05第五章 补体系统
第五章补体系统
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第五章补体系统补体(complement)系统包括30余种组分,广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面,是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。
一般情况下,血浆中多数补体成分仅在被激活后才具有生物学功能。
多种微生物成分、抗原-抗体复合物以及其他外源性或内源性物质可循三条既独立又交叉的途径,通过启动一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应而激活补体,所形成的活化产物具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。
补体不仅是机体固有免疫防御体系的重要组分,也是抗体发挥免疫效应的重要机制之一,并在不同环节参与适应性免疫应答及其调节。
补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生和发展过程密切相关。
第一节补体概述(一)补体系统的组成构成补体系统的30余种组分按其生物学功能可以分为三类。
1.补体固有成分是指存在于血浆及体液中、参与补体激活的蛋白质,包括:①经典途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4;②旁路途径的B因子、D因子和备解素;③凝集素途径(MBL途径)的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶;④补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。
2.补体调节蛋白是指存在于血浆中和细胞膜表面、通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化程度和范围的蛋白分子。
3.补体受体是指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活后所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。
补体系统的命名原则为:参与补体激活经典途径的固有成分按其被发现的先后分别命名为C1(q、r、s)C2、……C9;补体系统的其他成分以英文大写字母表示,如B因子、D因子、P因子、H因子;补体调节蛋白多以其功能命名,如C1抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等;补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面附加小写英文字母表示,如C3a、C3b等;灭活的补体片段在其符号前加英文字母i表示,如Ic3b。
(二)补体的理化性质补体系统各成分均为糖蛋白,但有不同的肽链结构。
第5章补体系统
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C1r SS
N
C
C1q
C1s SS
N
C
C1r、C1s分子结构
C1r
酶活性区
C1r,C1s均为单链血清蛋白酶。C1r具有丝氨酸酯酶的活性, C1s具有丝氨酸蛋白酶的活性。
2、 C4的分子结构、裂解片段和功能
C4为3肽链结构,分别为、、链。
C4是C1(C1S)的作用底物之一
抗 体
抗 原 <40nm 抗 原
2. 经典途径激活顺序
C2
AbAg
C1
C2a C2b
C1s (C1脂酶)
C4
C4a
C4b
(C5转化酶) C4b2b3b
C5
C5a
C5b
C6、C7
C5b67 C8
(与细胞膜或AbAg结合)
C4b2b (C3转化酶)
C3b C3a
C3
C5b678 多个C9
C5b6789n (攻膜复合体)
MAC
3.经典途径:
几个特点:
1 抗原抗体特异结合活化 2 反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8C9 3 产生3个转化酶:C1酯酶, C3转化酶,C5转化
酶 4 产生3个过敏毒素(Anaphylatoxin),C3a,
C4a,C5a
补体活化的经典途径
IgM/IgG -Ag复合物
补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防 御和免疫监视作用,可以抵抗病原微生物的感染, 消灭病变衰老的细胞。
(二)调理和免疫粘附作用
三条激活途径的主要不同点
比较项目
激活物质
参与的 补体成分 C3 转化酶 C5 转化酶 作用
补 体 系 统
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3.补体受体(CR):CR1-CR5、C3aR、C5aR、等
