醛固醇受体拮抗剂
醛固酮受体拮抗剂及醛固酮合酶抑制剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂及醛固酮合酶抑制剂的研究进展作者：王雨宁郭晔堃钟静芬来源：《上海医药》2019年第01期摘要已有甾体类醛固酮受体拮抗剂即螺内酯和依普利酮上市，但是两者均存在一定不足。
非甾体的小分子化合物作为新一代的醛固酮受体拮抗剂，finerenone、esaxerenone等都已进入临床阶段，特别是finerenone，基础研究和临床研究显示出较优的安全性和有效性，在降低高钾血症和肾功能损伤方面具有独特的优势。
此外，从醛固酮生物合成途径入手，靶标醛固酮生物合成过程中的关键酶即醛固酮合酶（CYP11B2），开发选择性的CYP11B2抑制剂也是当前研究的热点。
关键词醛固酮醛固酮受体醛固酮合酶抑制剂中图分类号：R962 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）01-0056-06Research progress in aldosterone receptor antagonists and aldosterone synthase inhibitorsWANG Yuning*， GUO Yekun**， ZHONG Jingfen（China State Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 201203， China）ABSTRACT Although aldosterone receptor antagonists， such as spironolactone and eplerenone， are available， there still exist some disadvantages. Non-steroidal small molecules have been taken as a novel generation for aldosterone receptor antagonists. Finerenone and esaxerenone are all in clinical trial stage at present， especially for finerenone， its excellent safety and effectiveness have been verified by the basic and clinical studies， which has a unique advantage in lower hyperkalemia and renal injury. In addition， it was found that aldosterone synthase （CYP11B2） is the key one for aldosterone biosynthesis from the perspective of the aldosterone biosynthesis pathway. Nowadays， the development of selective CYP11B2 inhibitors is also a research hotspot.KEy WORDS aldosterone； aldosterone receptor； aldosterone synthase； inhibitor1 醛固酮的生理病理作用人类肾上腺皮质球状带区域分泌有盐皮质激素，醛固酮是一种盐皮质激素，能促进肾远曲小管对钠离子、氯离子的重吸收和增加钾离子、氢离子的排出，具有明显的潴钠排钾的作用。
心衰应用螺内酯的原理
心衰应用螺内酯的原理1. 简介心衰是一种常见的心脏疾病，指心脏不能有效地将血液泵出体循环，导致全身组织器官供血不足。
螺内酯作为一种利尿剂，在心衰患者中被广泛应用。
本文将介绍螺内酯在心衰中的应用原理。
2. 螺内酯的作用机制螺内酯是一种醛固酮受体拮抗剂，主要通过以下几种机制发挥作用：•抑制醛固酮受体：螺内酯能够与醛固酮受体结合，从而阻断醛固酮受体的激活。
醛固酮是一种激素，可以促进钠离子的重吸收，而钠离子的重吸收与血容量增加有关。
螺内酯的抑制作用可以减少醛固酮的活性，降低血容量，从而缓解心衰症状。
•增加利尿作用：螺内酯的主要作用是增加尿液中钠和水的排泄量，从而减少血容量。
它通过抑制肾小管上的钠重吸收通道，促使更多的钠和水从尿液中排出体外。
这样可以降低血液中的容积负荷，减轻心脏负担。
•抗纤维化作用：螺内酯还具有抗纤维化作用，能够减少血管壁的胶原沉积和纤维化程度，从而改善心血管功能。
纤维化是心衰发展的重要因素之一，螺内酯可以通过抑制纤维化过程，减缓心衰的进展。
3. 螺内酯在心衰中的应用螺内酯在心衰中的应用主要体现在以下几个方面：•改善症状：心衰患者常常出现水肿、呼吸困难等症状。
螺内酯通过增加尿液排泄，减少血容量，可以缓解水肿症状，改善患者的呼吸困难和乏力感。
•减轻心脏负担：心衰患者的血容量增加，心脏需要更多的力量来泵血。
螺内酯的利尿作用可以减少血容量，减轻心脏的负担，降低心脏的充盈压力。
•改善预后：大量的临床研究表明，螺内酯在心衰患者中能够改善预后。
它可以减少住院率和死亡率，延长患者的生存时间。
•联合应用其他药物：螺内酯通常被用作心衰综合治疗方案的一部分，常与ACE抑制剂、β受体拮抗剂等药物联合应用。
这种联合应用可以发挥协同效应，增强治疗效果。
4. 使用注意事项在应用螺内酯时，需要注意以下几个方面：•剂量调整：螺内酯的剂量需要根据患者的具体情况进行调整。
通常情况下，初始剂量为25-50mg，每日一次。
根据患者的病情和耐受性，可以逐渐增大剂量。
新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展
