁本辛片 15mg×10 sig. 15mg prn po 吗丁啉片 10mg ×30 sig. 10mg bid po
2018/8/7
24
普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较 持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛 时服用，必要时4h后可重复1次。 多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。 二者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分 秘药可降低多潘立酮的口服生物利用度(F)，不宜 与本品同时服用。 因此，建议两药服用时间间隔4h以上。
药物相互作用PPT课件
药物相互作用
Drug Interactions
一、药物相互作用概述—— Drug Interactions
某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的 存在而受到干扰和影响，使该药的疗效发生变 化或产生药物不良反应。
相关概念
❖ 药物相互作用 一种药物由于用药前后或用药同时应用另
一种药物而产生的药理效应改变
用比那些不经常使用的药物更重要，例如乙醇、非甾体抗炎 药、抗酸剂等
④ 合并用药数目越多，药物所发生的相互作用越复杂，不良反
应发生率越高
为了避免各种药物合并或相继使用时可能带
来的有害影响，要注意以下问题： ①用药必须严格遵照医嘱，千万不可自己随意
添加未经医师处方的其他药物
②凡是能用一种药物治疗时，绝不同时或相继
6
二、药物相互作用的临床意义
在有临床意义的药物相互作用中， 有益的药物相互作用是很少的，而 不良的药物相互作用和有争议的药 物相互作用是较普遍的，即大多数 的药物相互作用中包含了不安全因 素。
1 – Disintegration 2 – Dssolution 3 – Passive Diffusion 4 – Active Transport
VVV V
注射剂配伍变化发生的原因： 1、沉淀 1）溶剂系统改变：含有非水溶剂（含有乙醇、丙二醇甘 油等）的注射剂加入水性溶液中。 如：氯霉素注射液加入到葡萄糖或氯化钠注射液;
物理化学方面的相互作用——注射剂配伍
2、变色：药物与药物之间发生化学反应 酚类药物及其衍生物、含酚类的药物与铁盐 3、聚合：有些药物在放置过程中，在溶液中会形成 聚合物。聚合物进入体内会引起过敏，形成与时间与 温度有关。 如：青霉素、氨苄西林、头孢噻啶； 4、降效：复方氯化钠注射液可加速氨苄西林的降解
Drug Interactions
一、药物相互作用概述—— Drug Interactions
某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的 存在而受到干扰和影响，使该药的疗效发生变 化或产生药物不良反应。
相关概念
❖ 药物相互作用 一种药物由于用药前后或用药同时应用另
一种药物而产生的药理效应改变
用比那些不经常使用的药物更重要，例如乙醇、非甾体抗炎 药、抗酸剂等
④ 合并用药数目越多，药物所发生的相互作用越复杂，不良反
应发生率越高
为了避免各种药物合并或相继使用时可能带
来的有害影响，要注意以下问题： ①用药必须严格遵照医嘱，千万不可自己随意
添加未经医师处方的其他药物
②凡是能用一种药物治疗时，绝不同时或相继
6
二、药物相互作用的临床意义
在有临床意义的药物相互作用中， 有益的药物相互作用是很少的，而 不良的药物相互作用和有争议的药 物相互作用是较普遍的，即大多数 的药物相互作用中包含了不安全因 素。
1 – Disintegration 2 – Dssolution 3 – Passive Diffusion 4 – Active Transport
VVV V
注射剂配伍变化发生的原因： 1、沉淀 1）溶剂系统改变：含有非水溶剂（含有乙醇、丙二醇甘 油等）的注射剂加入水性溶液中。 如：氯霉素注射液加入到葡萄糖或氯化钠注射液;
物理化学方面的相互作用——注射剂配伍
2、变色：药物与药物之间发生化学反应 酚类药物及其衍生物、含酚类的药物与铁盐 3、聚合：有些药物在放置过程中，在溶液中会形成 聚合物。聚合物进入体内会引起过敏，形成与时间与 温度有关。 如：青霉素、氨苄西林、头孢噻啶； 4、降效：复方氯化钠注射液可加速氨苄西林的降解