补体成分命名:
固有成分:用C后加阿拉伯数字表示, 如:C1,C4,C2等; 其他成分:用英文大写字母表示, 如:B因子、D因子、P因子、 H因子等; 补体调节蛋白:多以功能命名,如C1抑制物 酶活性成分:符号上划一横线,如: C3bBb。 裂解片段:小片段用a表示 --- 如:C3a; 大片段用b表示 --- 如:C3b。 灭活补体片段:符号前加 i 表示,如:iC3b。
实际意义:抗感染。
2. 免疫复合物清除作用
Ag-Ab复合物 C3b或C4b 与血细胞(如红细胞、血小板)CR结合 在肝中被吞噬清除。 实际意义: a. 清除免疫复合物,如抗病毒感染; b. 引起免疫性疾病,如免疫复合物沉 积,引起肾小球肾炎。
3. 炎症介质作用
A. 过敏毒素作用: 过敏毒素(anaphylatoxin): C5a、C3a和C4a C5a、C3a 肥大细胞和嗜碱性粒 细胞(C5aR、C3aR) 释放活性介 质(如;组胺、白三烯及前列腺素等) 过敏反应性病理变化。
A. C3b 促吞噬细胞;
B. C3b 与B细胞表面CR1结合 促系统包括30余种可溶性和膜蛋白,是体内重要 效应系统和效应放大系统; 补体各固有成分可分别经经典、旁路、MBL途径活 化,通过共同的末端途径,最终形成MAC参与特异 性和非特异性免疫; 补体活化过程中还产生多种活性片段,发挥广泛的 生物学作用; 可溶性蛋白和膜蛋白调控补体的活化; 补体活化也可导致病理性免疫损伤。
MBL途径
旁路途径
LPS, 葡聚糖,凝聚的IgA C3,C5~C9,B因子, D因子, P因子
Ag-Ab复合物 MBL,CRP C1~C9 C2~C9
医学免疫学与病原生物学5第五章 补体系统
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抗原-抗体复合物,通过C3b、C4b结合于吞 噬细胞的相应受体上,促进吞噬细胞吞噬抗 原 抗原-抗体复合物,经C3b粘附于具有CR1的 红细胞表面,通过血流被运送到肝脾被巨噬 细胞清除 增加血管通透性,引起炎症性充血
过敏毒素与细胞表面相应受体结合,促进肥 大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺等活性介质
吸引吞噬细胞到C5a等趋化因子存在的局部, 利于吞噬清除抗原
起始成分:C1(C1q、C1r、C1s)
C1分子结构模式图
C1q识别作用: C1q的球形结构 是与抗体Fc段 结合的部位
*激活条件:每个C1q须同时与两个以上IgFc段结合
激活过程(三个阶段)
识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
活化阶段
(C4b2b)的形成 (C4b2b3b)的形成
C3转化酶 C5转化酶
膜攻击阶段
形成膜攻击复合体(C5b6789n),导致靶细胞溶解
(2)MBL(甘露聚糖结合凝集素)激活途径
激活物质:炎症早期肝细胞合成和分泌的急性期蛋白 MBL和C反应蛋白
途径起始: MBL与细菌细胞壁甘露糖残基结合 或C反应蛋白与C1q结合
(3)旁路激活途径
激活物质:革兰阴性菌的脂多糖,酵母多糖,葡聚 糖,凝聚的IgA和IgG4等
免疫应答的分类
(1)按免疫应答的特点分类
①固有免疫应答 ②适应性免疫应答
①固有免疫应答
是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免 疫体系。
组织屏障:皮肤黏膜屏障、血脑屏障和血胎屏障 固有免疫细胞:单核/巨噬、NK、肥大细胞等 固有免疫分子:细胞因子、溶菌酶、防御素等
早期抗感染
②适应性免疫应答
过敏毒素作用 C3a、C4a、C5a 趋化作用 C3a、C5a 激肽样作用 C2a
医学免疫学5补体系统
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H因子、CR1、 MCP、
对旁路途径的正性调节作用: P因子
(三)膜攻击复合物形成的调节
抑制MAC的形成:
C8bp:同源限制因子(homologous restriction factor,HRF) ——抑制MAC组装和膜溶解 CD59:膜反应性溶解抑制物(MIRL)
-----阻碍C56与C7、C8结合
与CR1结合 部位
C3分子结构
表达RBC及有核 细胞,结合 C3b,C4b,iC3b
(2)活化阶段——C5转化酶形成
C4、C2 C4a、C2b
C1
C4b2a (C3转化酶) C3
C3a
(具有过敏毒素作用)
C4b2a3b (C5转化酶)
补体活化的经典途径
(3)攻膜阶段:
形成膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)
第五章 补体系统
补体概述 补体激活途径 补体激活的调控 补体的生物学意义 补体与疾病
第一章 补体的概述
• 概念 • 补体系统的组成和命名 • 补体的生物合成
概念
1. 补体(Complement,C):