新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展发布时间：2021-03-26T14:32:20.503Z 来源：《医师在线》2020年9月17期作者：邓平管品华[导读] 新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展邓平管品华（湖南省常宁市中医医院；湖南常宁421500）[作者简介] 邓平，男，汉族，湖南常宁人，医师，本科，摘要：糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)，是终末期肾脏疾病的重要病因。
目前DKD的治疗主要包括生活方式改变，加强血压、血糖控制，减少蛋白尿，预防心脑血管并发症以及终末期的肾脏替代治疗等。
糖尿病肾脏疾病仍存在患病率高，缺乏有效延缓肾脏病进展手段等问题。
本文综述了新型醛固酮受体拮抗剂治疗DKD的研究进展。
关键词：新型醛固酮受体拮抗剂；糖尿病肾脏疾病；研究进展糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)，是终末期肾脏疾病的重要病因。
是糖尿病的微血管并发症之一。
中国目前糖尿病患病率高达10.9%[1]，其中以２型糖尿病为主，来自香港的流行病学资料[2]显示，２型糖尿病患者中约有32.5%~39%出现不同程度的蛋白尿，每年进展至终末期肾病的患者达22％以上。
近年来大型临床试验证实，一些新型醛固酮受体拮抗剂可能具肾脏保护作用。
本文就新型醛固酮受体拮抗剂治疗DKD的研究进展进行综述。
RAAS的激活参与到整个糖尿病肾脏疾病发病及进展过程中，RAAS抑制剂主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinreceptor blockers，ARB)和醛固酮受体拮抗剂。
醛固酮拮抗剂在心衰中的应用
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4 醛固酮拮抗剂的循证医学证据
治疗心肌梗死后心力衰竭患者的研究 2003年发表的EPHESUS（依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和存活研
究）治疗急性心肌梗死后3-14天、 LVEF<40%并有临床心衰或糖尿病 证据、大部分患者已在接受基础治疗的患者，约6600例患者进行依普 利酮与安慰剂对照的随机双盲研究。 依普利酮起始剂量25mg/d，最大剂量50mg/d，平均剂量43mg/d。平 均随访16个月后发现：复合终点和全因死亡依普利酮组下降15%，心 源性猝死下降21%，同时心血管死亡或住院率也下降13%。 亚组分析显示，心梗后3—7天内开始治疗，依普利酮可使心血管死亡 降低22%，心血管死亡和住院降低15%，心源性猝死降低37%，全因 死亡降低23%。而心梗后8—14天开始治疗，依普利酮组和安慰剂组 无统计学差别。提示心梗后心力衰竭者应早期（3—7天内）应用依普 利酮。
2012年欧洲心脏病学学会发表的更新指南又将醛固 酮拮抗剂治疗心力衰竭的适用人群扩展到纽约心脏
病协会心功能分级II级患者。
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1 对醛固酮致病的认识
早在50年前，Luetscher 和 Johnson 就观察到在患者心力 衰竭患者的尿液中含有某种具有潴留钠离子特性的类固醇 激素。随后，Davis 等通过选择性的静脉血采样和液相色 谱法分析，确认此物质是心力衰竭是由肾上腺过度分泌的 激素，命名为醛固酮。
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2 醛固酮的致病机制
2.1 水-钠潴留与促进心肌重塑作用
心力衰竭时RAAS系统激活，醛固酮合成和分泌增加且 与心力衰竭的严重程度成正比，短期内可以增加心排量 而起到代偿作用，但长期却会引起水-钠潴留、电解质 紊乱和心力衰竭加重。醛固酮可增加钾、镁排泄，加重 低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者的室性心律失常和 猝死的危险。
埃普奈明临床应用指导原则
埃普奈明临床应用指导原则
埃普奈明（Eplerenone）是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，常
用于治疗高血压和心力衰竭。
以下是埃普奈明临床应用的指导原则：
1. 高血压：埃普奈明可用于治疗稳定的原发性高血压患者，特别是那些已经接受了血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗但仍有高血压的患者。
一般推荐起始剂量为25
毫克/天，可以在数周内逐渐增加至50毫克/天。
2. 心力衰竭：埃普奈明可用于治疗心力衰竭患者，特别是那些具有左心室收缩功能减退但尚未发生症状性心衰的患者。
一般推荐起始剂量为25毫克/天，可以在数周内逐渐增加至50毫
克/天。
在治疗过程中应密切监测患者的血氧饱和度和电解质
水平，特别是钾离子，以防止高血钾的发生。
3. 心肌梗死后左心室功能减退：埃普奈明可用于治疗心肌梗死后出现左心室功能减退的患者，以减少心力衰竭和心脏事件的发生。
通常推荐起始剂量为25毫克/天，可以在数周内逐渐增
加至50毫克/天。
4. 肾功能受损患者：埃普奈明在肾功能受损的患者中应慎用，因为它主要通过肾脏代谢和排泄。
对于肾功能轻度受损（肌酐清除率60-89 ml/min）的患者，剂量调整通常不需要。
然而，
对于肾功能中度受损（肌酐清除率30-59 ml/min）和重度受损（肌酐清除率小于30 ml/min）的患者，剂量需要减少。
此外，对于正在接受透析治疗的患者，埃普奈明的使用应慎重。
总体而言，埃普奈明是一种有效且相对安全的药物，但在使用过程中仍需要密切监测患者的血压、血钾和肾功能等指标，以确保安全有效的治疗。
同时，患者应遵循医生的指导，并定期复诊进行评估和调整治疗方案。
醛固酮受体拮抗剂的研究进展