《药理学》药物相互作用 ppt课件
络合反应
（如华法林、阿司匹 难溶复合物
林、洋地黄毒苷、地 高辛、甲状腺素等）
减少吸收
ppt课件
21
第一节 药动学的相互作用
影响药物吸收的相互作用-方式
1. 离子作用； 2. 吸附作用； 3. pH的影响； 4. 食物的影响； 5. 胃肠道运动的影响； 6. 肠吸收功能； 7. 其他。
ppt课件
22
2006 修正草案《药物开发过程中药物代谢/药 物相互作用研究；体外研究》。
ppt课件
9
概 述 – 药物相互作用现状
发生率2.2%～70.3%
有临床症状的DI发生率为11.1% ①多种代谢途径，代偿； ②药物治疗窗广，药源性损害不明显； ③ADR掩盖，漏报； ④疾病症状掩盖； ⑤回顾性研究
ppt课件
ppt课件
27
第一节 药动学的相互作用 影响药物吸收的相互作用
食物的影响
通常延迟或减少药物吸收 原因：①食物减慢胃排空 ②药物被稀释或吸附在食物上 ③改变pH值 例：四环素 空腹服用C血=3~8×饭后30min服用C血
但有的药物在进食情况下吸收增加
ppt课件
28
第一节 药动学的相互作用
影响药物吸收的相互作用-方式
ppt课件
12
概 述 – 药物相互作用分类
1. 药代动力学方面药物相互作用； 2. 药效学方面药物相互作用； 3. 体外药物的相互作用； 4. 中西药之间的相互作用。
ppt课件
13
第一节 药动学的相互作用
➢ 药动学方面的相互作用 是指一种药物使另一种并用的药物发生药动学的改
变，使后一种药物在作用部位浓度增减而致药效增强或减 弱。 药物代谢动力学（简称药动学）
药物相互作用PPT课件
•高脂肪食物：增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收 •牛奶及富含离子的食物:影响四环素类药物吸收。
（二）药物动力学方面的相互作用——分布
❖ 竞争蛋白结合部位 ❖ 改变组织血流量
（二）药物动力学方面的相互作用——分布
1、竞争蛋白结合部位
➢ 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结 合部位发生竞争性相互置换；
左旋多巴是依靠主动转运从小肠中吸收。蛋白质中的芳 香氨基酸能与左旋多巴竞争同一载体系统，因此高蛋白饮食可 降低左旋多巴的疗效。
•高脂肪食物：增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收 •牛奶及富含离子的食物:影响四环素类药物吸收。
SUCCESS
THANK YOU
2020/10/1
药物与食物之间的相互作用——乙醇
； 抗凝血药：华法林（99%，9L）
物理化学方面的相互作用——注射剂配伍
3）直接反应：药物直接与输液中一种成份反应 如：
四环素与钙盐、铁盐、铝盐、镁盐 4）电解质的盐析：亲水胶体或蛋白质药物与电解质
配伍;
物理化学方面的相互作用——固体药物之间
1、潮解，结块 1）药物间反应成水分 2）含结晶水药物与其他药物配伍后，结晶水减少
或释放出结晶水。 如：碳酸钠与醋酸铅
在下列情况时尤其注意药物相互作用
① 对重症病人和老年人来说，由于使用药物的种类多，维持自
身内环境稳定的代偿能力降低等，药物相互作用更容易产生 严重后果
② 有些药物的治疗安全范围狭窄、量效曲线陡直，容易受到药
物相互作用的影响，引起疗效和安全性的变化，如抗凝药、 降糖药、抗癫痫药等
③ 常用药和在某些特定情况下经常合并使用的药物，其相互作
药物相互作用
Drug Interactions
（二）药物动力学方面的相互作用——分布
❖ 竞争蛋白结合部位 ❖ 改变组织血流量
（二）药物动力学方面的相互作用——分布
1、竞争蛋白结合部位
➢ 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结 合部位发生竞争性相互置换；
左旋多巴是依靠主动转运从小肠中吸收。蛋白质中的芳 香氨基酸能与左旋多巴竞争同一载体系统，因此高蛋白饮食可 降低左旋多巴的疗效。
•高脂肪食物：增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收 •牛奶及富含离子的食物:影响四环素类药物吸收。
SUCCESS
THANK YOU
2020/10/1
药物与食物之间的相互作用——乙醇