一组存在于血清、组织液和细胞膜表面的, 经活化后具有酶活性的蛋白,参与免疫防御、 免疫调节等作用,也称为补体系统。
膜反应溶解抑制因子(MIRL) 多数血细胞
C7,C8
第四节
补体的生物学意义
MAC: 介导细胞毒效应;
活性片段: 介导多种生物学效应。
1、补体介导的细胞毒作用
• 细菌+相应抗体
C
细菌溶解(溶菌) 红细胞溶解(溶血)
• 红细胞+相应抗体 C • 病毒
补体活性片段的生物学效应
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三、补体系统的基本特征
1.连锁反应性 补体成分多数以非活性的蛋白前体存在于血浆中,当补
体第1个成分被激活后,就依次地活化下一个成分。 2.放大性
补体系统有两个放大环节,一是由少量C1q引起多个C3 分子活化;另一个是C3转化酶的正调节作用。 3.不稳定性
补体活性检测标本应尽快地进行测定,以免补体失活。或 -20C以下保存。 4.作用的两面性
C1qR C1q
B、M、P、D、Ф 调节B细胞应答
CR1
C3b、iC3b、C3c、C4b、iC4b E、B、G、M
调节C3裂解、促进C3和C5转化酶衰变
CR2
C3d、C3dg、iC3b
血细胞
调节 B细胞功能,是EB病毒受体
CR3
iC3b
G、M、Ф
促进免疫复合物的吞噬
CR4
iC3b
G、M、Ф
促进单核细胞游走
Mr 1 . 1 ×1 0 5 5 . 0 ×1 0 5 1 . 5 ×1 0 5 8 . 8 ×1 0 4 3 . 1 ×1 0 5 2 . 2 ×1 0 5 8 . 3 ×1 0 4 8 . 0 ×1 0 4
血浓度(ug/ml) 200 250 480 35 35 20 505 50
特异底物 C1r、 C1s C4b C3b C3b、 C4b C3a、 C4a、C5a C3bB C5b-7 C5-9
调节C3b的裂解
DAF
C4b2a、C3bB
E、L、P
促进C3转化酶,C5转化酶衰变
HRF
C8、C9
E、M、G、P
阻止同种细胞攻膜复合物的形成
CD59 C7、C8、C9
D、E、G、B、T、P 阻止攻膜复合物的组装
二、补体的合成、代谢和理化特性
医学免疫学第五章补体系统
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与其它酶系统 联系
病理生理学意 义
参与适应性免 疫
第五节 补体与疾病
01 补体的遗传性缺陷 02 补体与传染病 03 补体与其他炎症 04 补体与异种器官移植
DAF转基因猪(猪-狒狒心脏移植),阻断超急性排斥反应。
BACK
遗传性血管神经性水肿 Hereditary angioedema
阵发性夜间血红蛋白尿Paroxymal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)
病因:编码GPI的基因翻译后修饰缺 陷,使DAF/CD55和MIRL/CD59不 能锚定在细胞膜上。失去抑制作用。
机理:补体介导的溶血
3
2.5
Days with
paroxysms
2
per patient
per month 1.5
1
0.5
0 Before treatment
During 12 weeks treatment
第四节 补体的生物学意义
补体的生物学功能 调理作用
细胞毒作用:溶解细 菌等
免疫黏附
1. 炎症介质(图)
抗感染临床表现:慢性溶血来自贫血、全血细 胞减少、静脉血栓,晨尿中出现血红 蛋白。渐进性骨髓衰竭。平均寿命 10-15岁。
治疗: gene therapy? Somatic mutation ,多细胞受累 No!
C5的人源化单抗-Eculizumab Yes!
Treatment of PNH pathents with Eculizumab relieves hemoglobinuria. Hillmen, P., et al. New England Journal of Medicine 2004;350:6,552-559
第五章 补体系统
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5、膜辅助蛋白(MCP):可促进I因子 裂解C3b 的作用。 6、I因子:可将C3b 裂解为C3c与C3dg, 从而抑制 C4b2b活性或阻断C4b2b形成。
二、调控旁路途径C3转化酶与C5转化
酶 I因子:可裂解C3b; H因子:可直接作用于C5转化酶或间接辅
助I因子的作用; CR1: 可与C3b牢固结合; MCP:可促进I因子裂解C3b的作用; P因子:可与C3bBb牢固结合而形成稳定 的C3bBbP,从而加强C3bBb裂解C3的作用。
二、补体的命名
1.补体经典激活途径和终末成分按其发现先 后依次命名为C1、C2……C9; 2.补体旁路途径成分以大写英文字母表示, 如B因子、D因子、P因子; 3.具有酶活性的补体分子在其上加一横线表 示,如C1、C4b2b ; 4.补体在活化过程中被裂解为若干片段,分 别以该补体成分后附加小写英文字母表示,如 C3a、C3b、C5a; 5.补体调节蛋白根据其功能命名,如C1抑制 物、C4结合蛋白、衰 变加速因子等。
