灭菌工艺及设备验证
灭菌工艺及设备验证
对灭菌过程中的温度、压力、时间等物理参数进行监 测和记录，确保符合工艺要求。
残留量检测
对灭菌后的产品进行残留物检测，确保无有毒有害物 质残留。
验证流程
实施验证
准备验证所需物品和资料
准备样品、试剂、仪器等，收集 相关工艺技术资料。
按照验证方案进行试验，记录各 项数据。
分析验证数据
对收集到的数据进行分析，评估 灭菌工艺的效果。
消毒验证方法
可以采用化学指示剂、生物指示剂等方法，对设备的消毒效果进行验证。同时，应关注消毒剂的选择和使用，避 免对设备造成腐蚀和损伤。
05
灭菌工艺与设备验证中 的问题与对策
问题一：灭菌不彻底
总结词
灭菌不彻底可能导致微生物残留，影响产品质量和安全性。
详细描述
灭菌不彻底的原因可能包括设备性能不佳、工艺参数设置不当、灭菌时间不足等 。为解决这一问题，需要定期对设备进行维护和校准，确保其性能稳定；同时， 优化工艺参数，如提高温度、延长灭菌时间等，以提高灭菌效果。
06
案例分析
案例一：某医院压力蒸汽灭菌设备的验证
01
02
03
验证目的
确保压力蒸汽灭菌设备性 能正常，能够达到预期的 灭菌效果。
验证方法
采用标准测试包，按照规 定程序进行灭菌，并对灭 菌后的物品进行生物指标 菌检测。
验证结果
经过多次验证，该压力蒸 汽灭菌设备性能稳定，灭 菌效果可靠，符合国家相 关标准和医院使用要求。
制定验证方案
明确验证目的、方法、范围和时 间安排等。
编写验证报告
根据验证结果编写报告，总结灭 菌工艺的有效性、可靠性和安全 性。
04
灭菌设备验证
设备性能验证
灭菌设备的验证
灭菌设备的验证1. 简介灭菌设备是医疗机构、实验室等场所必备的设备之一，用于消除或杀灭物体表面的微生物、病原体等有害生物。
为保证灭菌设备的有效性和安全性，需要进行验证工作。
灭菌设备的验证是通过一系列测试和实验，确认设备能够达到预期的灭菌效果，并提供可靠的数据支持。
本文将介绍灭菌设备验证的目的、验证方法和步骤，以及验证结果的分析与报告。
2. 灭菌设备验证的目的灭菌设备验证的目的是确保设备能够达到设定的灭菌效果。
验证过程中，需要验证设备的工作条件、操作程序和工作负荷等因素，以保障设备的可靠性和一致性。
验证的主要目标包括：•确认设备能够达到设定的灭菌温度、压力、时间等工艺参数要求；•确认设备能够达到设定的灭菌效果，消除或杀灭目标微生物和病原体；•确认设备操作程序的有效性和可行性。
3. 灭菌设备验证的方法和步骤3.1 方法灭菌设备的验证主要包括物理验证、化学验证和生物验证。
•物理验证：通过测量设备的温度、压力等参数，确认设备能够达到设定的工艺参数要求。
•化学验证：通过使用化学指示剂，确定设备内部是否能够达到设定的灭菌条件。
•生物验证：通过使用生物指示剂，验证设备能够有效消除或杀灭目标微生物和病原体。
3.2 步骤灭菌设备验证的步骤主要包括：1.设定验证计划和验证标准，明确验证的目标和要求。
2.准备验证样本和指示剂。
3.对设备进行前运行检查，确保设备正常工作并符合要求。
4.进行物理验证，测量设备的温度、压力等参数，确认设备的工艺参数是否符合要求。
5.进行化学验证，使用化学指示剂检测设备内部是否能够达到设定的灭菌条件。
6.进行生物验证，使用生物指示剂验证设备能够有效消除或杀灭目标微生物和病原体。
7.分析和评估验证结果，检查设备的工作性能和灭菌效果是否符合要求。
8.编写验证报告，记录验证过程和结果。
4. 验证结果的分析与报告根据灭菌设备的验证结果，可以对设备的工作性能和灭菌效果进行评估和分析。
如果设备能够达到预期的灭菌效果，符合验证标准要求，则验证结果为合格。
湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺的验证指南
起草单位
02.03.2019
中国医药设备工程协会
2
编制协会的参考依据
欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药 产品GMP指南 （2008年3月） 以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理 FDA的CGMP（2004年9月） Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton & James P. Agalloco 1998 ISO 11134 Sterilization of health care productsRequirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization ISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heat ISO 13408.1Aseptic processing of health care products – Part 1 : General requirements ISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicators 其他相关标准
