血浆降钙素原的测定及其临床意义_徐祥

文章编号:1001-764X(2000)05-0315-03

血浆降钙素原的测定及其临床意义

徐祥,耿波,综述;吕凤林,梁华平,审校(第三军医大学大坪医院野战外科研究所,重庆400042)

关键词:降钙素原;细菌感染;脓毒症

中图分类号:R446.6 文献标识码:C

随侵损性诊断操作、细菌耐药性、严重烧创伤发生率、器官移植病人和放化疗病人的增加,医院性感染、脓毒症、脓毒性休克和多器官功能衰竭综合征(MODS)的发生率出现不断升高。尽管现代医疗已取得很大进步,但上述感染并发症仍是危重病人晚期死亡的主要原因。因此对这些感染并发症进行早期治疗显得尤为重要。然而感染并发症的传统诊断指标存在耗时、敏感性和特异性不高的缺陷。近年来发现,在全身严重细菌感染和脓毒症的辅助和鉴别诊断方面降钙素原(Procalcitonin,PCT)是一个具有高特异性和敏感性的新指标,本文就此作一综述。

1　降钙素原概述

PCT是无激素活性的降钙素(calcitonin,CT)前肽物质,是由116个氨基酸组成、分子质量为13ku的糖蛋白。PCT的半衰期为25～30h,在体内外稳定性很好。正常情况下,PCT mRNA在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网内翻译成含141个氨基酸残基的前PCT,分子质量约为16ku,包括N端84个氨基酸(含25个氨基酸的信号肽)、活性CT(32肽)和下钙素(katacalcin,21肽)三部分,前两部分由2肽(-Lys-Arg-)连接,后两部分被4肽(-Gys-Lys-Lys-Arg-)隔开。前PCT进入内质网膜,经糖基化和特异性酶切除N-末端的信号肽,生成含116个氨基酸残基的PCT,后依次经不同的蛋白水解酶酶解,先切除含1～57氨基酸残基的N 端肽(N-PCT),最后酶解生成CT和下钙素。

全身严重细菌感染和脓毒症等异常情况下,血浆CT前肽物质的所有剪接产物异常升高,其中PCT是最主要的产物,而C T则无明显变化。健康志愿者静脉注射小剂量细菌内毒素(LPS)也可诱导PCT生成。LPS注射后2h血浆中可检测到PCT,6～8h PCT浓度快速升高,12～48h达到峰值,2～3d后恢复正常[1]。

2　PCT的测量方法及参考范围

许多学者曾用放射免疫分析法(RIA)和夹心免疫放射分析法对血浆PCT进行测定,虽然灵敏度较高,但放射性元素的污染致使此方法使用受限。近来PCT的检测方法已改进为双抗夹心免疫发光法。此方法可排除交叉反应,提高特异性,同时也有很高的灵敏度(0.1μg/L)。

健康人血浆PCT含量极微(<0.1μg/L)。0.5μg/L被认为是感染性疾病诊断的分界值。但值得注意的是,新生儿出生后两天内血浆PCT生理性升高,最高达21μg/L,3d 后很快下降至成人水平。因此对新生儿而言,要求建立年龄依赖性参考值。Maire[2]等通过受试者工作特性曲线(R OC)统计分析,报道在出生后第一天内对新生儿全身严重细菌和真菌感染辅助诊断的PC T分界值为1.5μg/L,第二天的分界值为10μg/L。不同疾病患者血浆PCT的浓度水平见表1[3]。

表1　不同人血浆PC T的医学决定水平

对 象PCT(μg/L)

健康人<0.1

慢性炎症反应性和自身免疫性疾病<0.5

病毒感染<0.5

轻微至中度局部细菌感染<0.5

SIRS、多发伤、烧伤0.5～2

严重细菌感染、脓毒症、MODS>2(常为10～100)

3　PC T测定的临床意义

许多学者研究发现,严重全身性细菌、真菌和寄生虫感染时,PCT异位生成,水平异常升高。且升高的程度与感染严重度及预后相关。在全身性细菌感染和脓毒症辅助和鉴别诊断、预后判断、疗效观察方面有很高的临床价值。