一、补体的生物功能 补体活化的共同终末效应是在细胞膜上组 装MAC所介导细胞溶解效应;同时,补体 活化过程中产生多种裂解片段,通过与细 胞膜表面相应受体结合而介导多种生物学 功能。
Hale Waihona Puke 1、溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒
作用
补体激活后,可在靶细胞表面形成攻膜 复合体,使细胞膜表面出现许多小孔, 最终导致靶细胞溶解。 MAC的生物学效应是:溶解红细胞、血小 板和有核细胞;参与宿主抗细菌和抗病 毒防御机制。
三条途径的区别
比较项目 经典途径 替代途径 激活物 抗原-抗体(IgM, 聚合的Ig, IgG1,2,3)复合物 脂多糖等 参与成分 C1~C9 参与离子 Ca2+,Mg2+ C3转化酶 C4b2b C3,C5~C9, BF,PF,DF等 Mg2+ C3bBb
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补体受体(complement receptor, CR)
概念:是表达于细胞表面能与某些补体成分或 补体片断特异性结合的糖蛋白分子。
补体系统活化后产生的一系列生物学效应多是 通过CR介导的对补体的活化可产生调节作用:
分 I型、II型、III型
★ 第四节 补体的生物学作用
(一)补体的生物功能
C1 complex
C5
C2
C3
C6、C7
C8、C9
激活条件:
a. 抗原抗体结合,Ig的 Fc段空间构型改变, 易与补体C1q结合。
b. C1与IgM的CH3区或 IgG( IgG 1/ IgG 2 /IgG 3)的CH2区结合。
c. 1个C1分子同时与两 个或以上Fc段结合。
IgG分子结合抗原前后的构象变化
有不同的生物学效应,广泛参与机体的免疫调节 与炎症反应。
补体激活的三条途径
(一) 经典激活途径(classical pathway)
参与的补体成分 C1(q、r、s)、C4、C2、C3。
经典激活途径的激活物 特异性抗体与抗原形成免疫复合物(immune complex,IC),以C1q结合于免疫复合物而启 动激活的途径。
补体固有成份 C1~C9
C3转化酶
C4b2a
C2~C9/ C3、C5~C9
C4b2a/C3bBb
C3、B、D、P因子 和C5~C9
C3bBb(P)
C5转化酶
C4b2a3b
C4b2a3b/C3bnBb C3bnBb(P)
生物学作用
在特异性体液 免疫的效应阶
段起作用
对经典途径和旁路途 参与非特异性免
径有交叉促进作用, 疫,在感染早期
C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane
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三、补体系统的命名
1968 年世界卫生组织( WHO )对补体 进行了统一命名。
( 1 )参与经典激活途径的固有成分:按 其被发现的先后分别命名为 C1 ( C1q 、 C1r、C1s)、C2……C9。
( 2 )旁路途径的成分:以大写英文字母 表示,如:B因子、D因子、P因子。
三、补体系统的命名
1)不依赖于特异性抗体的形成;
2)感染早期有效的防御机制
四、激活过程
1 C3是启动旁路途径的关键分子(C3转化酶的形成)
在生理条件下,血清中C3可受蛋白酶等作用,缓 慢而持久的自发降解,产生低水平的 C3b 。在 Mg2+ 离子存在下,C3b可与B因子结合形成C3bB复合体,
血清中活性的D因子可将结合状态的B因子裂解为Ba
第一节 概 述
组成:目前已知补体是由
1)30余种可溶性蛋白、
2)膜结合蛋白
3)补体受体
组成的多分子系统,故称为补体系统 (complement system)。
第一节 概述
生物学效应
在补体系统激活过程中,可产生多种生 物活性物质,引起一系列生物学效应。 1)参与机体的抗感染免疫, 2)扩大体液免疫效应, 3)调节免疫应答; 4)介导炎症反应,导致组织损伤。
医学免疫学第五章 补体系统
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42
二、旁路(替代)途径
激活物:细菌、其它成分(LPS、肽聚糖、酵 母多糖等)和凝聚的IgA和IgG4等物质。 参与成分: C3、C5~C9 、B、 D、 P因子 参与非特异性免疫,在进化和发挥抗感染作 用的过程中,旁路途径是最先出现和发挥作用
的,有早期抗感染作用。
二、旁路(替代)途径
早期抗感染的原因有三个
基本概念
一般理化性质:
主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞; 糖蛋白,且多属ß球蛋白; 血清中各成分含量不等,C3含量最多; 加热56℃,30min 失活; 正常生理情况下,以非活化形式存在.