存研究 （ Ｅ ＭＰ Ｈ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ — ＨＦ ） 中 ３ ＿ 。在这项 研究 中， ２ ７ ３ ７例纽约 心脏协会 心功能 Ⅱ级且左心室射血分数低于 ３ ５ ％的患者 ， 除 了常规治疗外被随机的给予依普利酮或安慰剂。 这个试验在
中期随访 ２ １ 个月后提前结束 ，因为予以依普利酮 患者 的一
型可能的利益 ， 但需要更大规模的深入研究 。 值得注意的是 ， 这 些研究螺 内酯 的剂量 为（ ２ ５ ～ ５ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ） 或依 普利酮剂量 （ ２ ５ ～
５ ０ ｍｇ ／ ｄ ） ， 并未降低血压 ， 提示 了醛 固酮受体拮抗剂 对心脏 保护作用独立 于心脏 的血压相关血流动力学负荷 。 １ ． ２ 原发性高 血压左心室肥厚的逆转 大 型 临 床 试 验 对 肾 素 一血 管 紧 张 素 系 统 （ ｒ ｅ ｎ ｉ ｎ — ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｎ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ， Ｒ Ａ Ｓ ）阻断剂 的评价一 血管紧张素转换酶
级终点心 血管 死亡和心衰住 院治疗均显著减 少 （ 危险 比为 Ｏ ． ６ ３ ） 。在 ２ ０ ０ ８年的欧洲心衰指南中将醛 固酮受体拮抗 剂推
荐 应 用 于 严 重 心 衰 患 者 ，而 基 于 Ｅ ＭＰ Ｈ Ａ Ｓ Ｉ Ｓ — Ｈ Ｆ的 重 要 研 究 ．最 新 的 ２ ０ １ ２欧 洲 心 衰 诊 治 指 南 推 荐 将醛 固酮 受体 拮 抗 剂 应 用 于 症 状 性（ 纽 约 心脏 协 会 心 功 能 Ｉ Ｉ — Ｉ Ｖ级 ） 收 缩期 心 衰
・
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ７ － ９ ６ ８ ８ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ６ ． ０ ３ ４
醛固酮受体拮抗剂及醛固酮合酶抑制剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂及醛固酮合酶抑制剂的研究进展王雨宁;郭晔堃;钟静芬【摘要】已有甾体类醛固酮受体拮抗剂即螺内酯和依普利酮上市,但是两者均存在一定不足.非甾体的小分子化合物作为新一代的醛固酮受体拮抗剂,finerenone、esaxerenone等都已进入临床阶段,特别是finerenone,基础研究和临床研究显示出较优的安全性和有效性,在降低高钾血症和肾功能损伤方面具有独特的优势.此外,从醛固酮生物合成途径入手,靶标醛固酮生物合成过程中的关键酶即醛固酮合酶(CYP11B2),开发选择性的CYP11B2抑制剂也是当前研究的热点.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】7页(P56-61,65)【关键词】醛固酮;醛固酮受体;醛固酮合酶;抑制剂【作者】王雨宁;郭晔堃;钟静芬【作者单位】中国医药工业研究总院上海 201203;中国医药工业研究总院上海201203;中国医药工业研究总院上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R9621 醛固酮的生理病理作用人类肾上腺皮质球状带区域分泌有盐皮质激素，醛固酮是一种盐皮质激素，能促进肾远曲小管对钠离子、氯离子的重吸收和增加钾离子、氢离子的排出，具有明显的潴钠排钾的作用。
醛固酮可以通过提升肾远曲小管对钠离子的重吸收来调控血压。
在正常生理条件下，醛固酮的分泌受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调节，另外心血管独立存在的醛固酮形成系统也可以使醛固酮以自分泌和旁分泌的形式在局部发挥作用。
醛固酮水平过高会造成心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常[1]。
醛固酮还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血[2]。
有研究表明醛固酮含量过高时会诱发白细胞浸润并会造成冠状动脉损伤以及心肌缺血性坏死。
有研究显示，心肌梗死的表达和进程会促进炎症因子骨调素（OPN）、单核细胞趋化因子（MCP-1）和环氧合酶-2（COX-2）对醛固酮的应答从而引起血管炎症[3]。
醛固酮在心力衰竭过程中的作用及醛固酮受体拮抗剂的应用(精)
醛固酮在心力衰竭过程中的作用及醛固酮受体拮抗剂的应用作者：90303101 汪冠宏90303102 卢松鹤90303103 王志辉90303104 潘新磊90303105 钟波90303106 黄知03口腔摘要：以前，人们认为醛固酮拮抗剂对心力衰竭的保护作用源于其利尿作用。
近年来发现，除了利尿作用外，醛固酮拮抗剂在心力衰竭病人体内能够抑制心肌重构。
这也成为近年来对醛固酮拮抗剂的研究重点，是醛固酮拮抗剂在心力衰竭治疗过程中地位日益重要。
本文作者就醛固酮在心力衰竭发展过程中的作用以及醛固酮拮抗剂临床应用进行讨论。
关键词：心力衰竭醛固酮螺内酯伊普利酮心力衰竭是指由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。
由于各种原因所导致的心力衰竭其治疗及预后又不甚理想，短期及长期死亡率高居不下，而近年来报道醛固酮拮抗剂的治疗可以有效降低患者死亡率。
所以，我们在这里为这一类药品的作用原理以及研究进展进行总结。
1．醛固酮在心力衰竭患者体内的合成：在心力衰竭发生过程中，由于心脏泵出血量不足，使心输出量下降，心脏充盈压上升。
而心输出量下降会反射性兴奋交感神经系统，造成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）分泌的增加。
由于受到血管紧张素Ⅱ和Ⅲ的作用，在肾上腺皮质球状带中，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。