3.1　全身严重细菌感染和脓毒症　Oberhoffer[4]等测定242例脓毒症患者体温、白细胞计数、单核细胞HLA-DR表达量及血浆CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、PC T,逻辑回归分析发现体温、白细胞计数、单核细胞HLA-DR表达量及血浆CRP、TNF-α、IL-6、PCT与脓毒症预后相关,R OC曲线统计分析,ROC曲线下面积(AUC)依次分别为0.614、0.620、0.761、0.811、0.835、0.844、0.878。相比之下对严重感染和脓毒症的辅助诊断PCT是最好的指标。Werra[5]等检测脓毒性休克、心源性休克和肺炎患者血浆TNF-α、IL-6、s TNFR、NO2-/NO3-和PCT发现,虽然脓毒性休克患者所有指标均明显升高,但仅血NO2-/NO3-和PCT较其它两组有明显差别。以大于1.5μg/L为标准,血PCT对脓毒性休克的预测诊断价值为:敏感性100%,特异性72%,阳性预测值86%,阴性预测值92%。

3.2　新生儿脓毒症　在新生儿脓毒症辅助诊断方面,PCT 是一个具有高特异性和敏感性的新指标。Osborn[6]等报道,在新生儿出生后0～48h内,PCT对脓毒症辅助诊断敏感性为92.6%,特异性为97.5%。3～30d内辅助诊断敏感性和特异性均达100%。

表2　新生儿不同感染类型血浆PCT浓度

n平均值(μg/L)全身细菌感染3029.7

局部感染201.7(0.1～4.9)

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临床检验杂志2000年第18卷第5期

3.3　寄生虫感染　Al-Nawas[7]等测定38例怀疑有疟疾感染患者血浆PCT,其中15例为间日疟原虫感染,1例为恶性疟原虫感染,1例为两种疟原虫同时感染。结果发现在0～1天内发生疟疾感染的患者血浆PCT浓度平均为5.3μg/L,未感染患者为0.43μg/L,随后逐渐下降到正常水平。以2μg/L为分界值,PCT对疟疾辅助诊断敏感性为52%,特异性为86%,阳性预测值为74%,阴性预测值为71%。

3.4　大手术和严重创伤患者细菌感染并发症监测　与细胞因子和其它炎性指标不同的是,在创伤和手术时血浆PCT 浓度通常不升高或轻微的升高。没有细菌污染或内毒素释放的轻度创伤和小手术病人血浆PCT多处于正常范围之内,心胸外科手术出现轻微的升高,胃肠道手术及严重多发伤和烧伤病人血浆PCT通常在术后或伤后两天内出现暂时升高,但一般不超过2～3μg/L,推测这可能是肠道内毒素移位所致。若不并发细菌感染、脓毒症和MODS则很快下降。术后或伤后并发细菌感染,血浆PCT则一直保持高水平或持续升高,若感染和脓毒症得到根除和控制则很快下降至正常水平[8,9]。

3.5　自身免疫性疾病和肿瘤患者细菌感染并发症监测　Schwenger[10]等检测25例系统性红斑狼疮(SLE)、25例类风湿性关节炎(RA)和81例系统性抗中性粒细胞胞浆抗体相关性结节性脉管炎(AAV)患者血浆PCT,结果发现95%的SLE和RA患者血浆PCT浓度<0.5μg/L,95%AAV 患者血浆PCT浓度<0.89μg/L。并推荐1μg/L为自身免疫性疾病患者细菌感染并发症辅助诊断的分界值。

少数恶性肿瘤细胞可合成PCT,如甲状腺髓样C细胞癌和肺小细胞癌可同时合成CT和PCT,致使血浆中CT和PCT升高。多数良性或恶性肿瘤患者血浆PCT浓度处于正常范围之内或轻微升高,并发感染时则出现异常升高[11]。

3.6　细菌与病毒性感染鉴别诊断　有学者检测155例HIV 感染患者血浆PCT,其中102例单纯性HIV感染患者血浆PCT<2.1μg/L,53例有继发性细菌感染患者PCT水平则明显升高,其中1例脓毒性流感嗜血杆菌感染患者血浆PCT 为16.5μg/L,另1例脓毒性铜绿假单胞菌感染者高达4

