参与冠心病患者使用西洛他唑代替阿司匹林治疗的体会

摘要：阿司匹林常与氯吡格雷联合用于冠心病患者的抗血小板治疗，然而由于其可能导致的不良反应，临床医师常使用西洛他唑替代阿司匹林治疗。本文通过一例临床药师在冠心病患者日常临床药物治疗实践中的案例分析，结合循证医学证据，为临床合理用药提供参考，体现了临床药师在日常临床药物治疗中的作用。

阿司匹林是常用的抗血小板药物，能抑制血小板活化和血栓形成，大量循证医学证据显示阿司匹林对于冠心病二级预防的益处，尤其对于急性冠脉综合征和植入支架的患者更加强调阿司匹林联用氯吡格雷的双重抗血小板治疗。但临床中经常遇到患者服用阿司匹林后出现过敏、消化道不适等各种不良反应，严重者还会出现消化道出血，此时医生常常会使用西洛他唑替代阿司匹林进行治疗。在冠心病患者中是否可以使用西洛他唑替代阿司匹林，联合氯吡格雷进行抗血小板治疗呢？临床药师结合一例服用阿司匹林后出现黑便继而使用西洛他唑替代治疗的病例，查阅了相关循证医学证据，就此问题进行了总结，希望为临床合理用药提供参考。

一、病史摘要

患者王××，男性，72岁，因“反复胸闷痛3年余，再发3天”入院。患者于3年前开始反复于清晨醒来后出现心前区胸闷不适，呈紧迫感，每次发作持续约5-10分钟左右。2年前行冠脉造影及支架植入术，植入药物支架一枚，术后上述症状未再发作。3天前，患者无明显诱因再次发作胸闷痛，呈压榨样，伴冷汗，每次发作持续5分钟左右，休息数分钟左右自行缓解，每日发作7-8次，今为进一步治疗收住我院。患者30余年前因十二指肠球部溃疡行外科手术治疗，8年前行胆囊切除术。有高血压病史8年，间断服用厄贝沙坦/氢氯噻嗪片1# qd po 治疗。2年前行PCI术后未规律进行冠心病二级预防，服用阿司匹林一月后自行停用。体格检查：T：36.1℃，P：70次/分，R：19次/分，Bp：138/98mmHg。双下肺未闻及干湿性啰音，心前区无异常搏动、隆起，心界无扩大，心率70次/分，心律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部查体无特殊，双下肢无水肿。入院诊断：1.冠心病不稳定型心绞痛经皮冠脉支架置入术后心功能II 级；2. 高血压病1级极高危。患者入院后完善相关检查，给予其冠心病二级预防，包括：阿司匹林肠溶片100mg qd po 联合氯吡格雷片75mg qd po抗血小板治疗；美托洛尔缓释片47.5mg qd po控制血压及心率；培哚普利片4mg qd po 改善左室重构；阿托伐他汀钙片20mg qd po调血脂，单硝酸异山梨酯缓释片60mg qd po改善心肌缺血。患者入院后第二日行冠脉造影术，提示：左主干、左回旋支和右冠脉未见明显狭窄，支架内未见狭窄。左前降支近中段狭窄85%，远段狭窄80%。于左前降支近段病变处置入药物支架一枚。入院后第四天，患者出现胃肠道不适，伴黑便，大便潜血试验阴性，医生考虑其既往有十二指肠溃疡病史，

将阿司匹林肠溶片100mg qd po替换为西洛他唑片50mg bid po。

二、分析讨论

本例患者服用阿司匹林肠溶片后出现胃肠道不适伴黑便，是否应该使用西洛他唑替代阿司匹林进行抗血小板治疗？针对这一问题，临床药师查阅相关指南及循证证据，结合患者病情，做出以下分析。

1. 阿司匹林导致胃肠道反应的机制

阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤常见。阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用。局部作用体现在阿司匹林直接作用于胃黏膜磷脂层，并促进白三烯等毒性物质的释放，从而直接刺激损伤胃黏膜。全身作用体现在阿司匹林不可逆抑制环氧酶-1（COX-1）活性，减少前列腺素（PG）合成，进而减弱PG对胃黏膜的保护作用，对消化道产生损伤。因此尽管阿司匹林肠溶片较普通片减少了对胃黏膜的局部刺激作用，却仍然可以通过全身作用导致胃肠道反应。

