枢瑞---枸橼酸托瑞米芬

参考文献：Nomura Y, Tominaga T, et al. Clinical evaluation of NK 622 (toremifene citrate) in advanced or recurrent breast cancer--a comparative study by a double blind method with tamoxifen. Gan To Kagaku Ryoho. 1993 Feb;20(2):247-258.
参考文献： Yamamoto Y, Kawazoe T,Iwase H. Experience of high-dose toremifene treatment for postmenopausal women with metastatic breast cancer.Gan To Kagaku Ryoho. 2005 Oct;32(10):1415-9.
不良反应较轻，尚未发现长期服用他莫昔芬所致的肝 细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等 不良反应，安全性优于他莫昔芬 。
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临床试验—疗效和安全性与他莫昔芬对比
病例：1035例淋巴结阳性的围绝经期、绝经后的乳腺癌患者
方法：试验组：托瑞米芬60mg/天 对照组：他莫昔芬20mg/天 随 访：平均5.5年
（N,N-二甲胺基）乙氧基]-苯基｝ -1-丁烯枸橼酸盐
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枢瑞—枸橼酸托瑞米芬片
他莫昔芬的换代产品 世界卫生组织列为非致癌、无基因毒性
药物
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研发背景—国外
自 1988年首次在芬兰上市以来，随后在 美国、欧盟、日本、俄罗斯等多个发达 国家和地区上市。
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研发背景—日本
上市时间：1995年 规 格：20mg、40mg、60mg 用法用量：一次40mg，一天1次。 本品药代动力学存在明显种族差异：东方 人每天口服40mg，疗效与西方人每天口服 60mg相当，但不良反应明显减少。
肝功能损伤患者排泄降低
（需慎用）
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适应症
绝经（前）后妇女雌激素受体阳性/或不详的 转移性乳腺癌 乳腺小叶增生 非小细胞肺癌（化疗增敏） 男性乳腺发育症 高分级前列腺上皮内瘤 ……
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用法用量
乳腺癌：40~60mg，每天1次，长期服用； 小叶增生：40~60mg，每天1次，经期停药，疗程 2~3个月； 非小细胞肺癌：360～600mg/天，分2～3次服用，
乳腺癌的治疗方法和措施较多，包括：
★ 手术治疗 ★ 放射治疗 ★ 化学药物治疗 ★ 内分泌治疗 目前大都采用以手术为主，并联合放疗、化 疗、内分泌治疗的综合治疗。
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乳腺癌的治疗
雌激素受体（ER）阳性、阴性、不明的乳腺癌患者分别选择 下述药物治疗方案：
ER阳性：首选内分泌治疗（枢瑞） ER阴性：化疗 ER不明：绝经前——先化疗，无效再内分
结论：对ER阳性病人，托瑞米芬治疗乳腺癌的复发率和死亡率与他莫昔 芬比有更低的趋势。
参考文献：Holli K, et al. Safety and efficacy results of a randomized trial comparing adjuvant toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2000 Oct 15;18(20):3487-3494.
