创伤性凝血病的诊疗

创伤性凝血病的诊疗创伤性凝血病( Coagulopathy of trauma) 是在严重创伤的打击下，人的机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床综合征。

一、发病机制创伤性凝血病的病理生理过程复杂，其发生取决于凝血、抗凝、纤溶机制的相互调控。

与组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应 6 大因素相关，并且各个因素之间相互关联，很难找到其发生发展的确切原因。

一般认为，组织损伤是创伤性凝血病的启动因素；休克促进创伤性凝血病的发展；血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应加重凝血功能障碍。

众多因素引起凝血因子、血小板和纤维蛋白原大量丢失，血小板功能受损，血液严重稀释，纤溶亢进，从而导致血凝块不易形成或已形成的血凝块不牢固，即使初步止血，也容易发生再出血，临床上常表现为出血加重或难以控制的大出血。

⑴组织损伤：血管内皮损伤后暴露内皮下的胶原蛋白III和组织因子，通过与von Willebrand因子、血小板以及活化的FVII(VII因子)结合启动凝血过程。

内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能。

同时休克时纤溶酶原激活物抑制剂1的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进。

⑵休克：休克可能是早期凝血病最初的驱动因素。

研究表明，组织灌注不足的严重程度与入院时凝血功能障碍之间有明显的量效关系。

没有休克的患者尽管受到较重的机械性创伤，但入院时一般没有凝血病。

休克导致的酸中毒可以干扰凝血酶的功能，同时休克过程中，活化蛋白C 增加血栓调节素的活性。

血栓调节素与凝血酶结合后使凝血酶由促凝转为抗凝，导致纤溶亢进，这可能是由于活化蛋白C消耗纤溶酶原激活物抑制剂或因凝血酶激活的纤溶抑制物活性降低所导致。

⑶血液稀释：出血致凝血因子直接丢失能够迅速降低体内少量储备的纤维蛋白原及血小板。

当大量使用不含凝血因子的晶体液复苏或胶体复苏时，可导致血液稀释，进一步加剧凝血病；同时，补充过多胶体还可以直接影响凝血块的形成和稳定性。

大量输血是抢救严重创伤患者的重要措施，但大量输入浓缩红细胞的同时也可导致凝血因子的稀释，并且降低凝血功能。

⑷低体温：低体温是指体表温度<35℃，在创伤时很多原因可以导致低体温发生。

低体温主要是通过抑制von Willebrand因子与血小板糖蛋白结合来影响血小板活化和黏附作用，同时也可降低凝血因子酶类的代谢率。

Johnston等发现在没有稀释的情况下，体温在35℃时所有凝血因子均降低。

在此温度时FXI和FXII只有65%的功能，在32℃时它们的活性分别降低到17%和32%。

⑸酸中毒：Meng等发现pH从7.4降到7.0时，FVIIa的活性水平降低90%，VIIa/TF复合体活性降低55%，FXa/FVa复合物触发的凝血酶原激活率降低70%。

这些凝血因子复合物的活性依赖于它们与活化的血小板表面磷脂暴露的负电荷的相互作用，这种作用受到不断增加的氢离子浓度的影响。

Martini等发现酸中毒能抑制凝血酶生成，特别是当合并有低体温时这种作用明显增强。

⑹炎性反应：凝血系统与免疫系统之间有很重要的“交互对话”作用。

如凝血蛋白酶的激活能通过细胞表面跨膜的蛋白酶受体诱导炎性反应，同时也可以直接激活补体系统。

血小板脱颗粒释放溶血磷脂介质，溶血磷脂介质再活化中性粒细胞和内皮细胞促使免疫反应发生。

炎性反应的激活反过来加剧凝血紊乱。

单核细胞表达组织因子并且能够结合到损伤部位的血小板上。

目前还发现蛋白-S可以竞争性结合C4b结合蛋白，使得蛋白-S抗凝作用消失，结果血栓调节蛋白-蛋白-C抗凝途径功能改变。

二、诊断标准目前创伤性凝血病仍缺乏统一的诊断标准。

美国病理学家学会于 1994 年发表的指南推荐：创伤患者APTT＞60 s、PT＞18s 及TT ＞15 s即可诊断为创伤性凝血病。

创伤性凝血病缺乏特异的临床表现，对高危因素，如严重创伤、低体温、休克、酸中毒和脑外伤等的识别，以及根据创面、黏膜表面、皮肤切缘和穿刺部位广泛渗血可以初步判断。

实验室检查可表现为PT和APTT 延长; 部分患者甚至可合并有Fib及Plt 减少。

TEG 能反映出凝血及纤溶的全过程，敏感性高，利于诊断创伤性凝血病。

三、创伤性凝血病与DIC 的区别二者的临床表现和发病机制略有不同: DIC 是由大量外源性或病理性的促凝物质进入循环系统而启动的，促凝物质含有织织因子，启动外源凝血途径，先出现高凝状态，消耗大量凝血因子和血小板，然后出现低凝引起出血，临床表现为出血、休克、栓塞和溶血; 创伤性凝血病发病机制复杂，主要表现为出血和休克，似乎与DIC 的临床表现相似，但发现很少有弥漫性血栓形成和溶血。