第二节 补体激活途径
在激活物作用下,在特定的固相表面,补 体可被激活,这是一个级联放大反应,最终导 致溶细胞效应。依据补体的激活物、起始顺序 不同可分3条途径:
旁路途径是补体系统重要的放大机制
二、旁路(替代)途径
三、MBL途径(甘露糖结合凝集素途径)
激活物: MBL/纤维胶原素FCN与病原体结合物
MBL: mannan-binding lecMtiAnSP1 C3 MASP:MBL-associated seMriAnSePp2roteasCe4、C2
经典途径 旁路途径 MBL途径
激活物是什么? 参与的成分是什么? 最终导致的结果是否相同? 补体激活的本质和意义是什么?
膜攻击复合物
补体系统激活的三条途径
经典途径
抗原抗体复合物
MBL途径
病原体甘露糖残基
旁路途径
病原体固相表面
前端效应
C1q C4,C2
末短通路
MBL-MASP
C4,C2
C3
C5
C6 C7 C8 C9
• 既参与免疫生理,也参与免疫病理,是免疫系统重 要的效应和效应放大系统。
第五章补体系统精品PPT课件
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二、补体成分的理化特性
1.化学组成均为糖蛋白,多数为β球蛋白, 少数几种为α或γ球蛋白。
2.含量约占血清球蛋白总量的10%,各成分 中以C3含量最高1300μg/ml,D因子含量最 低2μg/ml。
3.补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨 噬细胞、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。
三条激活途径的汇合点,起枢纽作用
C3为血清中含量最高的补体成分
C3
C3a
C3b
过敏毒素 C3结构图
参与C3和C5转化 酶的形成
factorI
factorI CR1
proteases
C3结构以及活化和降解
(四)B因子及其功能
B因子为存在于血清的单链糖蛋白。
N
C
Ba(234aa)
Bb(505aa)
C3、C5—C9;B、D
2.补体调节蛋白:C1抑制物、P因子、I因子、H因
子等可溶性蛋白和膜结合蛋白
3.补体的受体分子:CR1—CR5、C3aR、C5aR等
(二) 命名
1. 参与经典激活途径的固有成分(包括膜攻 击复合物组分)
以“C”表示,如“C1,C2,┄C9”。
2. 替代激活途径的固有成分 以因子命名,用
第一节 概 述
补体(complement,C)是存在于人或脊椎动物血清 与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。
因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称 为补体。
又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的 多分子系统,故称为补体系统。
一、 补体系统的组成和命名
(一) 组成 1.补体系统的固有成分: C1q C1r C1s、C4、 C2、
4.固有成份间的分子量差异较大,其中C1q 最大、D因子最小。 5.某些补体成分性质极不稳定,许多理化因
第五章补体系统
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(一)补体活化的经典途径:
4.活化过程:
1)识别阶段:C1( C1q )(图)与抗原抗体复合物中Ig的补体结 合位点相结合至C1酯酶形成。
2)活化阶段: C1酯酶作用于后续成分,至形成C3转化酶(C4b2b) 和C5转化酶(C4b2b3b) 。
3)膜攻击阶段:附着于胞膜的C5b678复合物与12-15个C9分子联结 成C5b-9,即形成攻膜复合体(membrane attack complex, MAC)。
目前已开展了CR1、DAF、CD59、MCP等膜表面补体调节蛋白转基因猪的 实验研究,将这些人类基因在胚胎期转入猪胚胎细胞后,使其发育成含有 人类基因的转基因猪,将其器官移植至灵长类动物后,由于补体调节蛋白 对补体的抑制作用,可有效阻止超急性移植排斥的发生,使移植的器官存 活时间明显延长。
第28页/共36页
2.参与适应性免疫应答
3.补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用
第23页/共36页
第五节 补体与疾病的关系
(一)遗传性补体缺损相关的疾病
在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人,除了C2 缺陷和C1INH缺陷相对较常见外,其它补体成分的缺陷均非常罕
见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免 疫病,这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的
(二)补体的命名:
1.参与补体经典激活途径的固有成分,按发现的先后命 名:C1(q r s)、C2…C9 2.补体系统的其他成分以英文大写字母表示:如B、D因 子、H因子、MBL等。 3.调节成分以功能命名:C1抑制物;C4结合蛋白。 4.活化裂解片段加小写字母:如C3a、C3b等。 5.具有酶活性的成分加横线;如C3bBb。 6.灭活的补体片段,在其符号前加i:如iC3b。
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第五章补体系统第一节补体概述补体(complement,C)系统包括30余种组分,其广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面,是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统.血浆中补体成分在被激活前无生物学功能.多种微生物成分、抗原—抗体复合物以及其他外源性或内源性物质可循三条既独立又交叉的途径,通过启动一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应而激活补体,所形成的活化产物具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。
补体不仅是机体固有免疫防御的重要部分,也是抗体发挥免疫效应的主要机制之一,并对免疫系统的功能具有调节作用。
补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生和发展过程密切相关。
(一)补体系统的组成补体系统由补体固有成分、补体受体、血浆及细胞膜补体调节蛋白等蛋白组成。
1.补体固有成分补体固有成分是指存在于血浆及体液中、构成补体基本组成的蛋白质,包括:①经典激活途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4;②旁路激活途径的B因子、D因子和备解素(properdin,P因子); ③甘露糖结合凝集素激活途径(MBL途径)的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP);④补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。
2.补体调节蛋白(complement regulatory protein)指存在于血浆中和细胞膜表面,通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子,包括血浆中H因子、I因子、C1INH、C4bp、S蛋白、Sp40/40、羧肽酶N(过敏毒素灭活因子)、H因子样蛋白(FHL)、H 因子相关蛋白(FHR);存在于细胞膜表面的衰变加速因子(DAF)、膜辅助蛋白(MCP)、CD59等。
3.补体受体(complement receptor,CR)指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子.目前已发现CR1、CR2、CR3、CR4、CR5及C3aR、C4aR、C5aR、C1qR、C3eR、H因子受体(HR)等.(二)补体的命名补体经典激活途径和终末成分按照其发现先后,依次命名为C1、C2、C3~C9。
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第五章 补体系统目的要求:1. 掌握补体的概念、基本组成及命名,补体的生物学作用。
2. 熟悉补体的三条激活途径,攻膜复合体(MAC )的组成。
3. 了解补体激活的调节机制,补体与疾病的关系。
教学时数:2学时第一节 概述补体(complement ,C )是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。
因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为补体。
又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统,故称为补体系统。
一、补体系统的组成和命名(一)组成1. 补体系统的固有成分经典激活途径的组分:C1q 、C1r 、C1s 、C4、C2。
替代激活途径的组分:B 因子、D 因子、备解素(P 因子)。
甘露聚糖结合凝集素激活途径的组分:MBL 、MBL 相关丝氨酸(MASP )。
共同末端通路(膜攻击复合物)的组分:C3、C5~C9。
2. 补体调节蛋白 包括可溶性的或以膜结合形式存在的因子。
C1抑制物、I 因子、H 因子、C4结合蛋白、S 蛋白、Sp40/40、羧肽酶N 、H 因子样蛋白(FHL )、H 因子相关蛋白(FHR )及DAF 、MCP 、CD59等。
3. 补体的受体分子 分布于多种细胞膜上,能介导补体活性片段或调节蛋白发挥生物学效应。
CR1~CR5、C3aR 、C4aR 、C5aR 、C1qR 、C3eR 、H 因子受体(HR )等。
(二)命名1. 参与经典激活途径的固有成分(包括膜攻击复合物组分) 以“C ”表示,按发现的先后顺序分别称为“C1,C2,- C9”,其中C1由C1q 、C1r 和C1s 3个亚单位组成。