CC CH2
Cl CH2
CC CH2 CH3
❖ 枢瑞的化学结构与他莫昔芬相似，唯一区别仅是乙基上的氢被氯取代，提高了安全性。
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与他莫昔芬比较
疗效不低于他莫昔芬。
高剂量用于转移性乳腺癌安全有效，可用于他莫昔芬 或芳香化酶抑制剂治疗无效的乳腺癌的治疗。
高剂量时有化疗增敏作用，与化疗联合应用有相加作 用。
给药方法：托瑞米芬 120mg/天 结果：
疗效分析 客观有效率：30%
临床受益率：70%
中位疾病进展时间：9个月
中位总生存期：21.5个月
研究发现高剂量托瑞米芬对激素受体阴性、对他莫昔芬耐药和对芳香化酶抑 制剂耐药的乳腺癌患者有效。
不良反应分析 不良反应均可耐受。
结论：高剂量托瑞米芬可成为他莫昔芬和芳香化酶抑制剂治疗无效时的一个选择。
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临床试验—复发率和死亡率与他莫昔芬对比
病例：899例绝经后乳腺癌患者
方法：试验组：托瑞米芬40mg/天 对照组：他莫昔芬20mg/天 疗 程：3年 随 访：平均3.4年
结果： 对ER阳性病人
试验组（n=285）
复发率
15.1%
因乳腺癌死亡率 5.3%
对照组（n=271） 19.6% 9.6%
P值 P=0.18 p=0.05
（与他莫昔芬相同）
非 激 素 途 径：改变肿瘤基因表达、抗生长因子、 诱导肿瘤细胞凋亡及影响细胞动 力学周期。
（有别于他莫昔芬）
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药代动力学特点
吸收迅速，达峰时间约3小时
（餐后服药可延长1.5小时，但不影响吸收）
消除半衰期平均为5天
（不蓄积）
肾功能损伤患者的药代动力学与健康人无差别
（不需调整剂量）
不良反应分析 不良反应发生率为 20% （ 10例），多数为轻度和/或暂时的。 结论：高剂量托瑞米芬治疗对他莫昔芬无效或复发的患者也有效，尤其是经他莫
昔芬治疗一些部位曾获得CR的病人可显著延缓病情进展，且安全性好。
参考文献：Pyrhönen S, Valavaara R, et al. High dose toremifene in advanced breast cancer
参考文献：International Breast Cancer Study Group, et al . Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trials 12-93 and 14-93. Ann Oncol. 2004 Dec;15(12):1749-1759.
结果：
疗效比较
试验组（n=525） 对照组（n=510） 风险比 P值
5年无病生存率
72%
69%
0.95 0.64
总生存率
85%
81%
1.03 0.83
对ER阳性患者分析 试验组（n=399） 对照组（n=374） 风险比 P值
5年无病生存率
76%
72%
0.89 0.42
总生存率 安全性比较
3度以上毒性发生率
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乳腺癌分类
根据乳腺癌的生长和增殖是否受体内激 素水平影响，将乳腺癌分为:
★ 激素依赖性乳ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ癌(激素受体阳性乳腺癌)
临床上约有50%~70%的原发性乳腺癌病人呈ER阳性,且 ER阳性率与病人的年龄呈正相关。绝经后病人ER阳性明 显多于绝经前的病人。
★ 非激素依赖性乳腺癌(激素受体阴性乳腺癌)
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乳腺癌的治疗
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与芳香化酶抑制剂比较
项目
枢瑞
芳香化酶抑制剂
适用人群 绝经前、绝经后患者 绝经后患者
对骨质的影响
防止骨质丢失，降低 骨质疏松发生率
导致骨质丢失，增 加骨质疏松及骨折 的发生率
日费用
6-8元
18∼60元
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与他莫昔芬比较
托瑞米芬
O CH2 CH2 N
CH3 CH3
他莫昔芬
O CH2 CH2 N
CH3 CH3
上海：中山、瑞金、复旦、同济、长海、国妇婴、一妇婴、 曙光、岳阳……
广东：省肿瘤、中山附属肿瘤、中山一附院、中山二附院…… 湖南：省肿瘤、湘雅、湘雅二院、省人民…… 以及湖北省肿瘤、浙江省肿瘤、华西、齐鲁、西南……
等著名医院及其他八百多家医院使用八年，疗效确切， 安全性好。
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作用机理
抗雌激素作用：雌激素受体的竞争性拮抗剂
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研发背景—国内
进口：1999年开始进口 法乐通 (60mg) — 芬兰奥立安
国产： 2002年 — 枢瑞(40mg) — 宁波天衡 2006年 — 枢瑞(60mg) — 宁波天衡
（国内独家）
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国内临床使用经验
枢瑞自2002年上市以来，已在
北京：医科院肿瘤、北京肿瘤、协和、北大、北医三院、 友谊、人民、中日、北京……
resistant to or relapsed during tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat. 1994;29(3):223-
228.