这个过程除了受血管紧张素调节之外，还受钾离子调节，此外，促肾上腺皮质激素（ACTH）和钠离子也有一定调节作用。
这是经典的RAAS调节机制。
而在近些年的研究中发现，应用了ACE抑制剂和血管紧张素受体1拮抗剂的患者，并不能完全阻断醛固酮的生成，反而使醛固酮水平反弹性升高，其在心力衰竭患者血浆水平可达正常20倍。
原因在于在心衰患者体内，醛固酮合成升高而肝脏清除减少。
这种现象被称作“醛固酮逃逸”（Aldosterone Escape）[1]。
由此人们发现了除了肾上腺皮质之外，心肌细胞、血管内皮细胞、间质细胞和平滑肌细胞也可以局部合成醛固酮，并且不依赖血管紧张素的调节。
螺内酯心衰应用的原理
螺内酯心衰应用的原理1. 简介螺内酯是一种用于治疗心衰的药物，其应用原理主要包括以下几个方面。
2. 抑制醛固酮受体螺内酯是一种醛固酮受体拮抗剂，通过与醛固酮受体结合，阻断醛固酮与其受体的结合，从而抑制醛固酮的生理效应。
•螺内酯能够抑制醛固酮受体在心血管系统中的活性，降低心血管系统中醛固酮的浓度。
•通过抑制醛固酮的生理效应，螺内酯能够减少心血管系统的液体潴留，改善心脏功能。
3. 促进利尿螺内酯能够促进肾脏的利尿作用，起到补充利尿激素的作用。
•螺内酯能够增加肾小管对钠离子和水的排泄，从而促进体内液体的排出。
•通过促进利尿，螺内酯能够减少心血管系统的容量负荷，改善心脏功能。
4. 抗纤维化作用螺内酯具有抗纤维化作用，对心脏组织的纤维化有一定的保护作用。
•螺内酯能够抑制纤维细胞的增殖和胶原的沉积，减少心脏组织纤维化的程度。
•通过抗纤维化作用，螺内酯能够保护心脏组织免受纤维化的损害，维护心脏功能的正常运转。
5. 减少心血管系统的炎症反应螺内酯能够减少心血管系统的炎症反应，对心衰患者的病情有一定的改善作用。
•螺内酯能够抑制炎症细胞的激活，减少炎症因子的释放。
•通过减少炎症反应，螺内酯能够改善心血管系统的微循环，提高心脏功能。
6. 与其他药物的联合应用螺内酯通常与其他心血管疾病治疗药物联合应用，以加强疗效。
•螺内酯可以与ACE抑制剂、ARB等药物联合应用，以减少心脏负荷，控制血压，改善心脏功能。
•螺内酯也可以与β受体阻断剂联合应用，以减少心脏负荷，降低心脏病发作的风险。
7. 不良反应及注意事项使用螺内酯治疗心衰时，需要注意以下事项：•螺内酯可能会导致高钾血症，因此在使用过程中需要监测血钾水平，以避免高钾血症的发生。
•长时间或大剂量使用螺内酯可能会引起男性乳房发育，需要注意观察并及时调整剂量。
•在使用螺内酯期间，需要避免过度饮水，以防止液体潴留的加重。
总结螺内酯心衰应用的原理主要包括抑制醛固酮受体、促进利尿、抗纤维化作用以及减少心血管系统的炎症反应。
醛固酮拮抗剂
多个临床实验表明,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以抑制心室重构、降低房颤发生率。 有研究表明醛固酮受体拮抗剂能降低心衰和心梗后左室功能障碍者的死亡率,本研究则表明醛固酮受体拮抗剂能降 低高血压、慢性心功不全患者房颤的发生率,从而改善预后,防止并发症的发生,降低住院率。故螺内酯可作为房 颤患者防止心脏重构、改善预后的必选治疗药物。
高醛固酮血症是高血压常见的原因，许多研究结果发现，醛固酮拮抗剂用于利尿剂、ACEI和ARB多种药物联 合不佳时的高血压是适宜的。
醛固酮有独立并且相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用，如引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤 维化等。（心肌和血管壁的重塑功能方面。）短期使用ACEI治疗心力衰竭时醛固酮下降心力衰竭患者长期使用 ACEI时，一度降低的血浆醛固酮水平常常会重新升高，出现所谓“醛固酮逃逸现象”。此外，其他途径如低钠或 促肾上腺皮质激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，有助于进一步抑制醛固 酮的有害作用。上文已述,除经典途径外,AngII的产生还有其它旁路。包括组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂、 弹性蛋白酶、糜酶催化活性较ACE高20倍。不被ACEI所抑制,不降解缓激肽。研究表明醛固酮可以促使心肌细胞肥 大、成纤维细胞增殖以及胶原的产生，导致心肌及血管周围的纤维化、阻断心肌对肾上腺素的摄取、增加纤维蛋 白溶酶原激活剂抑制物水平，同时可以导致血管损伤、内皮功能障碍，降低血管顺应性。醛固酮受体拮抗剂除了 保钾利尿作用外，可以阻止心肌和血管周围的纤维化，但不影响心肌组织的修复及瘢痕形成，改善舒张和收缩功 能，改善心脏重构。可以降低血浆儿茶酚胺水平，减少室性异位激动。同时，醛固酮受体拮抗剂还可以改变心率 变异性和压力反射敏感性。这些都对心力衰竭的病人有益 。
醛固酮拮抗剂治疗充血性心力衰竭研究进展
醛固酮拮抗剂治疗充血性心力衰竭研究进展标签：醛固酮拮抗剂；心力衰竭充血性心力衰竭（简称心衰）是各种不同病因的严重心脏病发展到最后的共同结局，严重威胁心脏病人的生命和生活质量。
降低心衰的发病率及死亡率、提高远期疗效具有重要意义，而近年来对心衰的病理生理改变及发生机制的研究取得很大进展。
心衰时心脏要启动一系列代偿机制来维持泵血功能，主要表现为交感神经兴奋；肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）被激活，血管紧张素及醛固酮水平升高；一些血管活性物质释放增加。
所有这些均可造成心衰进行性恶化。
在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）阻断肾素－血管紧张素系统（RAS）的作用被广泛认可后，醛固酮的病理生理作用及醛固酮拮抗剂的临床应用也受到了关注和重视。
本文就此作一综述：1醛固酮与充血性心力衰竭醛固酮是一种重要的盐皮质激素，是RAAS中的一个重要成分，在人体心血管系统的调节中具有重要的作用。