2. 是否应该停用阿司匹林？

阿司匹林所致消化道损伤的危险因素包括：患者年龄、服药剂量、合并Hp 感染及联合用药等。由于阿司匹林导致的消化道损伤在初期时症状易被忽视，但一旦出血则非常危险，因此在临床上对使用阿司匹林的患者需要评估和筛查容易发生消化道损伤的高危患者。发生消化道损伤的高危因素包括：（1）年龄>65岁；（2）既往有消化道病史；（3）Hp感染；（4）吸烟和饮酒；（5）联合使用多种抗血小板药物或抗凝药。对高危患者建议同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜保护剂，首选质子泵抑制剂（PPI）[1]。

发生消化道损伤时是否停用抗血小板药物需要根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价[1]。仅表现为消化不良症状时，可不停用抗血小板药物，同时给予抑酸剂和胃黏膜保护剂。如果发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量。对心血管事件高危的患者，建议不停用阿司匹林，而氯吡格雷至少停用5天。但是对于急性冠脉综合征、植入裸支架6个月内、药物涂层支架1个月内的患者，建议继续双重抗血小板治疗。如果严重出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。

本例患者高龄，既往有十二指肠溃疡病史，有吸烟史多年，同时使用阿司匹林和氯吡格雷，属于发生消化道损伤的高危患者。患者诊断为不稳定型心绞痛，本次入院后植入了药物支架1枚，属于心血管疾病高危人群。虽然服用阿司匹林后出现胃肠道不适和黑便，但大便潜血试验为阴性，不存在消化道出血的征象。因此建议不停用阿司匹林，继续阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗，同时加用泮托拉唑或埃索美拉唑等PPI类药物。另外，建议检测是否存在Hp感染，如为阳性则给予抗Hp治疗。

3. 是否可使用西洛他唑替代阿司匹林进行抗血小板治疗？

目前常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替罗非班等。西洛他唑是一类磷酸二酯酶-3（PDE-3）抑制剂，抑制血小板及血管平滑肌PDE-3的活性，使cAMP浓度上升。西洛他唑具有抗血小板聚集、抗血栓、扩张周围动脉血管、抑制血管平滑肌增殖及调节脂质代谢等多方面的作用[2]。有一项Meta分析[3]综合了23项RCT研究，发现西洛他唑组与对照组相比较，血管再狭窄的相对风险比为0.60，再次血运重建的相对风险比为0.69，而且西洛他唑组发生严重的血栓或出血的风险较低，说明西洛他唑可以降低PCI术后血管再狭窄和再次血运重建的风险。高智平等人[4]观察了PCI术后患者分别使用西洛他唑联用氯吡格雷或阿司匹林联用氯吡格雷对于血小板聚集率、血栓发生事件及出血时间发生率的影响，结果发现西洛他唑组的血小板聚集率低于阿司匹林组，而两组患者不良事件发生率无统计意义。虽然此研究提示西洛他唑的短期预后与阿司匹林相当，但由于样本量较小，随访时间较短，西洛他唑替代阿司匹林对长期预后的影响需要更大样本量及更长期的RCT研究来证实。

根据2012年中国非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南[5]推荐：NSTE-ACS患者入院后应尽快给予阿司匹林（负荷剂量150~300mg），如能耐受，长期维持治疗（75~150mg ）（I，A）。对阿司匹林过敏或因胃肠道疾病而不能耐受阿司匹林时，应使用氯吡格雷（负荷量后每日维持量）（I，B）。对胃肠道出血史、溃疡病或存在多个消化道出血危险因素患者（如Hp感染、>65岁、同时使用抗凝剂或类固醇激素），应使用PPI和胃粘膜保护剂，减低胃肠道出血风险（I，A）。但目前指南尚未推荐西洛他唑用于NSTE-ACS的抗血小板治疗。

三、总结与体会

本例患者高龄（>65y），既往有消化道溃疡病史，同时有吸烟史，是属于服用抗血小板药物后容易发生消化道损伤的高危人群。但是由于患者服用阿司匹林以后仅有消化道不适的症状，无严重出血症状，因此不建议停用阿司匹林，而应加用PPI类药物。虽然有体外试验证实西洛他唑抑制血小板聚集的效果强于阿司匹林，但是缺乏大样本量长时间的RCT试验支持，且目前的指南并未推荐西洛他唑替代阿司匹林治疗，而患者本次入院后植入了药物支架，术后应进行阿司匹林联合氯吡格雷抗板治疗至少一年，因此并不建议使用西洛他唑替代阿司匹林进行抗板治疗。

通过临床药师和医生共同探讨后，评估了本例患者消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险，医生给予患者的出院带药方案选择阿司匹林肠溶片100mg qd po联合氯吡格雷片75mg qd po双重抗血小板，并加用了埃索美拉唑镁肠溶片

20mg qd po。临床药师在对患者进行出院教育时，提醒患者注意有无黑便或不明原因的贫血，并建议其每1~3个月定期检查大便潜血。

参考文献：