抗生素发酵水平
抗生素的发酵生产
抗生素的发酵生产抗生素的发酵法生产摘要:对马杜霉素，螺旋霉素，农用抗真菌素的发酵生产，确定其最佳的发酵条件，并且对其各自发酵工艺进行比较，深入的了解用发酵法产抗生素的原理及方法。
关键词:马杜霉素螺旋霉素农用抗真菌素发酵生产引言采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分，其中抗牛素是我国医药生产的大宗产品，随着基因工程技术的进展，基因工程药的比例逐渐增大。
但抗生素在国计民生中所起的作用是能完全替代的。
特别是西方同家出于能源和环保的考虑，转产生产高附加值的药物，留出厂抗生素的市场空间，为我国的抗生素生产发展提供了机遇，作为一个发展中的国家，可以说在相当长时间内，我国抗生素生产在整个医药产品巾仍占很大的比例，因此抗生素类发酵过程优化技术研究对医药行业的生产具有重要的经济和社会意义。
抗生素发酵过程优化研究中主要存在的问题长期以来为提高抗生素发酵水平，把注意力主要放在菌种筛选与改造，或从国外引进菌株。
近年来，随着现代牛物技术的日益发展，尤其是基因工程和代谢1:程技术的发展，已经取得了引入注目的效果，主要有:(1)将生物合成途径中关键酶基因克隆来改良现有抗生素生产菌种;(2)将抗生素生物合成产生副产物的酶基因敲除，以提高产生抗生素的能力;(3)克隆外源基因以改良原菌种的发酵生理特性;(4)克隆外源抗生素合成基因簇来合成新的抗牛素等，但是在通过各种方法得到一个高产菌株后，在实际发酵操作时，往往忽视厂生物反应器中上程问题所必须加以考虑的工艺变化和过程优化。
随后的逐级放大与优化基本上是以最佳工艺控制点为依据，采用人工经验为主的静态操作，在方法上基本以正交试验为基础。
因此，发酵过程优化与放大始终是生化上程中一个复杂问题的两个侧面，人们从不同的角度进行研究。
此外，随着计赞机技术的迅速发展，各抗生素发酵工厂已普遍采用计算机在线控制，主要在补料操作上采用杯式流加技术，基本上满足了抗生素工业发酵生产上所需要的高精度控制补料速率问题，对提高发酵效价起了重要作用。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
严格控制环境卫生、定期灭菌、使用一次性塑料薄膜和胶管、种子 培养物严格筛选等。
控制方法
定期取样检查，一旦发现污染，立即采取措施，如加入抗菌素或重 新灭菌。
发酵异常现象及其处理
1 2
异常现象
菌体生长缓慢、产物形成少、发酵液泡沫多、 pH 值异常等。
处理方法
根据具体情况调整培养条件，如温度、湿度、通 风、pH 值、培养基组成和浓度等。
提取
发酵结束后，通过离心、过滤等方法将菌体与发酵液分离， 得到粗制抗生素。
精制
通过重结晶、萃取、吸附等方法进一步纯化抗生素，提高其 纯度和结晶收率。
03
发酵工程中抗生素发酵的工艺 优化
菌种选育与改良
菌种选育
通过自然突变、诱变、基因重组等技 术，筛选具有高产抗生素特性的菌株 ，提高抗生素产量。
菌种改良
特性
具有高度选择性，对不同微生物的作 用效果不同；对细胞的生长和分化具 有调节作用；通常对敏感菌具有杀菌 作用，对耐药菌无效。
抗生素的种类与用途
种类
β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、林可胺类、糖 肽类、噁唑烷酮类、磺胺类等。
用途
治疗各种由细菌引起的感染性疾病，如肺炎、肠道感染、尿路感染等；预防细 菌感染；用于食品和农业中的防腐和保鲜。
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抗生素发酵生产的历史与现状
历史
自20世纪40年代青霉素的发现以来，抗生素的研发和应用经历了60多年的发展历程。目前，抗生素已成为医疗 、食品和农业领域中不可或缺的重要物质。
现状
随着抗生素的广泛应用，耐药菌株的出现和传播已成为全球性的问题。因此，新型抗生素的研发和生产技术不断 改进，以应对日益严重的耐药性问题。同时，各国政府和国际组织也在加强抗生素使用的监管和管理，以减少不 必要的抗生素使用和防止耐药性的传播。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
发酵工程抗生素发酵生产技术概述发酵工程是一种利用微生物、酶和发酵介质（常见的如糖）来生产有用化合物的技术。
在这个过程中，微生物通过代谢物质的转化来生成目标产品。