； 抗凝血药：华法林（99%，9L）
物理化学方面的相互作用——注射剂配伍
3）直接反应：药物直接与输液中一种成份反应 如：
四环素与钙盐、铁盐、铝盐、镁盐 4）电解质的盐析：亲水胶体或蛋白质药物与电解质
配伍;
物理化学方面的相互作用——固体药物之间
1、潮解，结块 1）药物间反应成水分 2）含结晶水药物与其他药物配伍后，结晶水减少
或释放出结晶水。 如：碳酸钠与醋酸铅
在下列情况时尤其注意药物相互作用
① 对重症病人和老年人来说，由于使用药物的种类多，维持自
身内环境稳定的代偿能力降低等，药物相互作用更容易产生 严重后果
② 有些药物的治疗安全范围狭窄、量效曲线陡直，容易受到药
物相互作用的影响，引起疗效和安全性的变化，如抗凝药、 降糖药、抗癫痫药等
③ 常用药和在某些特定情况下经常合并使用的药物，其相互作
药物相互作用
Drug Interactions
FDA药物相互作用研究指南2讲课文档
剂
第六页，共45页。
第七页，共45页。
2.药物相互研究的一般策略
• 根据体外代谢、已知和诱导实验的结果及体 内代谢实验数据确定体内相互作用研究必要 性。
• 流程图
第八页，共45页。
第九页，共45页。
• 目前尚未发现CYP2D6酶被诱导的情况，而CYP2C,CYP2B和 P-gp是可以和CYP3A一起被诱导的。
（与1999年版本相比的增加内容）
第四页，共45页。
1.药物相互作用研究的背景知识
包括细胞色素P450(CYP)酶在内的多个药物代谢酶都能被联用的药物 所抑制/诱导
药物浓度发生巨大改变
影响药物安全性和有效性
第五页，共45页。
• 同时,药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越多的关注 • 如:P-gp、有机阴离子转运蛋白（OAT），等。 • 表一：人类主要的转运蛋白和已知的底物、抑制剂、诱导
作用; • (2)实验开始前,将极性细胞组成的膜两侧的介质去掉,加入新的介质并孵育30 min;
• (3)进行双向膜转运通透性研究:在极性膜的A侧( apical侧,腔侧,顶区侧, 转运方向是A →B )或B 侧( basolateral侧,基底侧,转运方向是B →A)加 入适量体积的含有已知P-gp底物或受试药物的缓冲液;
标准化的分析条件; • (4)反应系统中最好控制底物或抑制剂的消耗不超过10%～30%,
但是对于Km 值很低的药物来说,控制反应体系底物消耗<10%很 困难;
第二十六页，共45页。
• (5)建议建立时间-产物形成量的线性关系; • (6)建议建立酶量-产物形成量的线性关系;
• (7)因为某些有机溶剂具有酶诱导或抑制作用,溶剂的浓度都 要< 1% ( v/v) ,最好< 0. 1%,实验应包括无溶剂对照和溶剂 对照;
第六页，共45页。
第七页，共45页。
2.药物相互研究的一般策略
• 根据体外代谢、已知和诱导实验的结果及体 内代谢实验数据确定体内相互作用研究必要 性。
• 流程图
第八页，共45页。
第九页，共45页。
• 目前尚未发现CYP2D6酶被诱导的情况，而CYP2C,CYP2B和 P-gp是可以和CYP3A一起被诱导的。
（与1999年版本相比的增加内容）
第四页，共45页。
1.药物相互作用研究的背景知识
包括细胞色素P450(CYP)酶在内的多个药物代谢酶都能被联用的药物 所抑制/诱导
药物浓度发生巨大改变
影响药物安全性和有效性
第五页，共45页。
• 同时,药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越多的关注 • 如:P-gp、有机阴离子转运蛋白（OAT），等。 • 表一：人类主要的转运蛋白和已知的底物、抑制剂、诱导
作用; • (2)实验开始前,将极性细胞组成的膜两侧的介质去掉,加入新的介质并孵育30 min;
• (3)进行双向膜转运通透性研究:在极性膜的A侧( apical侧,腔侧,顶区侧, 转运方向是A →B )或B 侧( basolateral侧,基底侧,转运方向是B →A)加 入适量体积的含有已知P-gp底物或受试药物的缓冲液;
标准化的分析条件; • (4)反应系统中最好控制底物或抑制剂的消耗不超过10%～30%,
但是对于Km 值很低的药物来说,控制反应体系底物消耗<10%很 困难;
第二十六页，共45页。
• (5)建议建立时间-产物形成量的线性关系; • (6)建议建立酶量-产物形成量的线性关系;
