05第五章 补体系统

第五章 补体系统目的要求：1． 掌握补体的概念、基本组成及命名，补体的生物学作用。

2． 熟悉补体的三条激活途径，攻膜复合体（MAC ）的组成。

3． 了解补体激活的调节机制，补体与疾病的关系。

教学时数：2学时第一节 概述补体（complement ，C ）是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。

因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。

又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统。

一、补体系统的组成和命名（一）组成1. 补体系统的固有成分经典激活途径的组分：C1q 、C1r 、C1s 、C4、C2。

替代激活途径的组分：B 因子、D 因子、备解素（P 因子）。

甘露聚糖结合凝集素激活途径的组分：MBL 、MBL 相关丝氨酸（MASP ）。

共同末端通路（膜攻击复合物）的组分：C3、C5~C9。

2. 补体调节蛋白 包括可溶性的或以膜结合形式存在的因子。

C1抑制物、I 因子、H 因子、C4结合蛋白、S 蛋白、Sp40/40、羧肽酶N 、H 因子样蛋白（FHL ）、H 因子相关蛋白（FHR ）及DAF 、MCP 、CD59等。

3. 补体的受体分子 分布于多种细胞膜上，能介导补体活性片段或调节蛋白发挥生物学效应。

CR1~CR5、C3aR 、C4aR 、C5aR 、C1qR 、C3eR 、H 因子受体（HR ）等。

（二）命名1. 参与经典激活途径的固有成分（包括膜攻击复合物组分） 以“C ”表示，按发现的先后顺序分别称为“C1，C2，- C9”，其中C1由C1q 、C1r 和C1s 3个亚单位组成。

2. 替代激活途径的固有成分 以因子命名，用大写英文字母表示，如B 因子、D 因子、P 因子等。

3. 补体调节蛋白 根据其功能命名，如C1q 抑制物、C4结合蛋白等。

4. 补体受体 则以其结合对象来命名，如C1qR 、C5aR ，各种C3片段的受体则用CR1、CR2、┄CR4表示。

5. 补体活化的裂解片段 一般在该成分的符号后加小写字母表示，如C3a 、C3b ，即小片段用a ，大片段用b 。

具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如bBb C 3，已失活的补体成分则在其符号前冠以“i ”表示，如iC3b 。

二、补体成分的生物合成及理化特性1. 化学组成均为糖蛋白，多数为β球蛋白，少数几种为α或γ球蛋白。

2. 补体各成分中以C3含量最高，D因子含量最低。

3. 补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。

4. 某些补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活。

对热敏感，56℃ 30分钟可灭活。

第二节补体激活在生理情况下，补体系统各成分多以非活化状态存在于血清和体液中。

补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为补体级联（complement cascade）反应。

补体系统的激活按其起始顺序的不同，可分为3条途径。

一、经典激活途径（classical pathway传统途径、第一途径）1. 主要激活物质特异性抗体（IgG或IgM）与抗原结合形成的免疫复合物，（immune complex，IC），其中Ig激活补体能力的强弱依次为IgM>IgG3>IgG1>IgG2，IgG4无激活经典途径的能力。

每个C1 须同时与两个以上 Ig 分子的 Fc 段结合。

2. 参与的固有成分依次为C1、C4、C2和C3，其中C1通常以C1q(C1r)2(C1s)2 复合大分子形式存在。

3. 激活过程（1）C1(C1q)与IC中Ig补体结合位点结合→C1脂酶形成。

ICC1q────→C1q→C1r→C1s(具有脂酶活性)（2）C1s作用于后续成分,至形成C3转化酶和C5转化酶。

C4 → C4a + C4b↑ ↓C1s → C4b2a(C3转化酶)→→C4b2a3b(C5转化酶)↓ ↑ ↓ ↑C2 ─→ C2b + C2a C3 ───→ C3b + C3a二、旁路激活途径（alternative pathway替代途径、第二途径）该途径越过了C1、C4、C2，直接激活C3。

1. 主要激活物质细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等，凝聚的IgA和IgG4、眼镜蛇毒素等。

为补体激活提供接触面（保护面，保护中间产物不被调节因子灭活）。

2. 参与的固有成分 C3，B、D、P、H、I等因子3. 激活过程①激活物使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段激活物的存在为C3b或C3Bb提供了不易被I因子、H因子灭活的保护性微环境，促使补体的进一步活化。

②过程C3 H、I因子↓ B,Mg2+ D P ↓(灭活)C3b ──→ C3bB ──→ C3bBb ──→ C3bBb3b↑灭活 (C3转化酶)↑ (C5转化酶)I因子↓│C3 ──→ C3b + C3aC3b既是C3转化酶的组成成分，又是C3转化酶的作用产物，由此形成了替代途径的正反馈放大环路，称为C3b正反馈环或称C3b正反馈途径。

两个重要特点： 1.识别自己（终止级联反应）与非己（级联反应攻膜）2.放大机制（C3bBb催化产生更多C3b）3.参与早期非特异抗感染三、MBL途径（mannan binding lectin pathway甘露糖结合凝集素,MBL途径）该激活途径与经典途径的激活过程相似，但不依赖抗体、抗原抗体复合物（免疫复合物）的形成和C1q的参加。

1. 主要激活物细菌等微生物表面甘露糖残基，激活过程始于甘露糖残基与MBL结合。

2. 参与的固有成分 C4、C2、C3MBL是一种由肝细胞产生的钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，可与甘露糖残基结合。

