多室模型-药代动力学

k21 k10
（13）
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三、基本参数的估算（A、B、α、β）
C1 A et B et
应用残数法求A、B、α、β
因为分布相的速度比消除相的速度快，即α＞＞β， 当时间t→∞（或充分大）时，A•e-αt →0 ，
C’ B et
（14）
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AUΒιβλιοθήκη Baidu
Cdt
A et B et dt
积
0
0
分
法 A et dt B et dt
0
0
A et
0
B
e t
0
A B
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（二）体内总清除率（CL）
▪ 总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表 观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。
以SUM、Re值最小者拟合的模型为最佳。
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将上述数据按二室静注模型处理，得其药物动力学 方程为：
C 4.64e1.059t 2.51e0.0406t
残差平方和为：
n
SUM (Ci Cˆi )2 0.2428 i 1
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中央室和周边室药物浓度如下：
C1
X 0 Vc
k21
et
X0 Vc
k21
e
t
（5）
C2
k12 X 0
VP
et et
（6）
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设
A
X 0 k21 Vc
（7）
B
X 0 k21 Vc
（8）
则 C1 A et B et （9）
将此直线外推至与纵轴相交，得截距（lgB）， 即可求出B。
lg B a1
B lg 1 a1
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移项得
C1 A et B et C1 B et A et
设
Cr A et
取对数得
lg Cr
t 2.303
lg
A
▪ 其中：C1为中央室实测浓度， B•e-βt为外推浓度， （ C1 -B•e-βt ）为残数浓度，设残数浓度为Cr。
∴
B （A B）k21
k21
A
A
B
B
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求k12和k10
∵ k21 k10
∴
k10 k21
∵ k12 k21 k10
∴ k12 k21 k10
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五、求其他药物动力学参数
（一）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
n
n
Ci2 (Ci Cˆi )2
r 2 i1
i 1 n
Ci2
i 1
以r2值最大者拟合的模型为最佳。
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上例按二室模型处理得：
r2 0.998554
而按三室模型处理得：
r2 0.997501
因为0.998554>0.997501，故系二室模型。 2与3判断结果是一致的。
解：
▪ 1.末端四点lgC-t回归，截距求B；斜率求 ,
▪ 2.残数法截距求A；斜率求 ,
▪ 3.t1/2=0.693/k
▪ 4.
A B
k21 A B
k10
k21
k12 k21 k10
▪ 5. C0 A B
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▪ 6.
VC
X0 AB
▪
7.
第九章 多室模型
第九章 多室模型
单室模型与多室模型的对比
▪ 单室模型
➢ 优点：处理方法简单，简化了数学处理过程；适 用于药物由血浆向体内各个可分布的组织器官的 分布转运较快，在较短的时间内即可达到分布的 动态平衡。
➢ 缺点：应用上有局限性，不少药物被吸收后，向 体内各部位分布速度的差异比较显著。
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▪ 因为分布相速度很快，在分布相时间内，若取样 太迟太少，可能看不到分布相，而将二室模型当 成单室模型，这一点在实验设计时必须考虑。
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四、模型参数的求法（k12、k21、k10）
因为：
C A et B et
当时间t＝0时 所以：
et et 1
C C0 A B
以隔室模型分析药物体内过程的动态变化规律，以 采取足以描述实验数据所必需的最少隔室为原则
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第一节 二室模型静脉注射给药
一、模型的建立
给药
中央室 可逆、一级 周边室
消除
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中央室 k12 周边室
X0
Xc ,Vc
Xp ,Vp
k21
X0 AUC
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（三）总表观分布容积（Vβ ）
V k10 Vc
V
k10 Vc
X0 AUC
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（四）周边室表观分布容积（VP）
∵ Vc Vp V
∴ Vp V Vc
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例题
▪ 某二室模型药物静注100mg，各时间血药浓度如 下：
▪ 多隔室模型又叫延迟分布模型。由于人体是由不 同的组织组成的，药物对各种组织的亲和力是不 同的，因而有不同的平衡速度。平衡的快慢还与 组织中血流速度有关。
▪ 按分布平衡速度不同分为：二室和三室
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二室模型 (two compartment model)
概念
药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位， 但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布， 从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度 不同的两个独立系统,即二室模型。
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四、AIC 法（Akaike’s information criterion） AIC N ln Re 2P
N ：实验数据的个数； Re：权重残差平方和； P ：所设模型参数的个数，其值为模型隔室数的2倍。
AIC数值越小，模型拟合越好。
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① 药物从中央室向周边室转运一部分（出）； ② 药物从中央室消除一部分（出）； ③ 药物从周边室向中央室返回一部分（进入）。
dX c dt
k12 X c k10 X c k21X p
（1）
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对周边室
药物动态变化包括两个部分：
①药物从中央室向周边室转运一部分（进入）； ② 药物从周边室向中央室返回一部分（出）。
CL V
式中Vβ为二室模型总表观分布容积。而我们讨 论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的 公式可以写成：
CL V k10Vc
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又因为
k10
k21
A B
A B A B
AB
又因为
AUC A B
所以
CL k10 Vc
A B A B
X0 A B
V
k10 Vc
X0 AUC
▪ 8. AUC A B
▪ 9. CL X 0 AUC
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第五节 隔室模型的判别
某药静脉注射血药浓度与时间的数据如下：
t(h) 0.033 0.25 0.5 1.0 1.5
2
3 4 6 12
C(ug/ml) 7.10 5.80 5.40 4.00 3.40 2.95 2.75 2.2 1.9 1.56
而按三室模型处理，得其药物动力学方程为：
C 2.11e1.46t 2.4e0.549t 2.51e0.04t
残差平方和为：
n
SUM (Ci Cˆi )2 0.4196 i 1
0.2428<0.4196，故属二室模型。
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三、用拟合度（r2）进行判断
t (h)
0.165 0.5 1.0
1.5
3.0
5.0
7.5 10.0
C (mg/L) 65.0 28.7 10.0 4.93 2.29 1.36 0.71 0.38
求：, ,t1 2 ,t1 2 , A, B, k10, k21, k12
C0 ,Vc,V , AUC , CL
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式中 A、B 称为经验常数； α称为分布相混合一级速率常数或快配置速率常数； β称为消除相混合一级速率常数或慢配置速率常数； α和β又称为混杂参数，分别代表两个指数项即分布相
和消除相的特征。
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基本参数A、B、α、β是由模型参数（ k12、k21、 k10 ）构成的，α、β分别可用下式表示:
dX p dt
k12 X c k21 X p
（2）
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二、血药浓度与时间的关系
中央室和周边室药物量如下：
Xc
X 0 k21 et
X 0 k21 et
（3）
X p
k12 X 0
et et
（4）
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k10
Xc：中央室药量， Vc：中央室表观分布容积； Xp：周边室药量， Vp：周边室表观分布容积； k12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数； k21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数； k10：药物从中央室消除的一级速率常数
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对中央室
药物动态变化包括三个部分：
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又因为：
C0
X0 Vc
中央室 求VC
所以：
Vc
X0 C0
X0 A B
其中：X0 ：静脉注射给药剂量； C0 ：t等于0时的浓度； Vc ：中央室的表观分布容积。
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求k21
∵
A B X0 Vc
B
X 0 k21 Vc
两边取对数，得： lg C’ t lg B
2.303
▪ 以lgC’→t（消除相末端浓度的对数对时间）作图
可得到一条直线，由直线的斜率（b1）可求出β， 由β可求出消除相的生物半衰期t1/2(β)
b1 2.303
2.303b1
t1/ 2( )
0.693
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0
0
5
10
15
t
根据图初步判断此药不是单室模型（因其不成 直线），故可能是二室或三室模型。
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二、用残差平方和与加权残差平方和判断
n
残差平方和： SUM (Ci Cˆi )2 i 1 n
权重残差平方和： Re Wi (Ci Cˆi )2 i 1
Ci ：实测血药浓度值； Ci’：按某一模型计算出来的理论血药浓度值； Wi：权重系数，通常取实测值平方的倒数，如果 数据在高浓度的准确性比低浓度大，则Wi=1，Re 也就可以用SUM计算。
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▪ 以lgCr→t作图亦为一条直线即残数线,根据残数 线的斜率b2和截距a2分别可求出α和A以及分布相 的生物半衰期t1/2(α)。
b2 2.303
2.303b2
A lg 1 a2
t1/ 2( )
0.693
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注意
➢ 由中央室与两个周边室组成，药物以很快的速度分布到中 央室（第 1 室），以较慢的速度进入浅外室（第 2 室）， 以更慢的速度进入深外室（第 3 室）；
➢ 中央室的含义与二室模型中相同； ➢ 浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室； ➢ 深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，
又称深部组织隔室，也包括那些与药物结合牢固的组织。
此药物属几室模型？
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一、作图判断 二、 用残差平方和与加权残差平方和判断 三、 用拟合度（r2）进行判断 四、 AIC 法 五、 F 检验
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一、作图判断
lgC
lgC
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lgC
8
6
4
2
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中央室
血流比较丰富、膜通透性较 好、药物易于灌注、药物分 布迅速达到与血液平衡的组 织，如心、肝、肺、肾等。
血流不太丰富、药物转运速
周边室（外室） 度较慢、药物分布达到与血
液平衡时间较长的部分，如 脂肪、肌肉等。
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三室模型
k12 k21 k10 k12 k21 k10 2 4k21 k10 （10）
2
k12 k21 k10 k12 k21 k10 2 4k21 k10 （11）
2
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α、β与k12、k21、k10的关系
k12 k21 k10 （12）