2. 替代激活途径的固有成分 以因子命名,用大写英文字母表示,如B 因子、D 因子、P 因子等。
3. 补体调节蛋白 根据其功能命名,如C1q 抑制物、C4结合蛋白等。
4. 补体受体 则以其结合对象来命名,如C1qR 、C5aR ,各种C3片段的受体则用CR1、CR2、┄CR4表示。
5. 补体活化的裂解片段 一般在该成分的符号后加小写字母表示,如C3a 、C3b ,即小片段用a ,大片段用b 。
具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示,如bBb C 3,已失活的补体成分则在其符号前冠以“i ”表示,如iC3b 。
二、补体成分的生物合成及理化特性1. 化学组成均为糖蛋白,多数为β球蛋白,少数几种为α或γ球蛋白。
2. 补体各成分中以C3含量最高,D因子含量最低。
3. 补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。
4. 某些补体成分性质极不稳定,许多理化因素等均可使补体失活。
对热敏感,56℃ 30分钟可灭活。
第二节补体激活在生理情况下,补体系统各成分多以非活化状态存在于血清和体液中。
补体系统的激活是在某些激活物质的作用下,各补体成分按一定顺序,以连锁的酶促反应方式依次活化,并表现出各种生物学活性的过程,故亦称为补体级联(complement cascade)反应。
补体系统的激活按其起始顺序的不同,可分为3条途径。
一、经典激活途径(classical pathway传统途径、第一途径)1. 主要激活物质特异性抗体(IgG或IgM)与抗原结合形成的免疫复合物,(immune complex,IC),其中Ig激活补体能力的强弱依次为IgM>IgG3>IgG1>IgG2,IgG4无激活经典途径的能力。
每个C1 须同时与两个以上 Ig 分子的 Fc 段结合。
2. 参与的固有成分依次为C1、C4、C2和C3,其中C1通常以C1q(C1r)2(C1s)2 复合大分子形式存在。
3. 激活过程(1)C1(C1q)与IC中Ig补体结合位点结合→C1脂酶形成。
ICC1q────→C1q→C1r→C1s(具有脂酶活性)(2)C1s作用于后续成分,至形成C3转化酶和C5转化酶。
C4 → C4a + C4b↑ ↓C1s → C4b2a(C3转化酶)→→C4b2a3b(C5转化酶)↓ ↑ ↓ ↑C2 ─→ C2b + C2a C3 ───→ C3b + C3a二、旁路激活途径(alternative pathway替代途径、第二途径)该途径越过了C1、C4、C2,直接激活C3。
1. 主要激活物质细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等,凝聚的IgA和IgG4、眼镜蛇毒素等。
为补体激活提供接触面(保护面,保护中间产物不被调节因子灭活)。
2. 参与的固有成分 C3,B、D、P、H、I等因子3. 激活过程①激活物使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段激活物的存在为C3b或C3Bb提供了不易被I因子、H因子灭活的保护性微环境,促使补体的进一步活化。
②过程C3 H、I因子↓ B,Mg2+ D P ↓(灭活)C3b ──→ C3bB ──→ C3bBb ──→ C3bBb3b↑灭活 (C3转化酶)↑ (C5转化酶)I因子↓│C3 ──→ C3b + C3aC3b既是C3转化酶的组成成分,又是C3转化酶的作用产物,由此形成了替代途径的正反馈放大环路,称为C3b正反馈环或称C3b正反馈途径。
两个重要特点: 1.识别自己(终止级联反应)与非己(级联反应攻膜)2.放大机制(C3bBb催化产生更多C3b)3.参与早期非特异抗感染三、MBL途径(mannan binding lectin pathway甘露糖结合凝集素,MBL途径)该激活途径与经典途径的激活过程相似,但不依赖抗体、抗原抗体复合物(免疫复合物)的形成和C1q的参加。
1. 主要激活物细菌等微生物表面甘露糖残基,激活过程始于甘露糖残基与MBL结合。
2. 参与的固有成分 C4、C2、C3MBL是一种由肝细胞产生的钙依赖性糖结合蛋白,属于凝集素家族,可与甘露糖残基结合。
正常血清中MBL水平极低,在急性期反应时,其水平明显升高,可迅速诱导补体活化发生效应。
3. 激活过程* MBL分子结构类似于C1q分子,直接识别并结合细菌表面甘露糖残基,进而依次活MBL 相关的丝氨酸蛋白酶-1(MBL-associated serine protease,MASP-1)、MASP -2;* MASP与活化的C1s具有同样生物学活性,可水解C4和C2分子,继而形成C3转化酶,其后过程与经典途径相同。
MASP-1 直接裂解 C3 生成 C3b,形成旁路途径 C3 转化酶C3bBb。
