化疗导致的骨髓抑制及其处理]

无反应滴度
递增剂量维持疗效
应当调整每位患者的剂 量，以维持足以避免红 细胞输注的最低血红蛋 白水平。 如果Hb达到避免输血 所需的水平或在任何2 周时间内增加> 1 g/dL ，对于阿法依泊汀，降 低25%的剂量，对于阿 法贝泊汀，降低40%的 剂量。
•
增加阿法贝泊汀至300 mcg固定剂量， 每2周1次，皮下注射6 增加阿法贝泊汀至500 mcg固定剂量， 每3周1次，皮下注射
给予静脉铁产品的建议（NCCN指南2011）
血小板减少
• 多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、 GEMZAR、L-OHP等药物。
• 容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者。
• 血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续 化疗，甚至死亡。
化疗后血小板减少的护理
对于血小板减少而言，护理与药物同等重要。应注意以下问题： • 减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床； • 避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳； • 减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷 牙，用口腔护理代替。 • 鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采取压迫止血。如果是后鼻 腔，则需要请耳鼻喉科会诊，进行填塞； • 颅内出血的观察：注意患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节 律的改变。
贫血与骨髓抑制性化疗
化疗药物可以通过直接损伤造血系统，包括骨髓中红细胞前 体的合成而引起贫血。此外，特定的细胞毒性药物（如含铂 药物）的肾毒性也可以通过减少肾脏合成的促红细胞生成素 而引起贫血 研究已经证实，患有肺癌和妇科恶性肿瘤的患者出现化疗引 起贫血的发生率非常高 特定细胞毒性药物可能在不断重复的疗程中蓄积，产生骨髓 抑制作用，引起在之后的化疗周期中贫血的发生率稳步增加
或阿法贝泊汀300 mcg固定剂量，每3周1次，皮下注射 或阿法依泊汀80,000单位，每2周1次，皮下注射 或阿法依泊汀120,000单位，每3周1次，皮下注射
促红细胞生成素治疗的不良反应 （NCCN指南中列举的分析结果）
癌症患者生存 缩短 ；血栓风险增加 ；高血压/惊厥 ；单纯红细胞发育不全
a数项研究提示，当进行骨髓抑制化疗的小细胞肺癌患者接受ESAs时，可能不会增加死亡率。 b见使用ESA与输注红细胞的风险与受益比较 c见促红细胞生成素治疗- 给药、递增和不良反应 d既往有血栓症风险因素的患者，使用ESAs时发生血栓症的风险较高。如果考虑使用ESAs，评价血栓症的风险因 素：血栓栓塞史、遗传突变、血液高凝状态、化疗前血小板计数升高、高血压、类固醇、长期制动、近期手术、 多发性骨髓瘤的某些治疗、激素类药物等 治疗的血红蛋白阈值和ESAs给药，与化疗诱导的贫血和慢性肾病 不同 e治疗的血红蛋白阈值和ESAs给药，与化疗诱导的贫血和慢性肾病不同
化疗药及方案相关贫血的发生率
贫血的评价(NCCN指南2011)
根据指征，评价可能的贫血原因： 首先检查 网织红细胞计数和MCV 然后考虑 出血（便愈创木脂，内窥镜检查） 溶血（Coombs试验、DIC检查、结合珠 蛋白） 营养（铁、总铁结合能力、铁蛋白、 *B12、叶酸） 遗传（既往史、家族史） 肾（GFR < 60，低Epo） 放射诱导的骨髓抑制
静脉铁剂（NCCN指南2011）
右旋糖酐铁 葡萄糖酸亚铁 蔗糖铁
上述产品对治疗不耐受或口服铁治疗无效的铁缺乏患者、治疗在慢性 肾衰竭患者和癌症患者中观察到的功能性铁缺乏症有益。 要求试验右旋糖酐铁的剂量，对右旋糖酐铁敏感或有其他药物过敏的 接受葡萄糖酸亚铁或蔗糖铁的患者，强烈建议。 与右旋糖酐铁有关的大多数不良事件，发生在高分子量右旋糖酐铁（ Dexferrume）中。 推荐的右旋糖酐铁产品为低分子量右旋糖酐铁（INFede）。 有活动性感染的患者不应当接受IV铁治疗。
化疗导致的骨髓抑制及其处理
上海市肺科医院肿瘤科 周彩存
骨髓抑制的定义及分级
定义：化疗导致骨髓造血能力下降，使外周血血细胞或其产物数量低 于正常参考值。它是化疗最常见的剂量限制性毒性之一。严重的骨髓 抑制不仅影响治疗，还可能导致并发症并危及患者的生命。
常见骨髓抑制不良反应的分级 （CTCAE 4.0） 1 贫血 （g/L） <LLN - 100 2 <100 - 80 1.0-1.4 2.0-2.9 50-74 3 4 5 死亡 <80 - 65;有输 危及生命，需要紧 血指征 急医疗救护 0.5-0.9 1.0-1.9 10-49 出现粒缺性 发热 <0.5 <1.0 <10 危及生命，需要紧 急医疗救护 死亡
风险评估和初次输血的适应症（NCCN指南2011）
无症状无显著合并症a 无症状有合并症a或高风险 • 合并症 心脏，包括充血性心力 衰竭和冠心病 慢性肺病 脑血管病 • 合并症 血红蛋白进行性下降伴 有近期强力化疗或放疗 症状性 • 生理性 持续新的过速、呼吸急 促、胸痛、运动时呼吸 困难、头晕、晕厥、重 度疲劳c妨碍工作和日常 生活 观察 定期再评价
重组人促血小板生成素（TPO）的应用 及不良反应
• TPO为特异性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶段的多个环节 ，能减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间。 • 用法为300 Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注射，7天为一疗程。当血小板 计数超过50×109/L可停用。 • 其不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故在有4 度血小板减少历史的患者中预防性使用，其效果可能更好，有关的临床 试验正在进行之中。
化疗后血小板减少的处理
• 对因处理: 暂停化疗或化疗减量
• 刺激造血：IL-11、TPO
• 预防出血：输注血小板、减少创伤性出血机会
IL-11的使用及其不良反应
• 预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗 后24-48小时开始。 • 治疗性应用：血小板减少时。 • 剂量：IL-11 50μg/kg sc qd。 • 停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常时及时停 药。 不良反应 • 心慌、心悸。有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。 • 血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体 重增加。
