无菌粉末

（2）配液、滤过和分装
冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，
然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在 100级洁净条件下操作。 当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘 露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明 胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。 溶液经无菌过滤（0.22mm微孔滤膜）后分装在灭 菌西林瓶内，容器余留空间应较水性注射液大， 一般分装容器的液面深度为 1~2cm，最深不超过 容器深度的二分之一。
（2）设备
冷冻干燥机： 由制冷系统、真空系统、加热系统、电 器仪表控制系统组成。真空系统为升华干燥仓建立低气 压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷 冻仓和干燥室提供所需的冷量。
主要部件： 冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加 热/冷却装置等。
制备过程： 物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再 送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)
2.冷冻干燥制品的优点
（ 1 ）生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温 而分解变质，如蛋白质和酶制剂； （ 2 ）制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特 性； （ 3 ）含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药 物不易氧化； （4）产品所含微粒较其他生产方法产生的少； （5）外观色泽均匀，形态饱满。
2、注射用无菌分装制品： 用适宜方法
制得的粉末无菌分装制得。
（四）质量要求
粉针剂为非最终灭菌药品，其生产必须采用
高洁净度控制技术工艺。
注射用无菌粉末的质量应按照《中国药典》
现行版附录的规定，进行装量差异、不溶性 微粒、无菌、含量均匀度等项目检查，并符 合规定。
二、注射用无菌粉末的制备
（一）注射用无菌分装制品的生产
3.注射用冷冻干燥制品制备工艺
注射用冷冻干燥制品制备工艺流程：
原辅料
西林瓶处理
测定低共熔点
配液、滤过
分装
预冻
升华干燥
成 品
质检
加塞封口
再干燥
（1）测定产品低共熔点
低共熔点 (eutectic point) 是在水溶液冷却过程中，
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冰和溶质同时析出结晶混合物 (低共溶混合物 ) 时 的温度。 对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点， 以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻 干燥的顺利进行。 测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法（热分 析法通过绘制DSC冷却曲线就可求出低共熔点）。
为此还有专门设计的橡皮塞，
在分装液体后，橡皮塞被放 置在瓶口上，因橡皮塞下部 分有一些缺口，可使水分升 华逸出。
4.冷冻干燥中存在的问题及处理方法
（1）含水量偏高
主要原因：装入容器液层过厚，超过 1.5cm ；干
燥的热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够， 冷凝器温度偏高等。 解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。
发生。原因是由于橡胶塞的透气性所致，轧铝盖封 不严。 因此，应对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定，选 择性能符合规定的橡胶塞，同时铝盖压紧后瓶口烫 蜡，防止水汽透入。
（二）注射用冷冻干燥制品的生产
注射液冷冻干燥制品： 是将药物制成无菌水 溶液，进行无菌灌装，再经冷冻干燥，在无菌生 产工艺条件封口制成的粉针剂。
（4）印字、贴签与包装
目前生产上均已实现机械化，印字或贴印有药
物名称、规格、批号、用法等的标签，并装盒。
2.无菌分装工艺中存在的问题
（1）装量差异问题
物料的流动性是影响装量差异的主要因素，药
粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松 密度及机械设备性能等因素均能影响装量差异。 应根据具体情况采取相应措施，尤其应控制分 装环境的相对湿度。
艺操作进行。 目前使用分装机械有螺杆式分装机、气流式分 装机等。 进瓶、分装、压塞或封口在局部 100 级层流装 置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。
（3）灭菌和异物检查
对于能耐热的品种如青霉素，可进行补充灭菌，
以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格高 洁净度控制技术工艺操作。 异物检查一般在传送带上，用目检视。
（2）喷瓶
主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，在高
真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷 出而形成喷瓶；升华时供热过快，局部过热，使 部分制品熔化为液体发生喷瓶。 解决办法：必须控制预冻温度在共熔点以下 10~20 ℃ ，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
（3）产品外形不饱满或萎缩
主要原因：是在冻干时，开始形成的已干外壳结
构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在 已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以 致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的 样品更易出现这类现象。 解决办法：从配制处方和冻干工艺两方面考虑， 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用 反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性， 使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。