抗生素发酵生产技术是发酵工程的一个重要应用领域，在制药、医疗等领域中起到重要作用。
本文将就抗生素发酵生产技术进行一些概述。
抗生素是一类能够抑制或杀死细菌或其他微生物的药物，广泛应用于医疗、养殖和农业等领域。
然而，抗生素的生产过程并不容易。
抗生素分子具有复杂的结构，不同的抗生素有不同的生产方式和工艺。
一般来说，抗生素的生产过程可以分为以下几个步骤：获得产生抗生素的微生物菌种；培养产生抗生素的微生物菌种；提取和纯化抗生素产物；加工和包装抗生素产物。
在抗生素发酵生产技术中，首先需要获得产生抗生素的微生物菌种。
这些微生物可以从自然环境或已知产生抗生素的菌株中分离得到，也可以通过基因工程技术进行修改得到。
随后，需要对这些微生物进行培养。
培养条件的选择对于微生物的生长和抗生素产量有重要的影响。
常见的培养条件包括培养基的组成、温度、pH值、氧气供应等。
通过调节这些条件，可以提高菌株的生长速度和产生抗生素的能力。
在培养过程中，需要不断监测微生物菌种的生长情况和抗生素产量。
常用的监测方法包括测定菌株密度、测定发酵液的抗生素浓度等。
通过监测，可以对微生物的生长状态进行控制和调节，以及对抗生素产量进行评估和优化。
当培养达到一定程度后，需要对发酵液进行产品的提取和纯化。
传统的提取方法包括萃取、蒸馏、结晶等。
这些方法可以将抗生素从发酵液中分离出来，并去除其他杂质。
随后，抗生素产品需要经过纯化过程，获得高纯度的抗生素。
纯化方法包括过滤、层析、电泳等。
这些方法可以去除抗生素中的杂质，提高纯度。
最后，经过提取和纯化的抗生素产品需要进行加工和包装，以便后续的药物制剂或应用。
加工包括液体制剂的调整和固体制剂的制备。
包装过程需要严格控制产品的质量和卫生条件，以确保最终产品的安全性和稳定性。
抗生素发酵工艺
一、名词解释1、分批发酵：在发酵中，营养物和菌种一次加入进行培养，直到结束放出，中间除了空气进入和尾气排出外，与外部没有物料交换。
2、补料分批发酵：又称半连续发酵，是指在微生物分批发酵中，以某种方式向培养系统不加一定物料的培养技术。
3、前体：指某些化合物加入到发酵培养基中，能直接彼微生物在生物合成过程中合成到产物物分子中去，而其自身的结构并没有多大变化，但是产物的产量却因加入前体而有较大的提高。
4、接种量：移入种子的体积接种量＝—————————接种后培养液的体积5、次级代谢产物：是指微生物在一定生长时期，以初级代谢产物为前体物质，合成一些对微生物的生命活动无明确功能的物质过程，这一过程的产物，即为次级代谢产物。
6、实罐灭菌：实罐灭菌（即分批灭菌）将配制好的培养基放入发酵罐或其他装置中，通入蒸汽将培养基和所用设备加热至灭菌温度后维持一定时间，在冷却到接种温度，这一工艺过程称为实罐灭菌，也叫间歇灭菌。
7、种子扩大培养：指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养,最终获得一定数量和质量的纯种过程。
这些纯种培养物称为种子。
8、倒种：一部分种子来源于种子罐，一部分来源于发酵罐。
二、填空题1、微生物发酵培养（过程）方法主要有分批培养、补料分批培养、连续培养、半连续培养四种。
2、发酵过程工艺控制的只要化学参数溶解氧、PH、核酸量等.3、发酵过程控制的目的就是得到最大的比生产率和最大的得率。
4、微生物的培养基根据生产用途只要分为孢子培养基、种子培养基和发酵培养基。
5、常用灭菌方法：化学灭菌、射线灭菌、干热灭菌、湿热灭菌6、发酵过程工艺控制的代谢参数中物理参数温度、压力、搅拌转速、功率输入、流加数率和质量等7、染菌原因：发酵工艺流程中的各环节漏洞和发酵过程管理不善两个方面。
抗生素的发酵生产工艺.doc
抗生素的发酵生产工艺.doc抗生素是一类广泛应用于医疗和兽医领域的药物，用于预防或治疗细菌感染。
不同的抗生素有不同的化学结构，生产抗生素的方法也因此各不相同。
本文将重点介绍抗生素的发酵生产工艺。
一、抗生素发酵生产的基本流程1. 培养菌抗生素的生产主要依靠微生物，因此首先需要筛选出具有生产该抗生素能力的微生物。
筛选后的微生物将在培养基上进行大规模培养，以提供充足的细胞质和代谢产物。
2. 发酵过程发酵是抗生素生产的关键步骤。
一般采用批量、半连续和全连续三种发酵方式。
其中，批量发酵是最常用的方式。
批量发酵流程如下：①铺面：将培养基注入发酵罐中，通入空气以增氧。
②接种：将筛选得到的微生物接入发酵罐中。
