(整理)反思肿瘤-第二章第二节.

反思肿瘤

作者高岱清

第一节肿瘤化学治疗

化学治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。近代化学治疗（化疗）学始于20世纪40年代，有少数白血病及淋巴瘤经氮芥或甲氨蝶呤治疗，取得了短暂的缓解，从此揭开了肿瘤化疗的序幕。进入20世纪50~60年代，先后发现了不少有效药物，如氟尿嘧啶、巯嘌呤、放线菌素D以及环磷酰胺等，使肿瘤化疗得到了发展。20世纪60年代，儿童白血病和霍奇金病通过联合化疗获得治愈，从而证实某些人类肿瘤—即使是晚期阶段，也可以通过药物达到治愈的目的。到了20世纪70年代，更多的肿瘤有了比较成熟的化疗方案，有不少肿瘤可能通过化疗治愈。手术后经辅助化疗达到治愈的肿瘤包括乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤以及大肠癌等。晚期癌经化疗后能达到治愈的肿瘤则有滋养叶癌、急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、急性粒细胞白血病、肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌以及卵巢癌等。近20年来一些用于化疗的药物—如铂类、紫杉类的临床应用，使肿瘤化疗效果进一步提高。

一、化疗抗肿瘤的作用机制

化疗从两个方面发挥抗肿瘤的作用，通过直接和间接两个方面杀灭肿瘤。其一是直接杀灭正在繁殖的肿瘤细胞。各种化疗药物基本上都是作用于细胞分裂过程中的某个环节，造成细胞繁殖障碍，导致细胞死亡。因此化疗杀的是所有的正在繁殖的细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞。越是快速生长繁殖的细胞对化疗反应越强。肿瘤病人手术之后免疫力大幅下降，此时适合于肿瘤的繁殖。术后用一些化疗药物可以消灭正在繁殖的肿瘤细胞，有助于延缓肿瘤的复发。

其二是打破身体对肿瘤的免疫耐受：现在的研究表明化疗虽然降低了身体的免疫力，但却可以打破身体对肿瘤的免疫耐受，并且体内的树突状细胞（DC）活跃，可以发挥较长时间的免疫监视功能。从这种意义上讲，化疗通过调节身体的免疫状态达到抗肿瘤的目的。细胞免疫抗肿瘤治疗的创始人、LAK细胞的发

明人、美国的Rosenberg博士采用非髓性淋巴细胞删除法联合CIK治疗晚期恶性肿瘤取得了较好的疗效。

首先我们要讨论一下化疗直接杀灭肿瘤的作用。要弄清抗癌药物如何抑制肿瘤，首先应了解肿瘤细胞动力学，为制定安全有效的化疗方案提供理论基础。

肿瘤增大是由于肿瘤细胞不断分裂增殖的结果。肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间称为细胞周期（Tc）。肿瘤细胞的细胞周期在本质上与正常细胞相同。细胞周期可分为DNA合成前期（G1期），DNA合成期（S期），DNA合成后期（G2期）以及有丝分裂期（M期）。在这一系列分裂增殖过程中，需要合成大量的蛋白质。要合成蛋白质，需要先合成与这些蛋白质相关的DNA，然后以DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质。各种化疗药物均作用于细胞分裂周期的某一阶段，导致细胞在分裂过程中出现错误，继而引发细胞凋亡机制，引起细胞死亡。因此化疗药物针对的是细胞是否分裂，而不是针对肿瘤细胞。所以它对正常细胞和肿瘤细胞具有同等的杀伤作用，因为肿瘤细胞增殖迅速杀灭的肿瘤细胞才能多一些。而对于处于静止状态的G0期细胞，即非增殖状态的细胞，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，各类化疗药物均不敏感。这是目前化疗难以根除肿瘤的主要原因之一，也正是因为它对非增殖状态的细胞无效，使大量的正常的干细胞得以保持下来，为机体恢复提供了基础。化疗药物根据作用于细胞周期时机不同分为不同的种类，直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素以及金属类药物等对整个增殖中的细胞均有杀灭作用，因而称为周期非特异性药物。而抗代谢类药物主要作用于S期（DNA合成期），植物药主要作用于M期，称之为周期特异性药物。不同增殖期肿瘤细胞对化疗的敏感性不同，S期（DNA合成期）细胞对周期特异性药物敏感性较强，而M、G1、G2期（DNA 合成后期）细胞则对细胞周期非特异性药物较敏感。

二、化疗药物的种类和作用机制

现阶段临床所使用的抗癌药物，可分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素与其他等六大类。分述如下：

1、各种烷化剂通过烷基使瘤细胞多种功能基团烷化而失去活性，破坏DNA结构、功能，抑制DNA合成，如HN

2、CTX、TSPA、CLB、BUS、DTIC 等烷化剂均属此类。亚硝脲类及DDP、MMC亦可有类似烷化作用。

2、抗代谢类药物如MTX、6-MP、6-TG、5-FU、HU、Ara-C、FT-207等药物化学结构与机体内某些代谢物相似，但不具备它们的功能，通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原，抑制细胞生长，最终导致死亡。

3、抗肿瘤抗生素作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子，从而抑制DNA（如BLM、链黑霉索等）、RNA（如多柔比星、柔红霉素，放线菌素D等）和蛋白质（如嘌呤霉素等）。

4、抗肿瘤植物药作用机制有以下五个方面。

(1)作用于细胞M期（有丝分裂期）：通过抑制细胞中微管蛋白的聚合使细胞有丝分裂停止于中期，如VCR、VLB、VDS等。

(2)直接抑制DNA生物合成和蛋白质合成，如三尖杉碱及高三尖杉酯碱等。

(3)与微管蛋白结合抑制其聚合，故有抗有丝分裂作用，如VP-16、VM-26等。

(4)抑制DNA拓扑异物酶I，如喜树碱类化合物。

(5)促进微管聚合并抑制其解聚，如紫杉醇等。

5、激素类与细胞毒抗癌药不同，激素类不是直接杀伤癌细胞，而是通过改变体内激素环境，对特定的肿瘤发挥抑制生长作用。包括雄激素、雌激素、孕激素、皮质激素及抗雄激素和抗雌激素等。

6、其他包括铂类，如顺铂、卡铂，主要与DNA双链或单链交联，从而阻止DNA聚合酶的移动，影响DNA链的合成、复制，造成细胞死亡；丙卡巴肼

则主要与DNA等生物大分子结合，有类似烷化剂的作用；羟基脲可选择性抑制DNA合成而不抑制RNA和蛋白质合成；门冬酰胺酶可将血清中的门冬酰胺分解，使蛋白质合成因缺乏门冬酰胺而受阻，抑制肿瘤的生长与增殖。

三、化疗联合用药的原则

以上药物单用往往达不到预期的治疗效果，为了提高治疗效果，临床上往往采用联合化疗方式抗肿瘤治疗。联合化疗可获得单药治疗无法达到的三个目的：①机体在可耐受的每一种药物的毒性范围内并不减量的前提下被杀灭的肿瘤细

胞最多。②可杀灭异质性肿瘤细胞群中更多的耐药细胞株。③预防或减慢新耐药细胞株的产生。

在选择药物用于联合化疗时，应遵循以下几条原则：