在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十
分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品， 如青霉素 G的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶 制剂（胰蛋白酶、辅酶 A等），用一般药剂学稳 定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成 固体形态的注射剂。
（三）分类
1、注射用冷冻干燥制品： 简称冻干粉
针，用冷冻干燥工艺制得；
灭菌。玻璃瓶可180℃干热灭菌1.5小时，胶塞洗净后 要用硅油进行硅处理，再用125℃干热灭菌2.5小时。 灭菌空瓶的存放柜应有净化空气保护，存放时间不超 过24小时。
药物粉末： 无菌原料可采用无菌结晶法、喷雾干燥
法精制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛 等操作。
（2）分装
分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工
（3）预冻
制品在干燥之前必须进行预冻成固态，预冻是恒压
降温过程，随着温度下降药液形成固体，预冻温度 应低于产品低共熔点 10 ～ 20℃ ，以保证彻底无液体 存在 。【如果预冻温度不在低共熔点以下 （未冻 实），抽真空时则有少量内部液体“沸腾”而使制 品表面凹凸不平】 预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法，即先把冻 干箱温度降到 -45℃以下，再将制品装入箱内，这样 急速冷冻，形成细微冰晶，制得的产品疏松、易溶， 且对生物活性物质破坏小，但可能出现冻结不实； 慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。
凡对热敏感、在水溶液中不稳定的药物，可采用
此法制备。
1.冷冻干燥的原理及设备
（1）原理
在三相平衡点以下的条件下，升高温度或降低压
力都可以使冰从冻结状态不经过液态而直接升华 变成水蒸气。 冷冻干燥就是根据这个原理：将被干燥的物品先 冻结到三相平衡点温度以下，然后在真空条件下， 缓缓加热，使物品中的固态水分（冰）直接升华 成水蒸气，从物品中排除达到干燥。
菌的，不能代表全部产品完全无菌。 由于产品系无菌生产工艺操作制备，稍有不慎就有 可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖 又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。 为了保证用药安全，解决无菌分装过程中的污染问 题，应注意生产的各个环节，包括无菌室的洁净环 境。
（4）吸潮变质问题
在储存过程中的吸潮变质，对于瓶装无菌粉末时有
注射用无菌分装制品： 将符合注射要求 的药物粉末，在高洁净度控制技术工艺条 件下直接分装于洁净灭菌的西林小瓶中， 密封制成粉针剂。
药物若能耐受一点的温度，则可进行补充
灭菌。
1.生产工艺
流程：原材料准备→分装→灭菌和异物 检查→印字、贴签与包装
（1）原材料准备
容器： 西林小瓶及胶塞均按规定方法处理，但均需
第六节 注射用无菌粉末
一、概述
（一）概念 注射用无菌粉末 ： 亦称粉针，是指药物制
成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清 溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌的块状 物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也 可用静脉输液配制后静脉滴注。 注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。
（二）适合的药物
（2）不溶性微粒问题
按《中国药典》现行版附录的规定，注射用无菌粉
末应进行不溶性微粒检查。 由于制备药物粉末的工艺步骤多，以致污染机会增 多，易使药物粉末溶解后出现纤毛、小点，以致不 溶性微粒检查不合格。 因此应从原料的精制处理开始，控制环境洁净度， 严格防止污染。
（3）无菌问题
药品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无
其具体方法是：首先将冷冻体系进行恒温减压，
至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加温（提供升 华所需的能量），使制品中的水分升华而被基本 除尽，然后转入再干燥阶段。
反复冷冻升华法： 此方法适用于某些熔点较低，或结 构比较复杂粘稠溶液如蜂蜜、蜂王浆等产品，这些产品 在升华过程种，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表 面形成粘稠状的网状结构，从而影响升华干燥、影响产 品外观。
（5）再干燥
升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品
的性质确定，如 0 ℃ 或 25 ℃ ，保持一定时间使残 留的水分与水蒸气被进一步抽尽。
（6）加塞、封口
冷冻干燥完毕，从冷冻机中取出分装瓶，加塞、封
口。 国外有些设备已设计自动加塞装置，西林瓶从冻干 机取出之前，能自动压塞，避免污染。
（4）升华干燥
该步骤是冷冻干燥的主要过程，其目的是将物料
中的冰恒温减压，然后在抽气条件下，恒压升温， 使固态水通过升华而逸出，在整个过程中不允许 冰出现溶化，否则便是冻干失败。 升华干燥法分为两种：一次升华法和反复冷冻升 华法。
一次升华法：适用于共熔点为-10℃~-20℃的制 品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在 1 ～ 1.5cm的情况。
为了保证产品干燥顺利进行，可用反复冷冻升华法，该
法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻 过程须在共熔点与共熔点以下 20 ℃ 之间反复升降预冻 （例如某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右，然 后将制品升温，再速冻再升温）。 如此反复处理后，可使制品晶体结构改变，制品表层外 壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻 干燥周期，处理一些难于冻干的产品。