③培养：培养12-24小时，以形成菌体。
④产生抗生素：开始产生目标抗生素，持续时间一般为3-5天。
⑤收获：收获抗生素后，将生产产物进行提纯和精制，以达到合格的药品标准。
1. 青霉素青霉素是一类广泛使用的β内酰胺类抗生素，由链霉素产生的放线菌筛选出，其发酵生产工艺如下：铺面罐：加入甜菜汁、植物硝酸盐和钙磷酸盐等培养基组分，保持pH值的恒定，通入空气以增氧。
发酵罐：将铺面罐的培养液移入发酵罐中，加入接菌液（含有链霉素菌丝的液态培养基），在恒温、恒湿的条件下进行底层搅拌式发酵，温度控制在18℃左右。
霉素沉积罐：将发酵获得的青霉素经过分离和提取，再通过沉淀、烘干、加工等步骤，得到制剂。
培养基：加入淀粉、麦芽粉、氨基酸等营养物质，以提供菌体生长所需的能量和物质。
分离纯化：通过分离、沉淀、过滤、萃取等多种方法，得到纯净的链霉素制剂。
3. 山梨酸钙山梨酸钙是一种广泛使用的防腐剂和保鲜剂，由发酵的亚铁酸菌（Gluconobacter oxydans）产生，其生产工艺如下：基础培养液：加入铵盐、硫酸铵、硫酸亚铁等组分，以满足微生物的基础营养需求。
预处理：将亚铁酸菌接入培养基中，培养24小时，产生菌体。
发酵罐：将预处理得到的菌体接种发酵罐中，发酵温度控制在30℃左右。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
通过结晶、离子交换、色谱分离等手段，对提取液进行进一步纯化 ，提高抗生素的纯度和质量。
干燥与包装
将抗生素粉末或结晶进行干燥处理，并进行包装，以便于运输和使 用。
发酵过程控制技术
发酵过程监控
01
通过实时监测发酵过程中的关键指标（如菌体生长、代谢产物
浓度等），确保发酵过程的顺利进行。
自动化控制
02
严格管理抗生素使用
加强抗生素使用的管理和监管，减少不必要的抗生素使用和防止耐药 菌株的传播。
06
典型抗生素发酵生产案例 分析
链霉素的发酵生产技术
01
02
03
04
链霉素是一种由链霉菌产生的 抗生素，通过发酵工程进行生
产。
链霉菌的菌种选育是链霉素发 酵生产的关键步骤，通常采用
诱变育种等方法。
发酵条件对链霉素的生产有重 要影响，包括温度、pH值、
。
03
抗生素发酵生产关键技术
菌种选育与改良技术
自然选育
利用自然环境中的微生物资源， 通过自发突变和筛选获得具有优
良性状的菌株。
诱变育种
利用物理、化学等方法诱发微生 物发生突变，再通过筛选和繁殖
获得所需菌株。
基因工程育种
通过基因重组和转基因技术，对 微生物进行遗传改良，提高其产
量和抗菌活性。
发酵条件优化技术
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抗生素定义
抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌等）或高等动植物在生活过程中 所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞 发育功能的化学物质。
抗生素分类
抗生素按化学结构可分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、肽类抗生素 。
抗生素发酵生产技术
抗生素发酵生产技术引言抗生素作为一类重要的药物，在医疗领域起到了不可替代的作用。
它们能有效地抑制或杀死病原微生物，帮助人们治疗疾病。
抗生素的发酵生产技术在制药工业中占据重要地位，本文将详细介绍抗生素发酵生产技术的原理、过程和优化方法。
1. 抗生素发酵生产技术的原理抗生素的发酵生产技术是利用微生物代谢产物来合成药物的过程。
一般来说，抗生素是由细菌、真菌或放线菌等微生物通过发酵过程产生的，因此发酵生产技术对于抗生素的制备至关重要。
发酵生产技术的原理基于微生物的代谢特性。
在特定的培养基条件下，微生物可以通过代谢过程合成并分泌抗生素。
这些培养基通常包含碳源、氮源、矿物质和其他必需的营养物质。
通过控制培养基的成分和条件，可以调节微生物的代谢途径，从而提高抗生素的产量和纯度。
2. 抗生素发酵生产技术的过程抗生素发酵生产技术一般包括以下几个主要步骤：2.1 微生物的选育和培养首先需要选育和培养产生特定抗生素的微生物菌株。
一般来说，这些菌株需要具备以下特点：能够产生目标抗生素、生长速度快、代谢产物稳定等。
选育好的菌株需要在实验室中进行预培养，并通过稳定的培养条件进行扩大培养。
2.2 培养基的制备培养基的制备是抗生素发酵过程中的关键环节。
常见的培养基包括液体培养基和固体培养基。
液体培养基适用于大规模发酵生产，而固体培养基适用于筛选产生抗生素菌株。
制备培养基时，需要根据微生物的特点和需求选择合适的配方，并进行消毒处理。
2.3 发酵过程控制发酵过程控制是抗生素发酵生产技术的关键步骤之一。
通过调节发酵罐的温度、pH值、通气速率等条件，可以促进微生物的生长和抗生素的产生。
此外，需要对发酵过程进行监测和控制，确保微生物菌株的稳定生长和抗生素的高产。
2.4 分离和提取经过一段时间的发酵，微生物将产生大量抗生素。
分离和提取是将抗生素从发酵液中分离出来的过程。
常用的分离和提取方法包括离心、过滤、萃取等。
分离和提取的目的是提高抗生素的纯度和收率，为后续的药物制备和质量控制提供有力支持。
抗生素生产一万个为什么
1、抗生素工业的建立始于何时？抗生素工业的建立始于1943年，在美国首次开始工业化生产青霉素。
时值第二次世界大战期间，生产的青霉素仅供军需，生产属于保密。
到了1944年在青霉素生产的发酵工艺中有一次很大的改革，试验成功深层培养法，找到了适宜深层发酵的菌种，产量大大增加，青霉素才普及与民用。
2、抗生素剂量的表示方法是什么？抗生素的剂量用效价单位来表示，简称单位，以U代表，分为发酵液u/ml和纯品结晶粉的u/mg两种方法，。
抗生素的效价单位是以其抗菌活性来表示的，一个青霉素效价单位表示能完成抑制50毫升肉汤培养基中生长的金黄色葡萄球菌的最小剂量。
1毫克青霉素G钠盐的纯品能完全抑制83350毫升肉汤中的葡萄菌球，因此，青霉素成品的毫克单位是1667。
一个链霉素的效价单位为能完全抑制1毫升肉汤培养基中的大肠杆菌，因此，链霉素碱成品的毫克单位是1000。
同理，土霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素、新霉素等抗生素的游离碱均以1毫克作1000单位计。
氯霉素、四环素及金霉素的盐酸盐也以1毫克作1000单位计。
各种抗生素盐类的效价应根据其分子量换算。
在实际应用上，药用抗生素的最低毫克单位是根据医疗上的要求与生产技术的水平由药典来规定。
3、目前国内外抗生素生产最高发酵水平如何？国际上最高的抗生素发酵水平是荷兰Gist公司的青霉素发酵单位已经达到89，000u/ml。
英国的青霉素最高水平是80，000u/ml美国的青霉素最高水平是70，000u/ml。
中国华北制药厂和哈尔滨制药厂等的青霉素生产水平已经超过50，000u/ml。
4、抗生素的发酵定义是什么？发酵二字在不同的情况下有不同的含义，从广义来讲，发酵是指微生物藉酶的作用而致有机基质发生化学变化的物质代谢过程。
在生化学中，发酵是指代谢过程中的无氧呼吸过程，如酒精发酵、乳酸发酵和丙酮、丁醇发酵。
以抗生素生产而言，发酵就是微生物活细胞在一定的培养条件下，分介利用各类有机物质生物合成抗生素的过程。
红霉素发酵工艺研究及进展
09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。
具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。
临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。
也可用于上下呼吸道感染。
特别对于不耐青霉素的人也适用。
红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。
近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。
红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。
1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。
我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。
目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。
由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。
红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。