中国医药设备工程协会 8
02.03.2019
定义
湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性能 以及被灭菌产品的适用性有关。 空气－蒸汽混合气体（air-steam mixture） 预真空过程 过热水过程 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）
辐射灭菌工艺验证方案
辐射灭菌工艺验证方案1. 引言辐射灭菌是一种常用的灭菌方式，可用于杀灭微生物、病毒和其他有害生物。
辐射灭菌工艺验证是确保灭菌过程有效的一项重要工作。
本文将介绍辐射灭菌工艺验证的目的、范围、验证方法及相关要求。
2. 验证目的辐射灭菌工艺验证的主要目的是确保辐照方法能够达到预期的灭菌效果，以保证产品的质量和安全性。
验证过程将验证辐照设备的有效性，并检验辐照剂量对不同类型微生物的灭菌能力。
3. 验证范围辐射灭菌工艺验证应涵盖以下方面：•辐照设备验证：验证辐照设备的设备参数和性能，如辐照剂量、辐射源功率等；•辐射剂量测定：验证辐照剂量的测定方法和准确性；•微生物灭菌效力验证：验证辐照剂量对不同类型微生物的灭菌效果。
4. 验证方法4.1 辐照设备验证4.1.1 设备参数验证辐照设备应进行标定，确保辐照剂量和辐射源功率的准确性。
标定应定期进行，标定方法应符合相关标准和规范，并由经过培训的人员进行。
4.1.2 设备性能验证对辐照设备进行性能验证，包括但不限于设备运行稳定性、辐射源的寿命等。
验证方法包括观察设备运行情况、记录设备运行参数等。
4.1.3 辐照剂量均匀性验证对辐照设备的辐照剂量均匀性进行验证。
验证方法可以采用放置多个辐射剂量探测器，并进行多次测量的方式进行。
4.2 辐照剂量测定4.2.1 辐照剂量测定方法选择合适的辐照剂量测定方法，确保测定结果准确可靠。
常用的测定方法包括电离室、化学剂量测定等。
选择测定方法时，应根据具体情况进行评估，并选择最适合的方法。
4.2.2 辐照剂量测定准确性验证进行辐照剂量测定准确性的验证，确保测定结果的准确性。
验证方法可以通过与已知剂量进行对比、重复测量等。
4.3 微生物灭菌效力验证4.3.1 灭菌微生物选择根据产品要求和相关标准，选择代表性的灭菌微生物进行灭菌效力验证。
微生物应选取不同类型、不同抗性的菌株。
4.3.2 灭菌条件选择根据产品特性和相关标准，确定灭菌条件，包括辐照剂量和时间等。
灭菌类设备验证基础知识
新版GMP对灭菌设备、工艺的一些要求 附录一第十一章 第六十九条
灭菌设备腔室内待灭菌物品的装载方式应通过验证确立。
Hale Waihona Puke 新版GMP对灭菌设备、工艺的一些要求
附录一第十一章 第七十条
应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对 照和D值测试来确认其质量。
灭菌设备分类（按灭菌方法）---湿热灭菌
压缩空气: 控制阀门的作为动力的，不与物品接触的采用普通的压缩 空气即可。直接接触药品或无菌产品内包材的采用无油压 缩空气或经处理后含油量小于0.01mg/立方的压缩空气。 并且需要在最未端加0.22微米的疏水性除菌过滤器。
冷却水：水浴式灭菌方式，最终冷却用水，一般采用纯化水， 它本身也作为灭菌的传热的载体，在对产品灭菌的同时同， 它本身也被灭菌，所以一般不担心冷却阶段的污染，但是 冷却阶段用于冷却冷却水的一般是饮用水，所以他们之间 的换热装置不能存在互相串漏的现象。
灭菌设备分类（按灭菌方法）---干热灭菌
干热灭菌可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸气穿透，或者被温热破 坏的的物品的灭菌，同时干热也是制药工业中除热原的一种方法。 干热灭菌的机理： 利用电加热管产生的热量对细菌进行烧灼和焚烧，从面破坏细胞 ,产 生不可逆的破坏 干热灭菌加热一般通过电加热管产生热量，按其传热方式可分为：对 流加热法、传导加热法和辐射加热法。我公司现在一般都采用对流加 热法，这种加热法温度最为均匀。 对流加热法又可分为 （1）间隙对流法：干热灭菌柜 （2）连续对流法：隧道灭菌烘箱
灭菌设备分类（按灭菌方法）---湿热灭菌
湿热灭菌设备 通过水或蒸汽进行加热灭菌的方法叫湿热灭菌。
用于湿热灭菌的介质包括过热水、蒸汽、压缩空气、冷却 水，为了避免二次污染，要求所有与产品接触的介质都应 是无菌的。 蒸汽：分为工业蒸汽和纯蒸汽 工业蒸汽: 一般只用在设备夹套加热作为辅助加热使用。 也可通 过换热器加热纯化水或注射用水产生过热水对物品器具或 无菌产品进行加热灭菌。 纯蒸汽： 由纯蒸气发生器或蒸馏水机产生，凝结水要符合注射用水 标准，用于腔室内对器具、物品、无菌产品进行加热灭菌。
灭菌效果验证方案
灭菌效果验证方案近年来，随着医疗技术的不断进步与发展，灭菌技术在医疗领域中起到了至关重要的作用。
然而，为确保医疗设备和用品的安全性与有效性，我们必须对灭菌效果进行验证。
本文将探讨灭菌效果验证方案及其重要性。
介绍灭菌效果验证的必要性是文章的第一部分。
作为医疗领域中重要的一环，灭菌技术的有效性和可靠性对于降低医疗事故和传染疾病的风险至关重要。
尤其是在手术室、感控科室等敏感场所，灭菌效果验证更是不可或缺的环节。
只有确保灭菌工艺的有效性，我们才能有效预防交叉感染和医院感染，保障患者的生命安全。
接下来，我们将介绍几种常用的灭菌效果验证方法。
灭菌效果验证方法多种多样，常见的包括生物指示物法、化学指示物法和物理指示物法。
生物指示物法是验证灭菌效果最为可靠的方法之一。
通过使用含有大肠杆菌或芽孢杆菌的生物指示物，可以模拟真实环境中的灭菌情况，并检验灭菌工艺的有效性。
化学指示物法则使用化学指示物，如指示剂纸或标签，通过变色反应来验证灭菌效果。
物理指示物法则通过使用特殊的物理指示物，如温度计或压力计，来验证灭菌工艺的物理条件是否满足标准要求。
然而，仅仅进行灭菌效果验证还不足以确保设备和用品的安全性。
第三部分，我们将介绍灭菌管理体系的重要性。
灭菌管理体系是指以验证灭菌效果为核心，建立完善的管理体系，确保灭菌工艺的有效实施和监控。
灭菌管理体系包括规范灭菌工艺、培训人员、选择适当的灭菌设备以及灭菌监测与记录等环节。
通过建立严格的灭菌管理体系，可以提高灭菌效果验证的可靠性和科学性，降低医疗事故和传染病的风险。
最后，我们将讨论灭菌效果验证方案的实施步骤和注意事项。
首先，进行灭菌效果验证前需要确定验证的目的和要求，并选择合适的验证方法。
其次，收集和准备灭菌设备或用品进行验证。
进行验证时，应根据验证方法要求，准确测量和记录数据。
验证完成后，要对结果进行分析和总结，并根据情况进行调整和改进。
在实施灭菌效果验证过程中，还应注意保护自身安全，避免接触到有害菌或化学物质。
灭菌技术及工艺验证
灭菌工艺方法的选择
过度杀灭法Overkill Method 残存概率法Bioburden Method 过度杀灭法/残存概率法两者结合
灭菌方法比较
过度杀灭法Overkill Method
• 过度杀灭设计法假设的初始菌数量和耐热性都高于实际情 况。大多数微生物的耐热性都比较低，因此，过度杀灭的 灭菌程序能提供很高的无菌保证值。由于该方法已经对初 始菌数量及耐热性作了最坏的假设，因此从技术角度看， 对被灭菌品不需要进行常规的初始菌监控。 初始菌的数量及耐热性值如下：N0=106 ， D121℃=1 分 钟， Z = 10℃ 为了达到必要的非无菌单元的概率PNSU，NF=10-6 F0=D12l℃×(LogN0 —LogNF)=1.0 分钟×(Log106 — 10-6)=12 分钟 因此一个用过度杀灭法设计的灭菌程序可以定义为“一个 被灭菌品获得的F0 至少为12钟的灭菌程序”。
Pre-conditioning
Porous Load Sterilization Pre-conditioning
P r e s s u r e
Time Negative Pulse Positive Pulse Sterilization Sterilization Vacuum Drying Post-conditioning
灭菌的基本原理-微生物死亡动力学
将微生物杀灭的灭菌法的基本原理都是使细胞内的 蛋白质或核酸发生不可逆的凝固或破坏，使微生 物死亡。因此，各种灭菌方法使微生物死亡的速 度都符合一级动力学方程。以湿热灭菌为例，在 特定灭菌温度下，某种微生物孢子的死亡速度仅 与这个时刻孢子的浓度有关。用数学模型可表示 为lgN= lgN0-kt N产品内微生物的残存数 N0灭菌开始时产品内微生物数 t累计灭菌时间 k常数，与微生物耐热性、灭菌温度相关
医疗器械灭菌验证标准
医疗器械灭菌验证标准
医疗器械灭菌验证标准主要包括以下几个方面：
1. 灭菌过程验证：确保灭菌过程的有效性和可靠性，包括对灭菌设备、操作过程和参数的验证，以及性能确认等。
2. 物品质量验证：对灭菌后物品的质量进行检测，包括外观、结构、性能等方面的检测，确保符合相关标准和规定。
3. 微生物学检测：对医疗器械表面的微生物进行检测，包括细菌、霉菌等微生物的检测，确保医疗器械表面无微生物污染。
4. 残留物检测：对医疗器械上的药物、消毒剂等残留物进行检测，确保残留物符合相关标准和规定。
5. 环境监测：对灭菌环境进行监测，包括温度、湿度、压力、气体浓度等参数的监测，确保环境符合灭菌要求。
具体的灭菌验证标准可能因国家、地区和医疗器械类型而有所不同。
建议查阅相关国家或地区的医疗器械法规和标准，了解具体的灭菌验证要求。
灭菌验证总结
灭菌验证总结引言灭菌验证是确保在医疗设备、药品生产和实验室中使用的灭菌过程能够有效去除或杀灭所有微生物的过程。
灭菌验证的目的是验证灭菌过程的有效性，以确保产品或实验室样本的安全性。
本文将对灭菌验证的步骤、方法和结果进行总结。
灭菌验证步骤灭菌验证通常包括以下步骤：1.确定灭菌过程：在进行灭菌验证之前，需要确定使用的灭菌方法，包括热灭菌、化学灭菌或辐射灭菌等。
根据不同的灭菌方法，确定适当的验证方法和参数。
2.设计验证实验：根据产品或实验室样本的特点和灭菌过程的要求，设计验证实验。
验证实验应包括符合工艺条件的最坏情况。
3.准备测试样品：根据实验设计要求，准备符合实验要求的测试样品。
4.进行验证实验：按照验证实验的设计和要求，进行验证实验。
确保实验过程严格按照工艺条件进行，并记录实验数据。
5.分析实验数据：对验证实验的结果进行数据分析，包括计算灭菌效力、灭菌曲线和生存曲线等。
根据数据分析结果，评估灭菌过程的有效性。
6.编写验证报告：根据灭菌验证步骤和实验结果，编写验证报告。
报告应包括灭菌验证的目的、方法、结果和结论。
灭菌验证方法灭菌验证的方法可以根据灭菌过程的不同进行选择。
常用的灭菌验证方法包括以下几种：1.生物指示物验证：使用生物指示物（如孢子）来验证灭菌过程的有效性。
将生物指示物置于灭菌器中，然后进行灭菌过程。
验证通过后，观察生物指示物是否灭活，从而评估灭菌过程的有效性。
2.物理指示物验证：使用物理指示物（如温度计、压力计）来验证灭菌器的工艺参数是否符合要求。
将物理指示物置于灭菌器中，然后进行灭菌过程。
验证通过后，观察物理指示物的参数是否在设定范围内。
3.化学指示物验证：使用化学指示物（如化学指示剂）来验证灭菌过程中灭菌剂的浓度是否符合要求。
将化学指示物置于灭菌器中，然后进行灭菌过程。
验证通过后，观察化学指示剂的颜色变化，从而评估灭菌过程的有效性。
4.微生物采样验证：根据灭菌过程的要求，采集样品进行微生物检测。
7灭菌工艺的验证- 灭菌隧道
隧道烘箱的验证目的
- 在生产中，分装线的隧道烘箱通常用于去热原，验证的目的是达到3log 单位的内毒素 下降。
- 如果干热烘箱用于灭菌，验证的目的是6个log单位的
无菌分装线
灭菌工艺验证的流程 吴旭
验证的概念
– 验证大纲（Validation Master Plan） – 使用要求 （User Requirement Specification） – 功能设计规范 （Functional Design Specification） – 设计确认 （Design Qualification） – 工厂接受测试（Factory Acceptance Test） – 现场接受测试 （Site Acceptance Test) – 安装确认（Installation Qualification） – 运行确认（Operational Qualification） – 计算机验证（Computer System Validation） – 工艺验证/确认( Process Validation/Performance Qualification） – 清洁验证 (Cleaning Validation) – 分析方法验证(Analytical Method Validation)
• 对于确认中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程. • 如果需要变更, 则还需要遵循变更的流程.