最近有学者认为创伤性凝血病的发生可能与血栓调节蛋白-蛋白 C 途径有关；也有学者认为二者的本质可能相同。

四、预防与治疗随着对创伤性凝血病机制的深入研究，其治疗观念也在不断地更新。

近年来，提出了损伤控制复苏的概念。

损伤控制复苏主要包括3部分：允许性低血压复苏、止血复苏、损伤控制外科。

损伤控制复苏的具体措施如下。

⑴注意体温监测，防治低体温：在现场急救时就应重视，其中控制和减少出血是关键。

去除患者身上潮湿的衣物，减少损伤部位的暴露，使用毛毯、加热毯保持患者干燥，在急诊室、手术室以及重症监护室应该注意给患者保温。

液体以及血制品使用前应预热。

持续的动静脉复温能快速加温。

这种技术可以降低严重创伤患者早期病死率和复苏需求。

⑵合理选择液体用于复苏：为避免高氯性酸中毒，宜使用氯离子浓度接近生理水平的乳酸林格液，避免使用高氯的生理盐水。

胶体如羟乙基淀粉和右旋糖酐也与凝血病的发展有关。

其可能机制包括von Willebrand因子减少，血小板功能异常，FVIII减少，干扰纤维蛋白原作用。

高渗盐水复苏可以快速扩增血管内容积，有利于复苏。

但Wilder等研究提示，使用高渗盐水可以抑制凝血功能，加剧出血。

⑶处理酸中毒：纠正酸中毒要求维持组织的灌注，但液体复苏可能需要延迟直至出血被控制。

临床上常用碳酸氢钠来纠正酸中毒，但给予碳酸氢钠后可以生产出二氧化碳，增加了呼吸负荷。

此外，碳酸氢钠可以降低钙离子的浓度，不利于凝血以及心脏、血管的收缩。

三羟甲基氨基甲烷是一种生物性的无活性的氨基乙醇，它能够结合氢离子。

Martini等在猪的酸中毒模型中研究发现三羟甲基氨基甲烷纠正酸中毒但不能逆转凝血异常。

⑷允许性低血压复苏：传统观点认为积极恢复血容量，维持正常循环功能是防止失血性休克最重要的措施。

但目前发现以传统复苏标准为目标的液体复苏可能干扰凝血机制，加剧出血。

允许性低血压是一种延迟的或限制性的液体复苏，应持续到出血控制，并在这一时期内保证终末器官灌注。

允许性低血压复苏在入院前即开始，静脉补液的容量限制在足以维持桡动脉搏动为宜。

动物模型研究证明，低血压复苏比传统复苏方法增加了组织灌注，减少了出血，提高了生存率。

另外，允许性低血压复苏需特别注意权衡继续出血的风险和维持足够的器官灌注的风险。

当处理合并有脑部外伤的多发性损伤时需特别注意，此时维持脑的灌注压意义更重要。

中华医学会重症医学分会低血容量休克复苏指南(2007)中推荐意见，对出血未控制的失血性休克患者，早期采用控制性复苏，收缩压维持在80～90 mmHg，以保证重要脏器的基本灌注，并尽快止血；出血控制后再进行积极容量复苏。

对合并颅脑损伤的多发伤患者、老年患者及高血压患者应避免控制性复苏。

⑸早期积极补充凝血因子，恰当使用止血药物：一项回顾性研究表明，对那些需大量输血的患者而言，新鲜冷冻血浆与浓缩红细胞按1:1输注与传统的按1:8相比，前者病死率降低46%。

提高血小板与红细胞的比例，达到1:1时有利于提高患者生存率。

Holcomb等回顾了16家I级创伤中心收治的467例接受大量输血患者的资料，血浆、血小板、红细胞按1:1:1的比例输注对预后有利，并建议修改当前指南所推荐的比例。

纤维蛋白原比其他凝血因子在更早期就已经缺乏，血浆纤维蛋白原水平降低到1.0 g/L时可以给予冷沉淀或浓缩纤维蛋白原进行治疗。

另外，在军队里已经证明给予患者输入新鲜全血是有利的。

在止血药方面，基因重组的FVII(rFVIIa)是一个很有前景的药物，Boffard等研究结果表明，重组FVIIa明显降低了钝性创伤患者的输血量。

但FVIIa目前是否用于创伤性凝血病仍存在争议。

⑹损伤控制外科的实施：早期严重创伤的患者难以耐受长时间复杂的手术，在此基础上提出了创伤控制外科，其目的是用最简单的方法来快速止血和减少污染。

尽快确定出血部位，对外出血可由暂时性的钳夹、填塞、结扎等来止血，内脏的破裂、穿孔可以行修补术，造瘘等手术。

在患者生理恢复正常后再行解剖上的修复和确定性的手术。

损伤控制外科有可能增加患者病死率，必须谨慎使用。

⑺适当补充钙剂：低钙血症在重患者中很常见，并且增加了病死率。

钙是很多凝血因子的辅助因子。

很多血制品中利用枸橼酸盐抗凝，枸橼酸盐螯合钙离子，进一步恶化了低钙血症。

钙低于0.7mmol/L可以导致凝血功能障碍，因此建议至少维持在0.9mmol/L。

⑻警惕后期的血液高凝状态和血栓形成，预防脓毒症的发生：早期的一项研究结果表明，入院时凝血病是创伤患者静脉血栓形成重要的危险因素之一。

可能是因为蛋白C的早期激活导致蛋白C的消耗所致，在这段时间内血液呈高凝状态，血栓容易形成。

伴有凝血病的患者深静脉血栓形成和肺栓塞的危险性增加，需要采取相应的预防措施。

此外在后期，创伤患者容易发生脓毒症，这样增加了多器官功能衰竭的发生，因此应积极预防。