正常血清中MBL水平极低，在急性期反应时，其水平明显升高，可迅速诱导补体活化发生效应。

3. 激活过程* MBL分子结构类似于C1q分子，直接识别并结合细菌表面甘露糖残基，进而依次活MBL 相关的丝氨酸蛋白酶-1（MBL-associated serine protease，MASP-1）、MASP -2；* MASP与活化的C1s具有同样生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后过程与经典途径相同。

MASP-1 直接裂解 C3 生成 C3b，形成旁路途径 C3 转化酶C3bBb。

四、补体活化的共同终末效应上述三途径均产生C5转化酶，启动补体系统的终末成分（C5、C6、C7、C8、C9）的活化，并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物（membrane attack complex ，MAC），导致靶细胞的溶解。

C5a游离于液相，具有过敏毒素和趋化作用；C5b67三分子复合物通过C7上的疏水键插入靶细胞膜脂质双层结构中，且复合物中的C7与C8具有高亲和力，C8结合到此复合物后，通过其γ链插入靶细胞中，使该复合物稳定地粘附在靶细胞表面。

C9与C5b678结合并进行环状聚合，形成一个由C5b678并与12~15个C9分子组成的大分子量管状复合物，即MAC。

MAC贯穿整个靶细胞膜，形成内径约11nm的跨膜孔道。

MAC的形成使靶细胞膜失去通透屏障作用，使可溶性小分子物质、离子和水分子可自由通过细胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低，细胞溶解。

此外，钙离子的入内，也导致细胞溶解。

五、三条补体激活途径的特点及比较1. 经典途径（1）激活物是免疫复合物（IC）。

（2）C3 转化酶和C5 转化酶分别是 C4b2a 和 C4b2a3b。

（3）在感染后期或再次感染中发挥作用。

2. 旁路途径（1）激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞。

（2）C3 转化酶和C5 转化酶分别是 C3bBb 和 C3bBb3b。

（3）存在正反馈放大环。

（4）在感染早期或初次感染中发挥作用。

3. 凝集素途径（1）激活物是病原体表面的N氨基半乳糖或甘露糖。

（2）C3 转化酶和C5 转化酶分别是 C4b2a 和 C4b2a3b。

（3）对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。

（4）在感染早期发挥作用。

第三节补体系统激活的调节补体系统的激活反应在体内受到一系列精细调节，以保持补体激活与灭活的动态平衡，防止补体成分过度消耗和对自身组织的损伤。

这是机体自身稳定功能的主要表现之一。

一、补体自身的调控C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活，游离的C4b、C3b、C5b也易失活。

二、补体调节蛋白的调控按其作用特点可分为三类：①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂；②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂；③保持机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。

（一）调控经典途径C3 转化酶和 C5 转化酶⑴ C1抑制物（C1INH）可与活化的C1r和C1s结合，使其失去酶解正常底物的能力。

并能有效地解聚与IC结合的C1大分子。

⑵补体受体 1（CR1）（CD35）与 C4b结合，阻断其与 C2 结合，抑制C4b2a 形成。

还可促进 I 因子对 C4b的裂解。

⑶ C4 结合蛋白（C4bp）可抑制C2与C4b 结合，阻断C4b2a 形成，或使其灭活；C4bp 还可促进I因子对C4b的裂解。

⑷衰变加速因子（DAF）（CD55）抑制C4b2a 形成，或分解已经形成的C4b2a。

⑸膜辅助蛋白（MCP）（CD46）可促进I因子对C3b的裂解。

⑹ I 因子可将C4b裂解为C4c和C4d，抑制C4b2a 活性或阻断C4b2a 形成。

（二）调控旁路途径C3 转化酶和 C5 转化酶I 因子、H因子、CR1、DAF和 MCP均具有负调节作用，抑制 C3bBb的组装或促进其降解。

而 P因子可稳定 C3bBb，加强 C3bBb对 C3 的裂解而具有正调节作用。

（三）针对MAC的调节⑴膜反应性溶解抑制物（MIRL）：即 CD59，可阻止 MAC 组装。

⑵同源限制因子（HRF）：也称 C8 结合蛋白（C8bp），抑制 MAC 组装、并可抑制其对靶细胞的溶解作用。

⑶S 蛋白：又称玻连蛋白，阻碍 C5b67 复合物与靶细胞膜结合而抑制 MAC 形成。

⑷群集素：抑制 MAC 组装，并促进 MAC 从细胞膜解离。

第四节补体受体（自学）第五节补体系统的生物学作用补体有多种生物学作用，不仅参与非特异性防御反应，也参与特异性免疫应答。

一、溶细胞效应补体系统激活后，通过级联反应可在靶细胞表面形成许多MAC，导致靶细胞溶解。

在感染早期，主要通过旁路途径和MBL途径，待特异性抗体产生后，主要靠经典途径来完成。

二、调理作用 C3b、C4b、iC3b可促进吞噬细胞的吞噬作用靶细胞氨基端-C3b-羧基端吞噬细胞（C3b受体）是机体抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制三、清除免疫复合物1.抑制新的免疫复合物形成或使已形成的免疫复合物发生解离；3.免疫黏附作用：immune adherent reaction,抗原抗体复合物-C3b/C4b-红细胞、血小板等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬。