化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉(1)

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3.2.S.2.3原材料质量控制
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3.2.S.2.4 关键步骤控制
如果相关
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3.2.S.2.5 生产工艺验证
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3.2.S.2.6 生产工艺研究
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212
药品主文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
❖ 研磨设备详细情况及工艺参数。
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202
(二) 国内外原料药的注册管理方式
中国----
实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申 报, 获得产品批准文号。
需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药 除外）。
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203
《药品注册管理办法》第二十五条：单独申 请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药 品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药 产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。 研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药 品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须 经国家食品药品监督管理局批准。
III类：着色剂、调味剂和其它添加剂
IV类：药品
还包括药品中间体
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药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
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3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
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质）
3.2.S.2生产
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3.2.S.2.1生产商
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3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析
李眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
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199
一. 概 述
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200
(一)原料药的概念
指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，经过 一个或多个化学单元反应及其操作制 成的, 用于制造药物制剂的活性成分， 简称API（active pharmaceutical ingredient）。
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DMF资料的要求
药品主卷（DMF，Drug Master File )是指 向药品管理部门提供的在药品生产、包装及 贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物 品的有关保密资料。
共分四类----
I类：原料药 / 药物活性成分
还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体
II类：包装材料
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
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“保密”部 分
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+ + +
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DMF公开部分 生产方法概要
❖ 合成路线概述（流程图） ❖ 包括纯化方法在内的简要描述 ❖ 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） ❖ 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
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DMF保密部分
生产方法的详细描述
❖ 合成路线或生产工艺的详细流程图。
❖ 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。
来自百度文库
❖ 应解释替代工艺/重新加工。
❖ 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。
❖ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。
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c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报， 原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原 因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全 性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学 药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技 术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的 质量达不到注射用要求的。
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206
❖ 《化学药品技术标准》规定 ---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证 明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途 径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协 议的；
b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
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❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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国内原料药药学资料的要求
· 资料7：药学综述资料
· 资料8：制备工艺的试验及文献资料 · 资料9：结构确证的试验及文献资料 · 资料10：质量研究的试验及文献资料 · 资料11：质量标准及起草说明 · 资料12：样品的检验报告 · 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 · 资料15：内包材的选择依据及质标
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国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
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❖ API（Activity Pharmaceutical Ingredient）：
❖ 用于药品生产的一种物质或混合物。当 它被用于药品生产时，它会成为药品中的 一种活性成分。这种物质用来促进药理学 活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗 或疾病的预防方面有直接的作用，或影响 人体的功能结构的一种物质。