组织胺H2受体拮抗剂的分析

第十三章组织胺H2受体拮抗剂的分析

消化道溃疡疾病是一种常见病、多发病，直接原因是胃酸、胃蛋白酶分泌过多，超过了胃自身分泌的粘液对胃的保护能力，含有胃酸、胃蛋白酶的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。在1964年H

2

受体拮抗剂出现以前，对消化道溃疡很少有满意的治疗方法，所用的药物大多是中和胃酸的无机物和保护胃粘膜的凝胶

剂。H

2受体拮抗剂能特异性地阻断胃壁细胞的H

2

受体，拮抗组胺或组胺受体激动

剂所致的胃酸分泌，缓解或在一定程度上治愈消化道溃疡疾病。H

2

受体拮抗剂的

化学结构特点是以甲硫乙胺的侧链取代H

1

受体拮抗剂的乙基胺链，常用的药物可分为咪唑类、呋喃类、噻唑类和哌啶甲苯类。咪唑类如西咪替丁（Cimetidine）、依烃替丁（Etintidine）、奥美替丁（Oxmetidine）,呋喃类如雷尼替丁（Ranitidine），噻唑类如法莫替丁（Famotidine）、尼扎替丁（Nizatidine），哌啶甲苯类如罗沙替丁（Roxatidine）等。本章以西咪替丁、雷尼替丁、法莫替

丁为例，介绍H

2

受体拮抗剂的结构与性质、体内过程和测定方法。

第一节代表药物

一、西咪替丁

西咪替丁分子式C

10H

16

N

6

S，分子量252.34，为白色或类白色结晶性粉末；几

乎无臭，味苦。在甲醇中易溶，乙醇中溶解，异丙醇中略溶，水中微溶，稀盐酸中易溶。其盐酸溶液（0.9 →1000）在218nm处的吸收系数（E1%

1cm

）为751-797。熔点：139℃~144℃。

西咪替丁的化学稳定性良好。在室温干燥密闭状态下，5年内未见分解；加热至100℃持续48小时仍是稳定状态。紫外线对西咪替丁无催化分解作用。用3%的过氧化氢处理西咪替丁，可生成西咪替丁的硫氧化物。

C

H3

N

H

N CH2SCH2CH2NH CNHC H3

NH

二、雷尼替丁

雷尼替丁分子式C 13H 22N 4O 3S ，分子量314.4，游离碱很难结晶，常用其盐酸盐，

为类白色至淡黄色结晶性粉末；有异臭，味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深。在水和甲醇中易溶，乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。本品水溶液的紫外吸收λmax 在228nm 与314nm 。熔点：137℃~143℃。

雷尼替丁的稳定性受温度影响较大。把雷尼替丁的盐酸盐在温度40℃、50%~60%的相对湿度的条件下放置5天，仅有5%降解；若在温度60℃、100%的相对湿度的条件下放置5天，则有11.5%的降解。在室温、干燥条件下，保存3年，含量不下降。

O CH 2SCH 2CH 2NH CNHC H

3CH NO 2C H 3NCH 2C

H 3

三、法莫替丁

法莫替丁分子式C 8H 15N 7O 2S 3，分子量337.45,为白色或类白色结晶粉末，无臭、

味略苦，遇光后颜色变深。易溶于二甲基甲酰胺和冰醋酸，微溶于甲醇，极微溶于丙酮，不溶于水、氯仿和乙醚。本品磷酸盐缓冲液（pH4.5）的紫外吸收λmax 在266nm 。熔点：160℃~165℃。

法莫替丁的稳定性较好。以2mg/mL 的浓度溶于5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水中，4℃下放置14天，保持稳定不变。在室温条件下，存在于氨基酸、葡萄糖、脂肪、电解质、维生素和微量元素的营养液系统中，72h 稳定不变。 C S N N N H 2N H 2CH 2SCH 2CH 2C N SO 2NH 2NH 2

第二节体内过程

H

受体拮抗剂大多口服吸收良好，部分药物有首过效应，在体内代谢生成2

S-氧化物、N-氧化物等，大部分以原形经肾脏排出。

一、西咪替丁

受体拮抗剂，它能明显抑制食物、组胺或西咪替丁是第一个用于临床的H

2

五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，使胃中酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀

性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有一定疗效。口服

300mg后，迅速由小肠吸收，半小时即达有效血药浓度（0.5μg/mL），达峰时间

45~90min，平均Cmax为1.44μg/mL，有效血药浓度可保持4h。西咪替丁口服

生物利用度约为70%，年轻人对本品的吸收情况往往较老年人为好；肌注与静脉

为2~2.5h（慢性肾注射生物利用度基本相同。血浆蛋白结合率为15%~20%，t

1/2

明显延长，约为4.9h），Vd为2.1±1L/kg，肾清除率为12±功能不全病人t

1/2

3ml/kg/min。药物进入体内后，一部分代谢为无活性的亚砜，另一部分以原形从

尿中排出，12h可排出口服量的80%~90%。

西咪替丁副作用较多，可致便秘、腹泻、腹胀、头痛、头晕、心动过缓、面

部潮红等，长期应用可致男性阳痿、乳房肿大，可能是其与雄性激素受体结合，

妨碍二氢睾丸素对雄性激素受体的激动作用以及增加血液中雌二醇的浓度有关。

西咪替丁可抑制肝药酶，通过其咪唑环与细胞色素P450结合而降低药酶活性，

所以与西咪替丁同时使用的其它药物将会出现代谢缓慢、毒性上升的现象。

二、雷尼替丁

受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素雷尼替丁为一种选择性的H

2

及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃蛋白酶的活性，但对胃泌素及性激

素的分泌无影响。雷尼替丁口服吸收迅速，1~2h可达血药浓度高峰，不受食物

约为和抗酸药物的影响，生物利用度约为50%。药物进入体内后分布广泛，t

1/2

2~2.7h，较西咪替丁稍长。雷尼替丁口服后30%经肝脏代谢为S-氧化物、N-氧

化物和N-去甲基物，至少有50%以原形由肾脏经尿排泄。

雷尼替丁作用比西咪替丁强5~8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速