4.1μg/L,继发性细菌感染患者在抗微生物治疗后血浆PCT快速降低[12]。

Gendrel[13]等检测59个脑膜炎患者血浆PCT和CRP,并与脑脊液细胞计数和蛋白定量比较,结果表明,在细菌性和病毒性脑膜炎患者之间,这些指标的平均水平均有明显差异。但两者间CRP、细胞计数和蛋白定量均存在着很大的重叠,仅PCT值没有重叠,细菌性脑膜炎患者平均PCT 为54.5μg/L,最低值为4.8μg/L,病毒性脑膜炎患者平均PCT为0.32μg/L,最高值为1.7μg/L。以大于5μg/L为分界值,PCT对细菌性脑膜炎的辅助诊断价值为,敏感性94%,特异性100%。

3.7　胰腺炎鉴别诊断　Rau[14]等把50例急性胰腺炎患者按水肿性、无菌坏死性和感染坏死性胰腺炎分成三组,并检测血浆PCT、IL-8和CRP浓度,结果发现感染坏死组平均PCT和IL-8明显高于无菌坏死组,而CRP在两组间无差别。水肿性胰腺炎组三种指标均最低。通过ROC曲线统计分析,预测感染性坏死胰腺炎的最佳分界值PCT为1.8μg/L, IL-8为112μg/L,以此分界值为基准预测感染性坏死胰腺炎PCT的敏感性、特异性,准确度分别为94%、91%、92%,IL-8的敏感性、特异性、准确度分别为72%、75%、74%。相比之下,PCT与感染坏死性胰腺炎发生最为相关。

3.8　器官移植排斥反应与感染并发症的鉴别诊断　器官移植病人极易并发感染,因此严重感染并发症是影响器官移植的成功的关键因素之一。但由于器官移植排斥反应的影响,使传统感染诊断指标对感染并发症的诊断出现困难。Eberhard[15]等报道,在肾移植病人中,发生排斥反应的病人血浆PCT与无并发症的病人之间无差别,血浆PCT浓度与血肌酐之间无相关性,而发生侵入性细菌感染和部分移植物坏死患者血浆PCT则异常升高。尽管并发感染的患者血浆CRP明显升高,但发生排斥反应的移植患者血浆CRP 也出现不同程度升高。对侵入性细菌感染的辅助诊断敏感性和特异性PCT的分别为70%和87%,CRP为100%和43%,相比较而言PCT能更有效地把器官移植的两种并发症急慢性排斥反应和感染鉴别开。

3.9　全身性炎症反应综合征(SIRS)　Endo[16]把SIRS患者分成非细菌感染、脓毒症和严重脓毒症或脓毒症休克三组,同时测定这些患者血浆PCT、IL-6、CRP、TNF-α,结果发现脓毒症SIRS患者血浆PCT(2.9±2.3μg/L)明显高于非感染性SIRS患者(0.7±1.1μg/L),而IL-6、CRT和TNF -α在这两组间无差别。严重脓毒症或脓毒性休克SIRS血浆PCT(172.2±276.3μg/L)又明显高于脓毒症SIRS患者。SIRS患者血浆PCT与IL-6、CRP和TNF-α有明显的相关性。提示,监测SIRS患者血浆PCT将有利于细菌感染性SIRS的辅助诊断和病情的判断。

3.10　成人呼吸窘迫综合征(ARDS)　创伤、烧伤、脓毒症、低血压、输血、胰腺炎、药物、严重脂肪栓塞综合征等因素均可导致ARDS发生。不同原因所致的ARDS治疗方法不同,使得ARDS病因学鉴别诊断显得尤为重要。PCT是一个细菌感染性和非感染性ARDS鉴别诊断的新指标,细菌感染性ARDS患者血浆PCT浓度均大于5μg/L,平均达到45μg/L。而非感染性ARDS以低水平为特征,常不超过3μg/L[17]。

4　展望

随临床和实验性研究的不断深入,大量临床资料的积累,PCT作为一个全身性细菌感染和脓毒症辅助和鉴别诊断的实验室常规指标将成为共识,并将得到推广。另外在全身性细菌感染和脓毒症中PCT的确切来源和病理生理作用还有待我们进一步深入研究。

参考文献:

[1]　Dandona P,Nix D,Wils on M F,et al.Procalcitonin increase

316Journal of Clinical Laboratory Science,2000,Vol.18,No.5