再验证
• 程序和装载发生变化后,必须进行再验证 • 使用一定周期后,必须对程序和装载进行再次确认. 通常为一年 • 再验证的策略是列出程序和装载的列表, 有选择地对关键装载进行再验证
总结
• 从外企的角度出发，灭菌工艺的不是一个新的规定。 中国新版GMP和EU GMP 是比较 接近的。因此许多外企已经有了多年的实践。 大多数外企在进行无菌生产时遵循的公司全球的质量标准
灭菌设备验证安全操作及保养规程
灭菌设备验证安全操作及保养规程简介在医疗领域，灭菌设备的重要性不言而喻。
正确使用灭菌设备可以有效预防传染病的传播和交叉感染的发生。
然而，如果操作不当或者设备本身出现问题，就有可能导致灭菌失败，从而造成严重后果。
因此，为了保证灭菌设备的功能，提高其效率和安全性，灭菌设备的验证安全操作及保养规程变得至关重要。
本文将针对此问题，介绍灭菌设备验证安全操作及保养规程的相关知识。
灭菌设备的类型灭菌设备通常分为两大类：物理性灭菌和化学性灭菌。
物理性灭菌•蒸汽灭菌器：通过加热水产生和维持饱和蒸汽，在一定压力条件下使蒸汽渗透杀灭菌体。
•热风灭菌器：通过加热空气，使空气中的热量对物品的表面进行灭菌。
•紫外线灭菌器：通过紫外线对生物体进行杀死。
•臭氧灭菌器：通过臭氧与空气中的污染物和菌群进行反应。
化学性灭菌•环氧乙烷灭菌器：化学性灭菌最重要的方式是使用环氧乙烷气体，它是一种强大的杀菌剂，可灭绝对多数致病微生物。
灭菌设备验证安全操作设备验收在灭菌设备投入使用之前，必须进行验收，以确保其符合国家规定的标准和技术要求。
验收标准包括以下几个方面：•设备的基本性能指标符合规定。
•设备有相应的资质证明和技术说明书。
•对于需要使用进口设备的，必须具备相应的进口许可证。
设备前准备每次灭菌前都需要进行以下准备：•对设备进行清洗、消毒，消毒剂应使用指定的消毒剂。
•灭菌前，建议进行预热，以提高设备的工作效率，同时避免因快速升温而使设备损坏。
•灭菌前需要准备好相应的灭菌器具，比如灭菌袋、灭菌钳等。
设备操作•操作前，应检查灭菌器具的干燥程度和封口情况。
•操作时需要统计工具的个数和运行时间，以控制操作的时间和物品的数量。
•在灭菌期间，应尽可能避免入室。
设备后处理•灭菌后，需要等待足够的冷却时间，以避免人员受伤或物品损坏。
•完成灭菌后，需要对设备进行清洗、消毒、维修和保养，以确保下一次使用的安全性和效率。
灭菌设备保养规程良好的保养可以延长设备的使用寿命，保持其高效率、高品质和高安全水平。
验证灭菌设备的验证
5 除菌过滤法
• 系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。 • 适用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。 • 除菌过滤器微孔滤膜分亲水性和疏水性两种。对除菌过滤器的要求：除菌过
滤器必须选择具有截留实验证明的除菌级过滤器。药品生产中采用的除菌滤 膜孔径一般不超过0.22μm.过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放 物质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进展 干净处理，并用高压蒸汽进展灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗 滤器，再更换滤膜。
• 灭菌时，应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进展监控 ，以充分证实灭菌物品吸收的剂量是在规定的限度内。
4 气体灭菌法
