高同型半胱氨酸血症讲义

病因
• 甲硫氨酸代谢障碍会导致高同型半胱氨酸 血症，引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗 传和环境营养两种因素。遗传因素引起三 种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)、 胱硫醚缩合酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS) 缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺 陷症或胱氨酸尿症纯合子表现为CBS酶严 重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化， 而且波及全身大、中、小动脉，病变弥漫 且严重，多较早死亡。
高同型半胱氨酸血症作为缺血性脑卒中的 新的危险因素，已经写进《2005年中国脑 血管病防治指南》。
高同型半胱氨酸血症2010年写入高血压防 治指南.
Hcy的代谢途径：
1. 甲基化途径 2. 转硫化途径 3. 直接释放入细胞外基质内
பைடு நூலகம்
1.甲基化途径：
肝脏
甜菜碱同型半胱氨酸 甲基转移酶 （MTHFR）
• 对于相关酶基因突变的基因治疗研究尚少。目前 对于高同型半胱氨酸血症与冠心病的因果关系尚 存在分歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低冠心 病的危险性尚缺乏大型临床研究。
应对高Hcy血症的新思路
• 在高蛋氨酸饮食诱导的大鼠高Hcy血症模型上发 现，外源性补充牛磺酸并不能降低血浆Hcy水平， 但却显著抑制高Hcy血症导致的心血管损伤。表 现为牛磺酸拈抗了Hcy诱导的心肌线粒体活性氧 生成、抗氧化酶如过氧化氢酶(CAT)和超氧化物 岐化酶(SOD)活性抑制、线粒体膜及嵴结构破坏 和线粒体膜脂质过氧化损伤等，完全抑制了Hcy 诱导大鼠血管内皮细胞结构受损、弹力纤维层排 列紊乱、血浆内皮素含量增加。
甜菜碱
其他组织
5-甲基4-氢叶酸
维生素B12
5.10亚甲基氢叶酸还原
酶
蛋氨酸合成 酶
蛋氨酸
2.转硫化途径：
胱硫醚β-合 成酶（CBS）
r-胱硫醚酶
Hcy
+ 丝氨酸
胱硫醚
维生素B6
半胱氨酸 α- 酮丁酸
硫酸盐经尿 排出体外
3.直接释放入细胞外基质内：
有研究表明，Hcy的排出与蛋氨酸浓度有关， 蛋氨酸浓度低时，蛋氨酸合成酶影响Hcy的排出； 浓度高时，CBS (胱硫醚b-合成酶）是排出的关键。
病因
• 目前研究较多的主要是轻中度高同型半胱氨酸血 症，发现编码MTHFR、CBS、MS酶的基因发生 碱基突变或插入、缺失，引起相应的酶缺陷或活 性下降。
• 环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、 B12缺乏，这些因子在同型半胱氨酸代谢反应中 为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发 生。许多研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱 氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下 降。
高同型半胱氨酸血症
同型半胱氨酸( homocysteine ,HCY) 又称高半胱氨 酸,是蛋氨酸去甲基后形成的一种含硫氨基酸,属于蛋 氨酸循环的中间产物。是能量代谢和许多需甲基化 反应的重要中间产物。
六十年代末，美国哈佛大学教授Kiler McCully博士 从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期 即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代 初他又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中蓄积可 导致类似血管损害，八十年代人们提出高同型半胱 氨酸血症是动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险 因素。
Hcy测定过去曾用氨基酸分析仪测定，比较复杂且不 稳定，八十年代开始应用高压液相色谱技术(HPLC) 检测，质控稳定，应用广泛。如今，荧光偏振免疫 分析方法的应用使HCY的测定更为方便、灵敏和准确
。
防治
• 对于高同型半胱氨酸血症的治疗，针对其发病原 因，一方面补充叶酸和维生素，有人研究发现即 使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也 可促进Hcy代谢，降低同型半胱氨酸的水平，而 且二者应联合补充效果更好，每天口服200μg叶 酸可使高半胱氨酸水平降低4μmol/L。另一方面限 制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量。
• 硫化氢也可以显著拮抗Hcy对血管组织的损伤
谢谢！
发病机制
患者尸检病理可见动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏， 疏松结缔组织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。 同型半胱氨酸水平升高引起动脉粥样硬化和冠心病的 作用机制可能有以下几种： 1、内皮毒性作用 2、刺激血管平滑肌细胞增生 3、致血栓作用 4、脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱
诊断
高半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、 高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫 化物混合氧化型等形式存在，在血浆中有游离和蛋 白结合体两种，前者占20%，后者与清蛋白结合，占 70%～80%，所有统称为总Hcy。