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临床试验—对其他内分泌治疗无效的患者也有效
病例：10例绝经后转移性乳腺癌患者，多数接受过1种以上的内分泌药物治疗
多，刺激乳腺组织过多增生所致。
现状：在30～50岁的人群中其发生率可在15%左右，在
乳腺病专科门诊中占50%～70%，35～40岁为其发病年 龄高峰。是妇女最常见的乳腺疾病，癌变率为2%~4%
临床常用药物：在逍遥丸、乳癖消、乳增宁等中药及
他莫昔芬。
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产品介绍
中文名：枸橼酸托瑞米芬片 英文名：Toremifene Citrate Tablets 商品名：枢瑞 化学名：（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-｛4-[2-
枢瑞
宁波市天衡制药有限公司
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枢瑞
乳腺癌内分泌治疗新药
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乳腺癌背景知识
乳腺癌的流行病学
是女性最常见的恶性肿瘤。全世界每年约有
135万妇女患乳腺癌，42万人死于乳腺癌。在多数发 达国家，乳腺癌的发病率已跃居女性常见恶性肿瘤 的首位。
发病率以每年2%的速度逐年上升。
地区差异大。北美、北欧是乳腺癌的高发地区，
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临床试验—对他莫昔芬无效的患者也有效
病例：50例他莫昔芬治疗无效或复发的患者
方法：托瑞米芬120mg/次，bid。
结果：
疗效分析 完全缓解 部分缓解 病情稳定2个月以上
1例
1例
22例
亚组分析
中位病情进展时间
7名经他莫昔芬治疗一些部位曾获得CR的患者
9.4个月(p < 0.03)
其他43名患者
2.1个月
90%
86%
试验组（n=499）
7%
0.94 0.73 对照组（n=488）
6%
深静脉血栓+肺栓塞 发生例数
3
7
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结论：托瑞米芬治疗乳腺癌的疗效和安全性与他莫 昔芬相当，是他莫昔芬的安全有效的替代药物。
(Toremifene is a valid and safe alternative to tamoxifen in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer. )
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临床试验—与化疗联合治疗乳腺癌复发
病例：12例乳腺癌复发患者
治疗方法：托瑞米芬 120mg/天，联合不同化疗方案
化疗方案：卡培他滨，去氧氟尿苷+环磷酰胺，替吉奥（S-1） 结果：
其发病率约为亚、非、拉美地区的4倍。
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我国乳腺癌的特点
发病率逐年上升
年增长速度达3%～4%，高于全球的增长 速度。
发病年龄早
从30岁以后就开始增加，高峰在40～49岁， 比西方女性早10～15年。
就诊时间晚
术前偏晚的病人的比例约30%，而同期美 国约15%。病情越晚，治疗越难。
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乳腺癌病因
至今尚无定论，可能与下列因素有关： 遗传易感性 内分泌因素 病毒因素 其它因素
泌治疗 绝经后——先内分泌治疗，无效
再化疗。
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乳腺癌内分泌治疗
手术：卵巢切除、肾上腺切除、垂体切除术； 药物：
★雌激素受体拮抗剂——他莫昔芬，托瑞米芬； ★芳香化酶抑制剂——阿那曲唑、来曲唑等； ★促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物——戈舍瑞林 ★雄激素 ★孕激素
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乳腺小叶增生
病因：一般认为是由于孕激素分泌减少，雌激素相对增
7天为1个周期； 男性乳腺发育症：40mg，每天1次，疗程2个月。
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用法用量
对他莫昔芬治疗无效或复发的患者： 一次 120mg，每天2次。
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不良反应
多为激素样反应，如面部潮红、多汗等。 通常很轻微
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注意事项
骨转移患者在治疗开始时可能出现高钙血症； 有严重血栓栓塞史患者慎用； 目前临床上尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能 状况改变或心衰患者； 对非代偿性心功能不全或严重心绞痛患者服用后需密切监测； 治疗前应检查是否已预先患有子宫内膜异常。
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临床试验—起效时间与他莫昔芬对比
病例：114例晚期或放、化疗后复发的乳腺癌患者 方法：试验组：托瑞米芬40mg/天
对照组：他莫昔芬20mg/天 疗 程：12周以上 结果：CR中位起效时间： 试验组（n=57） ：91天 对照组（n=57） ：169天 结论：托瑞米芬起效时间更快（P<0.05）。