抗生素的生产工艺
抗生素的生产工艺抗生素是一类用于抵抗细菌感染的药物，其生产工艺通常涉及菌种培养、发酵、提取纯化等多个步骤。
下面将详细介绍抗生素的生产工艺。
首先，抗生素的生产通常从菌种培养开始。
在菌种培养中，选择具有产生目标抗生素能力的菌株，如青霉菌、链霉菌等，并提供适当的培养基来满足其生长和代谢需求。
在培养过程中，保持适宜的温度、pH值和氧气供应是关键。
菌种培养达到一定的细胞密度后，即可进行下一步的发酵过程。
其次，发酵是抗生素生产工艺中的核心环节。
将培养好的菌种移植至大型发酵罐中，加入适量的发酵基质（如葡萄糖、麦芽糊精等）。
发酵过程中，要对罐内的温度、pH值、氧气气流速率等参数进行精确控制，以促进菌种的生长和抗生素的产生。
在发酵过程中，目标抗生素通常是通过微生物代谢产生的次生代谢产物。
这些次生代谢产物通常经过多个酶的催化作用，经过多个步骤的合成才得到最终的抗生素结构。
因此，发酵过程中要监测目标抗生素的产量和纯度，并进行及时的调整和控制。
当发酵完成后，就需要进行下一步的抗生素提取和纯化工艺。
首先，将发酵液经过过滤或离心等方式，将菌体和大部分杂质去除，得到含有目标抗生素的液体。
然后，采用各种技术手段，如溶剂萃取、离子交换、凝胶过滤等，将抗生素从液体中提取出来，并得到较纯的抗生素。
最后，通过进一步的纯化工艺，将抗生素的纯度提高到合适的程度。
这些纯化工艺包括：色谱分离、结晶、洗涤和干燥等。
色谱分离是常用的纯化手段，通过选择性吸附和洗脱，可以去除杂质，得到高纯度的抗生素。
在整个抗生素生产工艺中，要加强质量控制，确保产品符合药典标准，并且要注意环境保护，防止污染和废弃物的产生。
总之，抗生素的生产工艺涉及多个步骤，包括菌种培养、发酵、提取纯化等。
通过科学严谨的操作和质量控制，可以生产出高质量的抗生素产品。
这些抗生素产品在医药领域发挥着重要的作用，帮助人类抵抗细菌感染，保护健康。
提高抗生素产量的方法
提高抗生素产量的方法
提高抗生素产量的方法有很多，其中包括：
1. 优化培养基：通过调整培养基的成分，可以显著提高抗生素的产量。
例如，增加碳源、氮源或无机盐的浓度，或者调整pH值等，都有可能提高抗生素的产量。
2. 控制温度：有些抗生素的产生受温度影响，因此可以通过控制温度来提高抗生素的产量。
例如，升高温度可以促进某些抗生素的产生，而降低温度则可能减缓抗生素的产生。
3. 添加前体：有些抗生素的产生需要特定的前体物质，如果能够提供这些前体物质，就可以提高抗生素的产量。
4. 基因工程：通过基因工程技术，可以改变抗生素产生菌的遗传特性，从而提高抗生素的产量。
例如，可以通过基因重组技术，将抗生素产生菌中的有益基因进行克隆和表达，从而提高抗生素的产量。
5. 添加表面活性剂：表面活性剂可以增加细胞膜的通透性，从而提高抗生素的产量。
6. 优化发酵条件：通过优化发酵条件，可以提高抗生素的产量。
例如，优化氧气和二氧化碳的浓度、调整发酵液的pH值等。
7. 原生质体融合技术：利用原生质体融合技术可以将两个不同菌株的遗传物质融合在一起，从而产生具有更高抗生素产量的重组菌株。
以上方法都可以提高抗生素的产量，具体使用哪种方法需要根据实际情况进行选择。
抗生素的发酵生产—四环素的发酵生产
金霉菌的培养特征
金霉菌在马铃薯葡萄糖等固体斜面培养基中生长 时，营养菌丝能分泌金黄色色素，但其气生菌丝 却没有颜色。孢子在初形成时是白色的，在28℃ 培养5-7d，孢子从棕灰色转变为灰黑色。 金霉菌形态
孢子形状一般呈圆形或椭圆形，也有方形或长方 形，孢子在气生菌丝上排列成链状。
金色链霉菌沉没培养的生长时期 A 第一期（原生菌丝期）孢子吸水膨胀，发芽，长出分枝，
分枝旺盛而生长成一个菌丝团 B 第二期（次生菌丝期）菌丝团散开，主体菌丝两侧的次生
菌丝延长、交织成网状，菌丝分枝明显 C 第三期（分泌期）菌丝趋短或中长状，菌丝侧枝中有中短
分枝，菌丝中出现空泡，中后期菌丝更短，分枝减少，成 短枝芽状。 D 第四期（自溶期电点析出游离碱。 • 发酵液先用酸酸化，然后加黄血盐、硫酸锌，过滤得滤液。滤
渣以草酸溶液洗涤，滤液和洗涤液合并，控制滤液单位在 7000U/ml左右，送去结晶。 • 从四环素精碱制造盐酸盐，系利用其盐酸盐在有机溶剂中、在 不同温度下有不同的结晶速度的性质。将四环素精碱悬浮在丁 醇中，加入化学纯浓盐酸，温度不超过18℃，迅速过滤掉不溶 解杂质，然后加热，即有盐酸盐析出。析出的盐酸盐用无水丙 酮洗涤，干燥，得四环素盐酸盐成品。