近年来的研究发现，除了肾上腺皮质球状带以外，血管、心、脑、肾、肺等器官也具有合成并分泌醛固酮的功能。
在心力衰竭时，由于肾灌注压降低和肾灌注量减少，交感神经兴奋，血中儿茶酚胺增加，以及限制钠摄入和使用利尿剂等，使肾小球旁器细胞分泌肾素增加，裂解血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ再经过血管紧张素转换酶的作用变为血管紧张素Ⅱ，刺激肾上腺皮质球状带合成并释放醛固酮。
醛固酮升高以后，作用于远曲小管及集合管醛固酮受体，增加管腔膜Na＋、K＋通道及Na＋－K＋-ATP酶活性，促进钠再吸收及钾排泄，引起水、钠潴留和低钾、低镁血症，增加心脏负荷及心电的不稳定性，导致冠脉痉挛、心律失常，使心力衰竭进一步恶化；长期的醛固酮升高，还可因细胞内钾的耗竭导致心肌细胞的坏死；醛固酮升高对心力衰竭患者产生的不良影响还表现为致内皮细胞功能紊乱、抑制压力感受器、收缩全身性血管及降低具有保护作用的血清高密度脂蛋白等。
研究表明，醛固酮还是血管损伤的一个重要的调节因子，可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。
醛固酮受体拮抗剂对急性心肌梗死患者心律失常的影响
近年来 ， 随着人们生活水平 的提 高 ， 急性 心肌梗死 的发病 率 逐年升高。心肌梗死患者常发生室性心律失常或猝死 ， 它的预防
一
内 酯 组 差 异 无 统 计 学 意 义 。所 有 入 选 患 者 在 无 禁 忌 证 的情 况 下
均应 用 Ａ Ｅ 类 药物。 ＣＩ
１ ． 观 察 内容 ３
１ ． ２ ｈ动态 心电图检测 ．１ ４ ３ 心律 失常的发生情况 。
１ ． 化验室检测 ．２ ３
１ ． 统 计 学 处理 ４
于发病后 １ 、 、 周 ３ ６个月观察 室性
监测血清肌酸激酶（ Ｋ 及其同工酶 （ Ｋ Ｍ ） ｃ） Ｃ — Ｂ
的水平 ， 并记录峰值水平及达峰值 时间 ； 监测血清钾及肌酐水平 。
２８ １ 第６第０ ０年Ｏ ４ ３ ０ 月 卷 期
・ 临床研 究 ・
醛固 酮受体拮 抗剂对急 肌梗死患 律失 影响 性心 者心 常的
姚 欢 高宇新 吕明睿
（ 大连市第五人 民医院心 内科 ， 大连 １６ ２ ） １０ １ ［ ｊ 裔要ｌ目的 探讨早期应用醛 固酮受体拮抗剂 一螺内酯干预对急性心肌梗死 患者 室性 心律失常 的影响 。方法 通过 观察 急
对照组相比室性 心律失 常发生率有 明显 降低 。结论 急性心肌梗死患 者常规治疗 基础上早期加 用小剂量醛 固酮受体拮 抗
剂——螺 内酯治疗后 可减少室性 心律失常 的发生 。
［ 关键词】急性 心肌梗死 ； 螺内酯 ； 心律失常
【 中图分类号１ ５ Ｓ Ｓ １ ． Ｐ Ｓ ０软件进行统计处理 。计量数据 以均数 ±标准 １ 差表示 ，组 间差异应用 ｔ 检验 ，计数数据用 ｘ 检验 ，结果 Ｐ＜ ：
性心肌梗死患者 ９ ， ３例 年龄 ４ ８ ， ４ ３ ２岁 对 ９例急性 心肌梗死患者在常规治疗 的基础 上加 用螺内酯 ４ ￣ ／（ 内酯 组 ）对 ０ｇ 螺 ａ ， 照组 （： ４ 常规治疗 。在 ６ ４） 个月 干预期 内检测两组 ２ ｈ动态心电图室性心律失 常发 生率 。结果 治疗 ６个月时螺 内酯组与 ４
呋塞米氢氯噻嗪螺内酯的分类介绍
呋塞米氢氯噻嗪螺内酯的分类介绍
1.呋塞米：
呋塞米属于袢利尿剂，用于治疗高血压和水肿症状。
它通过抑制肾小管内向氯离子转运通道，增加尿液的排除，以达到利尿、降压和减轻水肿的作用。
呋塞米主要通过肾脏代谢，既可经尿液排泄，也可经胆汁排泄。
因此，在肾功能受损的患者中使用时需格外注意。
2.氢氯噻嗪：
氢氯噻嗪属于噻嗪类利尿剂，常用于治疗高血压和心力衰竭。
它通过阻止钠、氯等阳离子在远曲小管和集合管的重吸收，增加尿量并降低血浆容积，从而减轻血压和水肿。
氢氯噻嗪可充分吸收，并从肝脏或肾脏转化为代谢产物，最终从尿液中排出。
3.螺内酯：
螺内酯属于醛固酮受体拮抗剂，主要用于治疗伴有醛固酮水潴留的高血压和水肿症状。
螺内酯通过拮抗醛固酮与醛固酮受体的结合，抑制钠离子的重吸收，减少水肿，改善心功能。
螺内酯主要通过肝脏代谢，代谢产物主要通过尿液和粪便排出体外。
总结：
呋塞米、氢氯噻嗪和螺内酯是三种常用的利尿药物。
呋塞米属于袢利尿剂，主要用于高血压和水肿的治疗，通过抑制肾小管内向氯离子转运通道。
氢氯噻嗪属于噻嗪类利尿剂，用于治疗高血压和心力衰竭，通过阻止钠、氯等阳离子的重吸收。
螺内酯属于醛固酮受体拮抗剂，常用于治疗伴有醛固酮水潴留的高血压和水肿症状。
它们通过不同的机制实现利尿和降
压的作用，并在体内经过代谢后以不同的方式排出体外。
在使用这些药物时，需要根据患者的具体情况和药物特点进行合理选择，并注意监测药效和不良反应。
醛固酮体拮抗剂的主要危险是高钾血症
醛固酮体拮抗剂的主要危险是高钾血症醛固酮体拮抗剂，也称为醛固酮拮抗剂或醛固酮受体阻断剂，是一类用于治疗高血压和心力衰竭的药物。
其主要作用是阻断醛固酮受体，从而减少醛固酮的作用，消除体内的钠潴留，降低血压和减轻心脏负荷。
然而，使用醛固酮体拮抗剂的患者往往会出现高钾血症，这是该类药物的主要危险之一。
高钾血症是指血液中钾离子浓度超过正常范围的病症。
钾是人体内重要的电解质之一，对细胞膜的稳定和神经肌肉的正常功能都起着重要作用。
然而，当体内醛固酮受体被抑制，醛固酮的活性降低时，肾脏对钾的排泄能力减弱，导致体内钾离子积累，并最终引发高钾血症。
高钾血症的症状和严重程度因个体差异和钾离子浓度的具体高低而有所不同。
一般来说，轻度的高钾血症可能无明显症状，而严重的高钾血症可能导致心脏功能异常，心律失常，甚至心搏骤停。
一些常见的高钾血症症状包括心悸、乏力、肌肉无力等，严重时还可能伴有呼吸困难、胸痛和意识丧失。
醛固酮体拮抗剂引起高钾血症的机制是通过减少肾脏对钾的排泄而导致的。
醛固酮受体的阻断会抑制醛固酮的活性，减少远曲小管对钾的分泌。
另外，醛固酮的抑制还会增加肾小管对钠的重吸收，导致体内钠水潴留，同时醛固酮的抑制也会增加醛固酮受体与顺藤归来的转化，导致醛固酮受体的过度表达，进一步影响钾的代谢和排泄。