• (7)因为某些有机溶剂具有酶诱导或抑制作用,溶剂的浓度都 要< 1% ( v/v) ,最好< 0. 1%,实验应包括无溶剂对照和溶剂 对照;
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
用研究方案应在结果报告中进行讨论。
4. 药物代谢酶的确认
• 如果某个酶对药物的代谢量占整个药物消除量> 25% ,则
可以确认此酶是药物的主要代谢酶。 • 将药物和肝细胞或肝切片一起孵育,然后通过色谱方法分 析孵育介质和细胞内药物浓度,这种方法可以直接获得氧 化、水解或基团转移形成的代谢物,提供平行代谢还是先 后代谢的信息。 • 另一种方法是用HPLC来分析孵育介质。实验还需要优化
15 ～30 min。
• (2)应用不同的人重组CYP酶,这种技术对研究单个CYP酶
在整个药物代谢中的相对贡献的大小具有很高的价值,但
不能代表人肝微粒体酶中的绝对的代谢比率。 • (3)根据不同供体来源的CYP酶不同活性建立人肝微粒体 库。 • 指南建议至少采用上述两种方法来确认药物代谢酶
评价：
这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某个具体酶的
进一步评价,然而阳性结果则需要进一步的体内研究。 鸡尾酒实验可比单个相互作用研究提供更多的信息,而结 论的确定程度取决于药物其他不被抑制的代谢途径的清除 率分数(清除率分数越小,确定程度越高) 。 如果单一的相互作用实验显示抑制效应可以导致严重的安 全隐患,则不能进行鸡尾酒设计法。
3.2 研究群体
• 一般是健康受试者。 • 在特定环境下，受试药物表现的治疗效果或者药效学效果 不在健康者身上出现，此时要从患者群体中招募受试者。 • 药物相互作用的程度可能因受试者某个具体CYP酶的基因 型不同而有所差异。
3.3 底物和作用药物的选择
• 表二：指南推荐的CYP酶底物。
“鸡尾酒”模式
• 目前尚未发现CYP2D6酶被诱导的情况，而
CYP2C,CYP2B和P-gp是可以和CYP3A一起被诱导的。
• CYP3A对所有已知的诱导剂都很敏感。 • 因此，考察受试药物能否能够诱导 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A时，只需 要体外考察对CYP1A2和CYP3A酶的诱导情况即可。 • 若体外实验显示受试药物对CYP3A无诱导作用，那么就 可以免做对CYP2C和CYP2B的诱导研究。
介质中受试药物浓度和孵育时间。临床预期的稳态血药浓
度可以用来指导体外实验介质中药物浓度的选择。
• 有三种方法可以很好地确认不同的CYP酶对药物代谢的贡
献:
(1)特定的化学物质或抗体作为特定酶的抑制剂
表5：列出了常用的特异性化学抑制剂。
在确定代谢酶种类及其在药物代谢中的相对贡献时,药物 的浓度要≤Km 值,而抑制剂的浓度既要保证其选择性又要 保证足够的量,所以可以采用一系列的抑制剂浓度。当使 用基于作用机制的抑制剂时,最好将抑制剂与酶预先孵育
3.体内药物相互作用实验设计
• 实验设计
• 研究群体
• 底物和作用药物的选择
• 给药途径 • 给药剂量
3.1实验设计
• 思路：比较底物（S）浓度在有和没有作用药物（I）时的 变化情况。
• 随机交叉法
（先服用S后服用S+I组、先服用S+I组后服用S组） • 单次序交叉法 （总是先服用S后服用S+I组、或相反） • 平行设计 （一组服用S,一组服用S+I）
药物相互作用研究-实验设计、数据分析及其在剂量调整和处方标签中的应用的指南
简介
• 指南为新药和新生物制品的研发者提供了：
药物代谢 药物转运
体内
体外
相互作用研究规范
简介
• 内容涉及药物相互作用研究的全过程
• 包括：
实验设计
研究人群或体外研究用细胞、微粒体 探针底物、抑制剂、诱导剂的选择
释义：在一个实验中受试者同时服用多种CYP酶底物。
实验设计需考虑下列因素： • (1)一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性; • (2)底物之间没有相互作用发生; • (3)受试者的数量达到统计学要求。 • (4)药物浓度变化在安全范围内; • (5)入选的CYP酶都参与药物代谢消除; • (6)药物其他代谢途径或者不被抑制的途径的药物清除率低。
FDA药物相互作用研究指南
介绍内容