等），抑制四环素的生物合成; 培养基中的CaCO3能与菌体合成的四环素结合成四环素钙
盐（水中溶解度很低），从而降低了水中可溶性四环素的 浓度，促进菌丝体进一步分泌四环素。 消沫剂:植物油、动物油
抑氯剂
抑氯剂的作用是抑制氯原子进入四环素分子结构 ，抑制金霉素的合成，增加四环素的产量。
生产中加入的溴化钠主要是让溴和氯竞争，来抑 制氯的活性。但抑氯效果不高，通常还要加入促 进剂M（2-巯基苯并噻唑），溴化钠一起作用，抑 制氯进入四环素分子，使金霉素的产量低于5%。 此外，还有2，5-巯基-1，3，4-噻二唑等有效抑 氯剂。
酸奶发酵过程中抗生素对酸度的影响
Ａｂｓ ｒ ｃ ： ｅ ｉ ｆｕ ｎ ｅ ｏ ｎ ｉ ｉｔｃ ｎ ｔ ｅ ａ ｉ ｔ ｆａ ｉｏ ｈ ｌ ｓ ｍ ｉ ｓ ｉ ｖ ｓｉ ａｅ ｎ ｆｒ ｎ ａｉ ｎ ｔ ａ ｔ Ｔｈ ｎ ｅ ｃ ｆａ ｔｂ ｏｉ ｓｏ ｈ ｃｄｉ ｏ ｃｄ ｐ ｉｕ ｌ ｗａ ｎ ｅ ｔｇ ｔ ｄ ｉ ｅ ｍｅ ｔｔｏ ｌ ｙ ｋ
中 图分 类 号 ：Ｓ５ ． Ｔ ２ ２７
文献标志码 ： Ａ
文 章 编 号 ：６ ２—３７ （０ ０ 一０２ ０ １７ ６ ８ ２ １ ） ０ ５— ５
Ｉ ｆｕｅ ｅ ｏ ｎ ｉ ｉ ｔｃ ｎ ａ ｉ ｏ ｉｕ ｉｋ ａ ｉ ｉｙ ｄ ｉ ｈ ｅ ｍ ｅ ｔ ｔｏ ｎ ｌ ｎｃ ｆ ａ ｔｂ ｏ ｉ ｓ ｏ ｃ ｄ ｐｈ ｌ ｓ ｍ ｌ ｃ ｄ ｔ ｕｒｎｇ ｔ ｅ ｆ ｒ ｎ ａ ｉ ｎ
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第 ８卷第 ５期
２１ ０ ０年 ９月
生
物
加
工
微工第7章 抗生素的发酵机制1
创新霉素、井冈霉素、庐山霉素、平阳霉素、土霉素 、金霉素
2024/9/4
5
第七章 抗生素的发酵机制
抗生素的生物起源
生存竞争说
共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌的用来与别的微生物战 斗的武器
代谢说
抗生素的产生是由于生物的代谢功能，而抗生素的抗生现 象，只是其作用表现。
2024/9/4
四环素类 磺胺类
放线菌素D 缬氨霉素
长春花生物碱 抗霉素A 除虫菌素
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第七章 抗生素的发酵机制
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1945年诺贝尔生理学医学奖获得者
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第七章 抗生素的发酵机制
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第七章 抗生素的发酵机制
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第七章 抗生素的发酵机制
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第七章 抗生素的发酵机制
微生物产生抗生素
放线菌
链霉菌属：放线菌素、链霉素等60％种类。 小单抱菌属：红霉素（大环内酯类）、新霉素（氨基环醇类） 诺卡氏菌属：肌霉素（氨基环醇类）、诺卡氏菌素
细菌
芽孢杆菌属：多粘芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌 假单胞菌属：铜绿假单胞菌（绿脓杆菌） 杆菌肽、粘杆菌素、多黏菌素等多肽类。
物）
底物 （营养 物）
中间体 （质粒产物）
初级代谢产物 （质粒产物）
底物 （异常营养物）
酶、蛋白质
酶、蛋白质、次级代 谢产物（质粒产物）
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核糖核蛋白体系统
mRNA
mRNA
染色体
质粒
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次生与初生 关系图
第七章 抗生素的发酵机制
抗生素的发酵生产
产量已居世界前列。五十年代是抗生素大发展时代，六十年代
形成了抗生素工业和科研体系，七十年代抗生素科研及生产虽 然继续发展，但由于“十年文革”，使基础理论科研工作基本