高钾血症对患者的危害不容忽视。
在高钾血症的情况下，心脏的正常电位传导和肌肉的收缩功能都会受到抑制。
严重的高钾血症可能导致心脏的电活动紊乱，最终导致心搏骤停。
因此，一旦患者出现高钾血症的症状，如乏力、心悸等，应立即就医进行诊断和治疗。
醛固酮体拮抗剂引起高钾血症的风险因素包括患者的年龄、肾功能状态、血钾水平等。
老年人和肾功能受损的患者更容易出现高钾血症。
此外，醛固酮体拮抗剂与其他药物的相互作用也可能增加高钾血症的风险。
例如，与非类固醇抗炎药、双酮类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等合用时，可能增加高钾血症的发生率。
为了降低高钾血症的风险，使用醛固酮体拮抗剂的患者应定期进行血钾监测，以及监测肾功能和血压的变化。
醛固酮受体拮抗剂对慢性充血性心力衰竭疗效的影响
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西部 医学 ２１ ０ ２年 ３月 第 ２ ４卷 第 ３期 Ｍｅ Ｗｅｔ ｈｎ ， ｒｈ２ １ ， １２ ， ． ｄＪ ｓ ｉａ Ｍａｃ ０ ２ Ｖｏ ４ Ｎｏ ３ Ｃ ．
醛 固 酮 受 体 拮 抗 剂 对 慢 性 充 血 性 心 力 衰 竭 疗 效 的 影 响
朱秀兰
（ 山县 人 民医 院 心 内 科 ， 璧 重庆 壁 山 ４ ２ ７ ） ０ ３ ６
Ｄｏ ｐ ｅ ｌｒ ｓ ｕ ｄ ｃ ｒ ｉ ｃｆ ｎ ｔｏ ｘ ｍｉａ ｉ ｎ。ｅ ｅ ｔｏ ａ ｄ ｏ ｒ ｍ ｎ ｌ ｏ ｒ ｓ ｕ ｅ ｒ ｇ ｌ ｒｙ ｐ ｌｒｕ ｔ ａ ｏ ｎ ａ ｄ ａ ｕ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｔｏ ｌ ｃ ｒ ｃ ｒ ｉ ｇ ａ ａ ｄ ｂ ｏ ｄ ｐ ｅ ｓ ｒ ｅ ｕ ａ ｌ ，ｂ ｏ ｈ ｍｉｔｙ Ｒｅ ｕ ｔ ｉｃ ｅ ｓ ｒ ． ｓｌ ｓ
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醛固酮及其受体拮抗剂在心血管疾病中的研究进展研究
动 脉 粥样 硬 化 的 物 质 进 行 有 效 阻 断 。此 外 ， 他 汀 类 药 物 联 合
醛 固 酮 拮抗 剂用 药 可 增 加 抗 兔 颈 动 脉 斑 块 的 形 成 ， 并 且 醛 固 酮 将 盐 皮 质 激 素 受体 激 活 后 ， 会损伤靶器官并使血管重塑 。
ｄ ｏ ｉ ： ｌ Ｏ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ．１ ０ ０ ４ — ４ ３ ３ ７ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ４ ． ０ ５ ６
在 以往 的临 床 观 念 中认 为 醛 固 酮 合 成 以及 分 泌 的 唯 一 场 所 是 肾上 腺 皮 质 球 状 带 ， 直至 ２ Ｏ世 纪 ８ Ｏ年 代 ， 人 们 经 过 大 量 临床研究发现醛 固酮不 仅可 以在 肾上腺 中分泌 ， 还 能 够 在 脑 部 组 织 以及 血 管 组 织 中合 成 并 分 泌 ， 正 是 这 一 发 现 使 肾 素一 血 管 紧 张 素 醛 固酮 系 统 得 到 进 一 步 完 善 ］ 。在 １ ９ ９ ８ 年， 心 脏 局
能 够 与 肾 素一 血 管 紧 张 素共 同 发生 作 用 ， 导 致 心 脏 以 及 周 边组 织 出现 心 肌 纤 维 化 、 心室肥大 、 动 脉 硬 化 以 及 血 管 重 塑 等 多 种 对 心 皿 管 系 统 不 利 的变 化 ， 诱发其心律失常 ， 进 而 使其 心肌 缺 血 现 象 变 得 更 加 严 重 。现 阶段 醛 固 酮 已 在 冠 心 病 领 域 成 为 对 不 良事 件 发 生 进 行 预 测 的一 项 重 要 且 独 立 的指 标 。除 此 之 外 ， 醛 固酮 能 够 在 一 定 层 面 上 对 心 房 纤 颤 患 者 的 神 经 激 素 是 否 被 激 活 进 行 真 实 反 映 ， 且 与 代 谢 综合 征 的诱 因之 间 存 在 相 对 紧 密 的 联 系 ， 在心 力 衰 竭 的 进 展 过 程 中 和 治 疗 预 后 等 均 具 有 良好 的 预测 价 值 。 相 反 的 ， 醛 固 酮 受 体 拮 抗 剂 则 可 对上 述 不 利 影 响的 发 生 进 行 有 效 预 防 ， 并 具 备 一 定 的 不 良反 应 延缓 作 用 ， 在 心 血 管 疾 病 的 预 防 和 治疗 中具 有 重 要 意 义 。 关 键 词 ： 醛 固酮 ； 醛 固酮 受 体 拮 抗 剂 ； 心 血 管 疾 病 ； 临 床 意 义
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在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统
心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典
RAAS之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与 旁分泌的形式在局部发挥作用; 长期ACEI治疗，体内生成的替代途径—胃促胰酶 转化途径占优势，这样导致肾素升高 与ACEI基因的多态性有关
醛固酮逃逸：长期应用ACEI时，由于AI水平 增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋 白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固 酮的分泌，这种现象称为“醛固酮逃逸”。与 此类似，使用ARB类药物也存在这种现象。