• 系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。 • 常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧〔O3〕等，本法
适用于在气体中稳定的物品灭菌。采用气体灭菌法时，应注意灭菌气体的可 燃可爆性、致畸性和残留毒性。 • 本法中最常用的气体是环氧乙烷，一般与80％～90％的惰性气体混合使用。 该法可用于医疗器械，塑料制品等不能采用高温灭菌的物品灭菌。含氯的物 品及能吸附环氧乙烷的物品那么不宜使用。另外，使用气态过氧化氢和臭氧 〔O3〕灭菌，因其无危害性残留物，不会对操作人员和环境造成危害，适合 于空间和物品外表的灭菌。
无菌衣等。
1、湿热灭菌
• 热压灭菌用的灭菌器种类很多，但其根本构造大同小异。 • 注意：被灭菌物应有适当的装载方式，不能排列过密。以保证灭菌的有效性
及均一性。 • 必须将灭菌器内的空气排出。如果灭菌器内的空气存在，那么压力表上所表
示的压力是器内蒸气和空气二者的总压而非单纯的蒸气压力。
2 干热灭菌法
手术室灭菌方法灭菌器的性能指标和检验标准
消毒室密封性
设备门应密封良好，无漏 气现象，确保消毒过程中 的蒸汽不泄漏。
性能测试方法与流程
灭菌效果测试
采用生物指示剂或化学指示剂等 方法，对灭菌器的灭菌效果进行
测试。
温度、压力测试
使用温度、压力传感器等设备， 对灭菌器内的温度、压力等参数
进行测试。
泄漏测试
在设备密封状态下，注入一定量 的气体或液体，观察是否有泄漏
顺利进行。
注意事项及应急处理措施
01
注意事项
02
应急处理措施
在灭菌过程中，应密切关注灭菌器的运行状态，避免发生异常情况。 同时，要定期对灭菌器进行维护保养，确保其性能稳定可靠。
如遇灭菌器故障或异常情况，应立即停止使用，并及时联系专业维修 人员进行检修。同时，要对已灭菌物品进行重新处理，确保手术安全 。
化学指示卡变色情况观察记录要求
观察要求
在灭菌过程中，将化学指示卡放 置于灭菌物品之间或最难灭菌部 位，经过灭菌处理后，观察指示 卡颜色变化，以判断灭菌效果。
记录要求
详细记录每次灭菌过程中化学指 示卡的放置位置、数量、颜色变 化情况及判定结果等信息，以便 于追溯和效果评价。
物理参数实时监测技术应用探讨
01
评价周期
根据医疗机构的管理要求和灭菌器的使用频率等因素，制定合理的定期
效果评价周期，如每季度、半年或年度等。
02
报告内容
定期效果评价报告应包括评价周期内灭菌器的运行状况、物理参数监测
结果、生物和化学指示剂检测结果、异常情况及处理措施等内容。
03
提交程序
将定期效果评价报告提交给医疗机构的管理部门或相关负责人进行审核
正确使用灭菌器流程
01
GMP认证检查中关键设备及工艺的验证
GMP认证检查中关键设备及工艺的验证简介Good Manufacturing Practice（GMP）认证是指通过各种规定和标准，确保药品、食品和医疗器械在生产和加工过程中符合可靠性、安全性和质量的国际组织认证。
在GMP认证检查中，验证关键设备及工艺的合规性是非常重要的。
本文将探讨GMP认证检查中关键设备及工艺的验证的重要性以及验证的步骤和方法。
重要性在药品、食品和医疗器械的生产和加工过程中，关键设备及工艺直接影响产品的质量和安全性。
验证关键设备及工艺的合规性可以确保以下几个方面：1.产品质量控制：合规的关键设备及工艺可以确保产品符合质量标准和要求，提高产品的可靠性和稳定性。
2.安全性保障：关键设备及工艺合规性验证可以帮助防止产品污染、交叉污染和交叉感染，确保产品的安全性和无害性。
3.合规性证明：验证关键设备及工艺的合规性是GMP认证的重要要求之一，合规性证明有助于企业获得GMP认证。
验证步骤和方法步骤一：设备及工艺确认在验证关键设备及工艺之前，首先需要确认企业所使用的关键设备及工艺。