处于停顿状态，八十年代是抗生素事业改革开放的时期，九十
年代是抗生素事业调整、充实、提高、再发展的新阶段。 就目前情况来说，我国抗生素在品种、质量、技术水平及
代谢时期
青霉素——次级代谢产物（代谢途径不清）
BEIJING INSTITUTE OF PETROCHEMICAL TECHNOLOGY
第二节 青霉素的发酵生产
碳源：最适乳糖，主要使用淀粉水解糖 二、培养基
氮源：最适玉米浆，主要使用花生饼粉、尿素等 前体：苯乙酰胺和苯乙酸 无机盐：S、P、Ca、Mg、K、Fe
培养基中各组分质量的稳定性是获得连续、高产的关键； 青霉素的生产应定品种、定产地、定加工方法、定贮存条件、 定统一质量标准
第二节 青霉素的发酵生产
三、发酵工艺及过程
BEIJING INSTITUTE OF PETROCHEMICAL TECHNOLOGY
第二节 青霉素的发酵生产
目前青霉素发酵工艺控制（分批补料）主要有以下几个方面： ①碳源控制（加糖）：依据残糖量、发酵过程的pH及菌丝形 态。一般在28-30h，残糖在0.5％-0.8％,pH6.5以上,菌丝内 产生空泡,按照0.05%-0.06%/h,1次/2h。 ②氮源及添加前体：依据pH、菌丝形态及发酵单位。一般在30h 后，45-50h是合成青霉素合成能力最旺盛的时期， pH6.26.4，1次/3h，其数量根据菌丝形态、pH 和发酵单位的增长 速度而定。 ③pH控制：主要通过添加碳源和氮源控制。 ④温度控制：青霉菌生长最适温度高于其分泌青霉素的最适温 度，种子罐27℃，发酵罐27℃-26℃，分期变温培养。
四环素族抗生素定向发酵
吉林化工学院生物工程专业实验报告实验题目：四环素族抗生素定向发酵Tetracycline antibiotics directional fermentation课程类型：生物工程专业实验实验类型：设计型专业班级：学生姓名：学生学号：合作者：指导教师：提交日期： 2015年11月23日吉林化工学院Jilin Institute of Chemical Technology四环素族抗生素定向发酵实验摘要：通过金色链丝菌在不同培养基中产生不同的产物，了解定向发酵的意义。
另外通过实验更进一步学会根据抗生素生物合成的不同途径寻找各种抑制剂或促进剂，以调节某些酶的活性,从而改变代谢途径。
四环素和金霉素都能在酸性条件下加热生成黄色脱水四环素和脱水金霉素其产生黄色的深浅与它们的含量多少成正比。
所以通过反应比色即可知道二者地总含量（预先要做好四环素浓度的标准曲线），称其为总效价。
关键词：金色链丝菌、定向发酵、四环素族抗生素、金霉素、总效价前言：定向发酵是指通过改变培养基的组分(如加入某些物质)改变微生物代谢途径，使发酵按主观要求产生较多的某种产物。
金色链丝菌能同时产生四环素和金霉素，这二种抗生素在分子结构上只是在第七位上差一个氯离子。
四环素族抗生素族抗生素包括金霉素、四环素和土霉素，它们的化学结构极为相似：当R1为Cl,R2为H时分子为金霉素；当R1和R2都为H时为四环素；当R1为H，R2为OH时为土霉素（羟基四环素）。
金霉素比四环素只多一个氯离子，只要在发酵液中加入某些物质，阻止氯离子进入四环素分子，从而使菌种产生较多的四环素。
从生物合成途径上可知四环素和金霉素有一段相同的生物合成途径，到某一个中间产物时，氯化酶活力的大小可能决定其合成途径的改变，所以我们设计从控制氯化酶的活性和氯化酶的量来影响菌种的代谢途径，从而得到不同的产物。
本实验是通过在改变培养基的组分，来实现定向发酵。
我们从下面两个方面考虑: （1）抑制氯化酶的活力利用硫醇基苯骈噻唑（M-促进剂）与氯化酶的激活剂－二价铜离子作用，降低铜离子的浓度，从而使氯化酶的活力下降。
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发酵水平
报道
井冈霉素
25870U/mL
吸水链霉菌井冈变种（Streptomyceshygroscopicusvar.jinggangsisyen）
廖晓珣.井冈霉素产生菌的诱变选育及发酵条件优[D].四川大学，2007
赤霉素
1480U/mL
发酵藤仓赤霉菌(Gibberellafujikuroi)
螺旋霉素
5700U/mL
螺旋霉素链霉菌(Streptomycesspiramyceticus)
孙新强.螺旋霉素高产菌种选育及发酵工艺优化[D].浙江工业大学，2002.