酶chymase，一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，作 用于血管紧张素I的羧基末端His-Leu，使之转换 成AngⅡ; 组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素 途径直接分解血管紧张素原形成AngⅡ 内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上 腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血 症和血浆高密度脂蛋白降低等非AngⅡ依赖的Ald 刺激因子，促进醛固酮的分泌
RALES试验（醛固酮随机评估研究）
入选人群：
NYHA Ⅲ或 Ⅳ级的近期住院患者1663例
随机分为安慰剂组和试验组
试验组在使用ACEI 等药物的基础上加用小剂量
螺内酯（起始剂量12.5 mg/d，最大剂量50mg/d)
随访2年
随机、双盲、对照研究
25
RALES试验研究结果
死亡相对危险下降30%(P＜ 0.001)， 心源性死亡率减低31％， 因心衰住院率下降35%(P＜ 0.0002)
（四）副作用及注意事项 副作用
高血钾症 肾功能异常 故使用时，患者的血肌酐浓度应在 176.8 （女性）～ 221.0 （男性） μmol/L （ 2.0 ～ 2.5mg/dl ）以下，血钾低于 5.0 mmol/L 。且用药过程中要监测血钾与心 电图的改变，以便及时发现并及早处理。
（四）副作用及注意事项 副作用
ESC Expertonsensus Document on -blockers
醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径 一、经典的RAAS，醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌
二、在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统
在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统
人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换
（二）药代动力学
口服螺内酯24h起效，经2—3d药效达到高峰，停 药后药效可持续2—3d。 螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白合，其 代谢产物主要经肾脏排除
（三）应用指证：AHA/ACC
指南
醛固酮受体拮抗剂适用于NYHA Ⅲ、Ⅳ 级中、重度心衰患者 AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者 亦可应用 目前研究表明对于NYHAⅡ级也有疗效
选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮 （eplerenone），对其他类固醇受体 (如雄激素、 孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作 用较螺内酯为少。可有效的控制高血压，减轻心、 脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量 蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受 良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官 损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等 方面均具有显著效果。
31
EPHESUS试验研究结果
亚组分析结果表明, MI后3～7天内起始应用依普利酮 组(n=1793) 与安慰剂组(n=1804)相比，全因死亡率 相对危险下降23%(P=0.003) ，心源性猝死降低 37%(P=0.002) ，心血管死亡率或住院率下降 15%(P=0.01) ，心血管死亡率下降2%(P=0.009) 。 而于8～14天内起始应用依普利酮组，上述终点与安 慰剂组均无显著差别。
谢谢！
随机分为依普利酮组或安慰组，且所有患者均给
予标准的抗心衰治疗
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EMPHASIS-HF试验结果
主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利 酮组较之安慰组显著降低37%； 此外，全因死亡率降低24%，全因住院率降低 23%，因心衰住院率降低42%。 亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普 利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其 结果与整个研究完全一致。由于有益结果的出现， 该研究提前终止。高钾血症的发生率高，但无统 计学上的显著差异。
二、防止心肌、血管纤维化与重塑 三、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制： 1.抗心肌纤维化 2.减少室壁张力 3.减少血浆儿茶酚胺的浓度 4.纠正低钾、低镁血症
四、减少缺血事件的发生 醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人 缺血事件的再发，其机制可能与内皮功能不良、 低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低HDL有 关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以增加肾上腺 素的摄取, 增加动脉的顺应性, 改善压力感受器功 能, 改善内皮功能
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
29
EPHESUS试验结果
心源性猝死降低21%(P=0.03)