• 简介
• 药物相互作用研究的背景知识
• 药物相互作用研究的一般策略
• 体内药物相互作用的实验设计 • 药物代谢酶的确认 • CYP酶抑制/诱导作用的体外评价 • P-gp底物和抑制剂的体外实验研究
简介
• 2006年9月
美国FDA 共同发布 药物评价和研究中心(CDER) 生物制品评价和研究中心(CBER)
• 同时,药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越多的 关注 • 如:P-gp、有机阴离子转运蛋白（OAT），等。 • 表一：人类主要的转运蛋白和已知的底物、抑制剂、诱导 剂
2.药物相互研究的一般策略
• 根据体外代谢、已知和诱导实验的结果图
3.4 给药途径
• 受试药物的给药途径应与将来临床应用的方式一致。 • 体内相互作用研究采取的给药方式取决于未来上市剂型。
3.5 给药剂量
• 实验设计应尽可能将底物和作用药物相互作用的结果最大 化，因此指南推荐作用药物（抑制剂/诱导剂）使用最大 安全剂量和最短给药间隔。
• 当使用低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作
观察指标、样本量和数据统计分析，等
• 除了代谢性药物相互作用以外，还对P糖蛋白介导的药物
相互作用的研究方法给予了详细的指导
（与1999年版本相比的增加内容）
1.药物相互作用研究的背景知识
包括细胞色素P450(CYP)酶在内的多个药物代谢酶都能被联用的 药物所抑制/诱导
药物浓度发生巨大改变
影响药物安全性和有效性
• 设计方案时应该注意：
• ( 1)如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物和(或)其代谢物
的半衰期较长,此时不能采用额外给予一个负荷剂量的方法加快达到稳 态。
• (2)如果作用药物是一个快速可逆的抑制剂,其服用时间应该在测定当
天服用底物前或同时服用,这样才能增加其敏感性。 • 对于基于作用机制的抑制剂(如红霉素) ,在服用底物药物前服用作用药 物可以放大相互作用强度。 • 如果作用药物(抑制剂或诱导剂)的吸收受多种因素的影响(如胃pH值) , 则需要采取适当的方法控制吸收方面的变化。 • ( 3)为了排除由于食物、饮料、果汁等影响代谢酶和转运蛋白而引起 误差,指南建议实验过程中要严格控制饮食。
4. 药物代谢酶的确认
• 如果某个酶对药物的代谢量占整个药物消除量> 25% ,则
可以确认此酶是药物的主要代谢酶。 • 将药物和肝细胞或肝切片一起孵育,然后通过色谱方法分 析孵育介质和细胞内药物浓度,这种方法可以直接获得氧 化、水解或基团转移形成的代谢物,提供平行代谢还是先 后代谢的信息。 • 另一种方法是用HPLC来分析孵育介质。实验还需要优化
15 ～30 min。
• (2)应用不同的人重组CYP酶,这种技术对研究单个CYP酶
在整个药物代谢中的相对贡献的大小具有很高的价值,但
不能代表人肝微粒体酶中的绝对的代谢比率。 • (3)根据不同供体来源的CYP酶不同活性建立人肝微粒体 库。 • 指南建议至少采用上述两种方法来确认药物代谢酶
评价：
这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某个具体酶的
进一步评价,然而阳性结果则需要进一步的体内研究。 鸡尾酒实验可比单个相互作用研究提供更多的信息,而结 论的确定程度取决于药物其他不被抑制的代谢途径的清除 率分数(清除率分数越小,确定程度越高) 。 如果单一的相互作用实验显示抑制效应可以导致严重的安 全隐患,则不能进行鸡尾酒设计法。
3.2 研究群体
• 一般是健康受试者。 • 在特定环境下，受试药物表现的治疗效果或者药效学效果 不在健康者身上出现，此时要从患者群体中招募受试者。 • 药物相互作用的程度可能因受试者某个具体CYP酶的基因 型不同而有所差异。
3.3 底物和作用药物的选择
• 表二：指南推荐的CYP酶底物。
“鸡尾酒”模式
• 目前尚未发现CYP2D6酶被诱导的情况，而
CYP2C,CYP2B和P-gp是可以和CYP3A一起被诱导的。
• CYP3A对所有已知的诱导剂都很敏感。 • 因此，考察受试药物能否能够诱导 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A时，只需 要体外考察对CYP1A2和CYP3A酶的诱导情况即可。 • 若体外实验显示受试药物对CYP3A无诱导作用，那么就 可以免做对CYP2C和CYP2B的诱导研究。