灰黄霉素
19000U/mL
灰黄霉素产生菌(PenicilliumPatulum)
林琳，杨梅，黄谚谚，等灰黄霉素产生菌耐前体变株F-208的选育及其特性的研究[J].药物生物技术，1995,2(4):28-32
青霉素
21000U/mL
产黄青霉菌(Penicillinchrysogenum)
任崇莲.青霉素G高产菌种的诱变选育及发酵条件的优化[D].山东大学,2010.
庆大霉素
1400-1700U/mL
棘孢小单孢菌(MicronozporaEchinozpora)
杨绪明.庆大霉素高产菌的选育及其发酵条件优化研究[D].江南大学，2008.
张家丽.庆大霉素优良高产菌株的诱变选育研究[J].2008, 15( 4) : 270-274
妥布霉素
5860u/mebrarius)
林玉双.氨甲酰妥布霉素高产菌株选育及其发酵特性研究[J].中国抗生素杂志,2008,33(7):442-446
新霉素
4450U/ml
庄木坤.赤霉素高产菌株改造与发酵研究[D].华中农业大学，2007
链霉素
798. 67U/mL
灰色链霉菌(Streptomycesgriseus)
李海燕.灰色链霉菌产链霉素发酵培养基的优化[J].科学技术与工程,2013,13(27):8201-8204
庆大霉素
1 400 U/ ml
棘孢小单孢菌(MicronozporaEchinozpora)
土霉素
16240U/mL
龟裂链霉菌(Streptomycesrimosus)
孙金良,周坤等.龟裂链霉菌高产土霉素菌株的诱变筛选及其发酵条件[J].河北师范大学学报，2014,38(2):183-190.
金霉素
11900U/mL
金色链霉菌(Streptomycesaureus)
邢茹.低能N+注入选育高产金霉素链霉菌的实验研究[D].内蒙古大学,2005.
林可霉素
9000-12000U/mL
林可链霉菌(Streptomyceslincolnensis)
乔现婷.林可霉素高产菌株的选育及代谢过程的调控[D].华东理工大学，2012
杆菌肽
800-1200U/mL
地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)
周欣.杆菌肽的研究进展及应用[J].2010,14:92-94
8000U/mL-12000U/mL
红色链霉菌(Streptomyceserythreus)
施敏敏.红霉素发酵过程的控制技术[J].工业控制与应用，2009，28（7）：18-22.
多粘菌素
14000-16000U/mL
多粘类芽胞杆菌(Paenibacilluspolymyxa)
邢维玲.多粘菌素E高产菌株的选育[J].中国抗生素杂志.2002,27(6):326-329
小诺霉素
1200-1500U/ml
绛红小单胞菌(Micromonsporapurpura)
程渊.小诺霉素发酵条件优化及其工业应用[D].南昌大学，2011
万古霉素
4110U/ml
东方拟无枝酸菌(Amycolatopsisorientalis)
彭哲.万古霉素发酵工艺优化[D].华东理工大学，2011
红霉素
弗氏链霉菌(Streptomycesfradiae)
滕慧.复合诱变选育新霉素高产菌株的研究[J].中国酿造2008,13:37-40.
核糖霉素
12000-12100U/ml
核糖苷链霉菌（Streptomycesribosidificus）
郭丽娟.核糖霉素高产菌株的选育[J].食品与药品.2006,8(9):41-44.