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
30
EPHESUS试验结果
心血管死亡率和因心衰住院率降低13%(P=0.002)
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90
应用指证：AHA/ACC
指南
禁忌症
肝、肾功能衰竭及高钾血症患者
禁忌症
中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾 功能不全病者
J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90
使用方法
螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d， 有时也可隔日给予。依普利酮（我国目前短缺） 国外推荐起始剂量为25mg/d,逐渐加量至 50mg/d.
26
RALES试验研究结果提示
重度心衰患者在标准治疗的基础 上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内 酯可以减少死亡风险。
N Engl J Med，1999，341：709～717
EPHESUS试验（依普利酮急性心肌梗死 后心衰疗效和存活研究）
入选人群：
LVEF≤40%、有临床心衰或糖尿病证据，以及MI 14天以
一、螺内酯的利尿作用 1、作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固 酮水平升高时利尿作用才明显 2、该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱， 这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重 吸收增加所致；也可能因利尿使血量减少，刺 激醛固酮分泌，从而对抗了其利尿作用的结果 3、作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的 利尿药
（1）与ACE抑制剂或AT1、ARBS合用有导致高钾 血症的危险因此，卡托普利应≤75 mg/d，依那普 利或赖诺普利≤10 mg/d。 （2）非甾体抗炎药或COX—2抑制剂合用可引起肾 功能恶化和高钾血症（特别是老年人） （3）与去甲肾上腺素合用时，螺内酯可降低血管 对去甲肾上腺素的反应； （4）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而 导致血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两 者合用时，应该减少地高辛的维持剂量和负荷剂量， 并对患者进行认真的监测。
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
32
EPHESUS试验研究结果提示
伊普利酮在心梗后心衰患者中 使用一样有效，并且早期（3— 7天内）应用效果更佳。
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
33
EMPHASIS-HF试验
入选人群：
入选2737例轻度心衰患者（NYHA I-Ⅱ）
抑制交感神经系统（SNS）和肾素一血 管紧张素一醛固酮系统(RAAS)
有效血容量减少
血管紧张素原
肾素
血管紧张素I 血管紧张素转化酶 血管紧张素Ⅱ
作用肾脏
作用血管
促进醛固酮释 放，增加水钠 潴留
增加外周阻力
醛固酮在心血管系统作用
促进Na+、水潴留，及K+的排泄
1.引起心肌间质纤维化，即心肌重构 2.促进生长，促进成纤维细胞增殖，引起心房、心室、大血 管重构和血管周围组织纤维化，加速CHF恶化 3.增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，增加外周阻力，升高血 压，加强其他缩血管药如儿茶酚胺类的作用，导致室性心律 失常及猝死 4.作用于血管内皮细胞，引起内皮功能不良，致血栓作用
首都医科大学附属北京安贞医院 ———葛长江 教授
在20世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发 展的根本原因与神经内分泌—SNS和RAAS被长期 激活所致。神经内分泌的激活，短期内增加心排 血量及外周阻力，以维持重要器官的血流灌注， 但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心 律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，使 心力衰竭进行性恶化。
高钾症 肾功能异常
开始治疗后 3 天和 1 周要各监测 一次，前 3 个月每月一次，以后每 3 个月监测一次。血钾>5.5mmol/L应 停药或减量。
注意事项
为减少心衰病人发生致命性高钾血症 的危险，一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂 治疗应立即加用襻利尿剂，并停用钾盐。 患者应避免食用高钾食物。
内的患者共6600例
随机分为试验组和安慰剂组
试验组应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起
始剂量25 mg/d，最大剂量50 mg/d）。
随访1年
随机、双盲、对照研究 N Engl J Med，2003．348：1309～1321
28
EPHESUS试验结果
全因死亡率相对危险降低15%(P=0.008)
35
小结
（一）循证用药
醛固酮受体拮抗剂治疗CHF肯定有效，证据水平上升 为A级。 醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大，使心衰患者 绝大多数（NYHAⅡ- Ⅳ）均有相应的适应征。 依普利酮对无症状心衰及心衰症状较轻的患者有效， 表明醛固酮受体拮抗剂在心衰预防中将发挥重要作 用。