介质中受试药物浓度和孵育时间。临床预期的稳态血药浓
度可以用来指导体外实验介质中药物浓度的选择。
• 有三种方法可以很好地确认不同的CYP酶对药物代谢的贡
献:
(1)特定的化学物质或抗体作为特定酶的抑制剂
表5：列出了常用的特异性化学抑制剂。
在确定代谢酶种类及其在药物代谢中的相对贡献时,药物 的浓度要≤Km 值,而抑制剂的浓度既要保证其选择性又要 保证足够的量,所以可以采用一系列的抑制剂浓度。当使 用基于作用机制的抑制剂时,最好将抑制剂与酶预先孵育
3.体内药物相互作用实验设计
• 实验设计
• 研究群体
• 底物和作用药物的选择
• 给药途径 • 给药剂量
3.1实验设计
• 思路：比较底物（S）浓度在有和没有作用药物（I）时的 变化情况。
• 随机交叉法
（先服用S后服用S+I组、先服用S+I组后服用S组） • 单次序交叉法 （总是先服用S后服用S+I组、或相反） • 平行设计 （一组服用S,一组服用S+I）
药物相互作用研究-实验设计、数据分析及其在剂量调整和处方标签中的应用的指南
简介
• 指南为新药和新生物制品的研发者提供了：
药物代谢 药物转运
体内
体外
相互作用研究规范
简介
• 内容涉及药物相互作用研究的全过程
• 包括：
实验设计
研究人群或体外研究用细胞、微粒体 探针底物、抑制剂、诱导剂的选择
释义：在一个实验中受试者同时服用多种CYP酶底物。
实验设计需考虑下列因素： • (1)一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性; • (2)底物之间没有相互作用发生; • (3)受试者的数量达到统计学要求。 • (4)药物浓度变化在安全范围内; • (5)入选的CYP酶都参与药物代谢消除; • (6)药物其他代谢途径或者不被抑制的途径的药物清除率低。
FDA药物相互作用研究指南
介绍内容
• 简介
• 药物相互作用研究的背景知识
• 药物相互作用研究的一般策略
• 体内药物相互作用的实验设计 • 药物代谢酶的确认 • CYP酶抑制/诱导作用的体外评价 • P-gp底物和抑制剂的体外实验研究
简介
• 2006年9月
美国FDA 共同发布 药物评价和研究中心(CDER) 生物制品评价和研究中心(CBER)
• 同时,药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越多的 关注 • 如:P-gp、有机阴离子转运蛋白（OAT），等。 • 表一：人类主要的转运蛋白和已知的底物、抑制剂、诱导 剂
2.药物相互研究的一般策略
• 根据体外代谢、已知和诱导实验的结果图
3.4 给药途径
• 受试药物的给药途径应与将来临床应用的方式一致。 • 体内相互作用研究采取的给药方式取决于未来上市剂型。
3.5 给药剂量
• 实验设计应尽可能将底物和作用药物相互作用的结果最大 化，因此指南推荐作用药物（抑制剂/诱导剂）使用最大 安全剂量和最短给药间隔。
• 当使用低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作
观察指标、样本量和数据统计分析，等
• 除了代谢性药物相互作用以外，还对P糖蛋白介导的药物
相互作用的研究方法给予了详细的指导
（与1999年版本相比的增加内容）
1.药物相互作用研究的背景知识
包括细胞色素P450(CYP)酶在内的多个药物代谢酶都能被联用的 药物所抑制/诱导
药物浓度发生巨大改变
影响药物安全性和有效性
• 设计方案时应该注意：
• ( 1)如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物和(或)其代谢物
的半衰期较长,此时不能采用额外给予一个负荷剂量的方法加快达到稳 态。
• (2)如果作用药物是一个快速可逆的抑制剂,其服用时间应该在测定当
天服用底物前或同时服用,这样才能增加其敏感性。 • 对于基于作用机制的抑制剂(如红霉素) ,在服用底物药物前服用作用药 物可以放大相互作用强度。 • 如果作用药物(抑制剂或诱导剂)的吸收受多种因素的影响(如胃pH值) , 则需要采取适当的方法控制吸收方面的变化。 • ( 3)为了排除由于食物、饮料、果汁等影响代谢酶和转运蛋白而引起 误差,指南建议实验过程中要严格控制饮食。