四、补体活化的共同终末效应上述三途径均产生C5转化酶,启动补体系统的终末成分(C5、C6、C7、C8、C9)的活化,并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物(membrane attack complex ,MAC),导致靶细胞的溶解。
C5a游离于液相,具有过敏毒素和趋化作用;C5b67三分子复合物通过C7上的疏水键插入靶细胞膜脂质双层结构中,且复合物中的C7与C8具有高亲和力,C8结合到此复合物后,通过其γ链插入靶细胞中,使该复合物稳定地粘附在靶细胞表面。
C9与C5b678结合并进行环状聚合,形成一个由C5b678并与12~15个C9分子组成的大分子量管状复合物,即MAC。
MAC贯穿整个靶细胞膜,形成内径约11nm的跨膜孔道。
MAC的形成使靶细胞膜失去通透屏障作用,使可溶性小分子物质、离子和水分子可自由通过细胞膜,但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出,最终导致胞内渗透压降低,细胞溶解。
此外,钙离子的入内,也导致细胞溶解。
五、三条补体激活途径的特点及比较1. 经典途径(1)激活物是免疫复合物(IC)。
(2)C3 转化酶和C5 转化酶分别是 C4b2a 和 C4b2a3b。
(3)在感染后期或再次感染中发挥作用。
2. 旁路途径(1)激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞。
(2)C3 转化酶和C5 转化酶分别是 C3bBb 和 C3bBb3b。
(3)存在正反馈放大环。
(4)在感染早期或初次感染中发挥作用。
3. 凝集素途径(1)激活物是病原体表面的N氨基半乳糖或甘露糖。
(2)C3 转化酶和C5 转化酶分别是 C4b2a 和 C4b2a3b。
(3)对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。
(4)在感染早期发挥作用。
第三节补体系统激活的调节补体系统的激活反应在体内受到一系列精细调节,以保持补体激活与灭活的动态平衡,防止补体成分过度消耗和对自身组织的损伤。
这是机体自身稳定功能的主要表现之一。
一、补体自身的调控C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活,游离的C4b、C3b、C5b也易失活。
二、补体调节蛋白的调控按其作用特点可分为三类:①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂;②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂;③保持机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。
(一)调控经典途径C3 转化酶和 C5 转化酶⑴ C1抑制物(C1INH)可与活化的C1r和C1s结合,使其失去酶解正常底物的能力。
并能有效地解聚与IC结合的C1大分子。
⑵补体受体 1(CR1)(CD35)与 C4b结合,阻断其与 C2 结合,抑制C4b2a 形成。
还可促进 I 因子对 C4b的裂解。
⑶ C4 结合蛋白(C4bp)可抑制C2与C4b 结合,阻断C4b2a 形成,或使其灭活;C4bp 还可促进I因子对C4b的裂解。
⑷衰变加速因子(DAF)(CD55)抑制C4b2a 形成,或分解已经形成的C4b2a。
⑸膜辅助蛋白(MCP)(CD46)可促进I因子对C3b的裂解。
⑹ I 因子可将C4b裂解为C4c和C4d,抑制C4b2a 活性或阻断C4b2a 形成。
(二)调控旁路途径C3 转化酶和 C5 转化酶I 因子、H因子、CR1、DAF和 MCP均具有负调节作用,抑制 C3bBb的组装或促进其降解。
而 P因子可稳定 C3bBb,加强 C3bBb对 C3 的裂解而具有正调节作用。
(三)针对MAC的调节⑴膜反应性溶解抑制物(MIRL):即 CD59,可阻止 MAC 组装。
⑵同源限制因子(HRF):也称 C8 结合蛋白(C8bp),抑制 MAC 组装、并可抑制其对靶细胞的溶解作用。
⑶S 蛋白:又称玻连蛋白,阻碍 C5b67 复合物与靶细胞膜结合而抑制 MAC 形成。
⑷群集素:抑制 MAC 组装,并促进 MAC 从细胞膜解离。
第四节补体受体(自学)第五节补体系统的生物学作用补体有多种生物学作用,不仅参与非特异性防御反应,也参与特异性免疫应答。
一、溶细胞效应补体系统激活后,通过级联反应可在靶细胞表面形成许多MAC,导致靶细胞溶解。
在感染早期,主要通过旁路途径和MBL途径,待特异性抗体产生后,主要靠经典途径来完成。
二、调理作用 C3b、C4b、iC3b可促进吞噬细胞的吞噬作用靶细胞氨基端-C3b-羧基端吞噬细胞(C3b受体)是机体抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制三、清除免疫复合物1.抑制新的免疫复合物形成或使已形成的免疫复合物发生解离;3.免疫黏附作用:immune adherent reaction,抗原抗体复合物-C3b/C4b-红细胞、血小板等,形成较大的聚合物,易被吞噬细胞吞噬。