炎症性贫血或 由于淋巴系统 恶性肿瘤和实 体瘤骨髓抑制 性化疗导致的 贫血
考虑按照指南输注红细胞 （见后）
按照指南输注红细胞 （见后）
a当启动红细胞输注时，应当同时考虑合并症的严重程度以及贫血的严重程度。 b癌症治疗功能评估（FACT）的 疲劳（FACT-F）和贫血（FACT-An）分量表以及简单疲劳评估表（BFI）是评估患者报告疲劳的标准测定例子。
单采血小板的使用
• 输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板 最低阶段出血的发生。 • 如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血 小板； • 如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用。 • 一般而言，百度文库单位单采血小板可提高血小板计数1~2万左右。 • 然而，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且 反复输入后患者体内会产生抗体。
中性粒细胞减 1.5-2.0 少 （109/L） 白细胞减少 （109/L） 血小板减少 （109/L） 粒缺性发热 3.0-3.9 75-99
化疗后骨髓抑制发生的规律及其意义
一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达 到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常，呈U 型。 血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降 迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。 红细胞下降出现的时间更晚。 骨髓抑制限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施 以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需 要时间，故很多化疗是3~4周进行一次； 涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成 为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为 困惑。利用上述规律，有助于治疗决策； 有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现 这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目 的。
接受ESAs患者中功能性铁缺乏症的处理 （ NCCN指南2011 ）
功能铁缺乏症（铁蛋白 ≤800 ng/mL和转铁蛋白饱 和度＜20%） 铁研究：铁检查（血 清铁、总铁结合能力 、血清铁蛋白） 无铁缺乏症（铁蛋白＞800 ng/mL和转铁蛋白饱和度 ≥20%） 不需要IV或口服补充铁 考虑IV补充铁a,b,c和促红细胞 生成素治疗
骨髓抑制作用突出的常用化疗药物
烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制 作用较强。 在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作 用强于后者。 紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑 制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作 用较强。 拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗 加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。
ESA的使用（ NCCN指南2011 ）
有治愈意图的骨髓抑制性 化疗a 有治愈意图治疗的癌症 例子：早期乳腺癌、何 杰金淋巴瘤、非何杰金 淋巴瘤、睾丸癌、早期 非小细胞性肺癌等 其余无其他可辨别贫血原 因、骨髓抑制性化疗导致 的贫血患者b
不建议使用ESAs
考虑按照指南输注红细胞（见后）；或临床 试验；或考虑获得患者的知情同意b,c,d,e，在 REMS指南指导下，按照FDA的慢性肾病 适应证/剂量/剂量调整，采用ESAs治疗
癌症患者输注红细胞的适应证 （ NCCN指南2011 ）
目标：预防或治疗携氧能力不足 无症状性 • 血流动力学稳定的慢性贫血，无急性冠脉综合征 输血目标是维持血红蛋白在7 – 9 g/dL 症状性 • 有血流动力学不稳定或氧运输能力不足证据的急性出血: 输血目标是纠正血流动力学不稳定和保持充足的氧运输 • 症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（ 血红蛋白＜10 g/dL）: 输血目标是根据需要，维持血红蛋白在8 – 10 g/dL，以预防 症状 • 急性冠脉综合征或急性心肌梗死背景中的贫血： 输血目标是维持血红蛋白≥10 g/dL
不良反应
血红蛋白 （Hb）≤11 g/dL或低于基 线≥2 g/dL
• •
CBC和指数 血涂片形态学
考虑炎症性贫血或骨髓抑 制性化疗导致的贫血
未发现原因
根据指征治疗
*如果存在决定铁缺乏症（铁蛋白< 30 ng/mL或转铁蛋白饱和度< 15%），考虑静脉或口服补充铁。如果4周后血红蛋白增加，则观 察并定期再评价症状和风险因素，如果4周后血红蛋白未增加，见功能铁缺乏症途径
a IV铁有优越的有效性，应当考虑补充。口服铁更常用，但是不太有效。 b 评价IV铁与使用ESA的5项随机试验，纳入了血清铁蛋白数值范围≥100 ng/mL至≤900 ng/mL的 患者。 c 没有充足的数据将IV铁视为功能铁缺乏贫血治疗的单一疗法。
促红细胞生成素治疗-给药剂量和剂量递增 （ NCCN指南2011 ）
初次给药
说明书中的给药方案 阿法依泊汀150单位/kg， 每周3次，皮下注射 或阿法依泊汀40,000单位， 每周1次，皮下注射 或阿法贝泊汀2.25 mcg/kg，每周1 次，皮下注射或阿法贝泊汀500 mcg，每3周1次，皮下注射 替代方案 阿法贝泊汀100 mcg固定剂量， 每周1次，皮下注射 或阿法贝泊汀200 mcg固定剂量， 每2周1次，皮下注射7 增加阿法贝泊汀至150 - 200 mcg固定剂量， 每周1次，皮下注射 增加阿法依泊汀剂量至300单位/kg， • 每周3次，皮下注射 增加阿法依泊汀剂量至60,000单位， 每周1次，皮下注射 增加阿法贝泊汀至4.5 mcg/kg， 每周1次，皮下注射