这些设备及工艺应该与产品质量和安全性直接相关，包括但不限于：1.清洗设备：用于清洗生产设备和器械的设备，确保设备和器械的清洁度。
2.灭菌设备：用于对产品和生产环境进行灭菌处理的设备，确保产品和环境的无菌状态。
3.控温设备：用于控制生产过程中温度的设备，确保生产过程中的温度稳定。
4.混合设备：用于混合和搅拌原材料的设备，确保原材料均匀混合。
确认好所需验证的设备及工艺后，便可以进行下一步的验证。
步骤二：验证方法选择根据设备及工艺的不同，可采用以下几种常见的验证方法：1.文件审查：通过审查设备和工艺的操作手册、SOP（StandardOperating Procedure，标准操作规程）等文件来验证设备和工艺的合规性。
2.系统性验证：通过对设备和工艺的系统性测试来验证其操作性能和稳定性，例如设备的温度控制能力和灭菌设备的灭菌效果。
环氧乙烷灭菌器验证方案
目录1.验证概述: (2)2.验证目的： (3)3.验证范围： (3)4.验证人员职责： (3)5.验证内容及标准： (4)5.1方案制定的依据： (4)5.2安装确认（IQ）： (5)5.3运行确认（OQ）： (6)5.4性能确认（PQ）： (7)6.异常情况处理： (11)7.结果分析及评价、验证小结和建议： (11)8.再验证周期： (11)9.最终批准： (11)1.验证概述:1.1 简介：科技有限公司位于沈阳经济技术开发区，新建医疗器械生产车间，公司特选用杭州申生消毒设备有限公司的申生牌HSX型环氧乙烷灭菌器（型号HSX-3）。
为确认新设备在新建车间满足安装、运行、性能及生产工艺要求，特此制订本验证方案，对设备进行验证。
该设备用于医用防护口罩的灭菌。
为了确认该设备在规定的条件下满足器具灭菌质量，因此对HSX-3型环氧乙烷灭菌器进行验证。
1.1.1 设备基本情况:设备名称：环氧乙烷灭菌器型号： HSX-3生产厂家：杭州申生消毒设备有限公司设置场所：灭菌车间1.1.3 设备结构:该设备由灭菌室、真空系统、热循环系统、加药系统、门及密封系统、残气处理系统、电气控制系统及计算机监控和管理系统组成。
柜体采用双层结构，内柜采用防腐蚀不锈钢经喷砂、钝化处理；外层用钢板。
灭菌采用了脉动真空的排气方式，使空气排除量达99%以上，完全排除温度“死角”与小装置效应，保证了灭菌质量。
1.1.4 工作原理及模式描述：环氧乙烷的灭菌机理是：EO能与细菌蛋白质上的羧基(-COOH)、氨基(-NH2 )、巯基(-SH)和羟基(-OH)发生烷基化反应使蛋白质失去在基本代谢中需要的反应基，阻碍了细菌蛋白质正常的化学反应和新陈代谢而导致微生物死亡。
2．验证目的：通过对HSX-3型环氧乙烷灭菌器的预确认、安装确认、运行确认、性能确认的验证，证明HSX-3型环氧乙烷灭菌器的制造、性能符合生产要求及GMP要求。
通过灭菌过程确认（灭菌器、工艺参数、操作等）确保灭菌系统和灭菌过程能持续稳定的生产无菌的产品，无菌保证水平为10-6（ISO 11135-1：2007，3.39），而且灭菌后产品和包装的性能符合预定的要求。
药厂 ：过氧化氢灭菌工艺及效果验证
生物制药对洁净区的空间灭菌效力要求很高，至少需具备以下5点要求：(1)使用及操作简单方便，不会对人员和环境造成危害；(2)杀菌效力需达到2020年版《药典》规定的灭菌标准，即能够对枯草芽孢杆菌和嗜热芽孢杆菌达到104～106的致死率；(3)材料兼容性好，不会对洁净区内的设备、彩钢板、环氧树脂地面、高效送风口、回风口、玻璃等造成破坏；(4)无残留，即灭菌后的消毒灭菌剂残留不会对药品构成任何形式的污染；(5)扩散性好，能够扩散至被灭菌环境内的各个方位，不会留有死角〔1，2〕。
制药厂房传统的灭菌方法主要包括消毒液擦拭法、紫外灯照射法、甲醛熏蒸灭菌技术、臭氧灭菌〔3－5〕等，这些方法存在可重复性差、难于验证、破坏性大、需消耗大量的人力，以及会危害作业人员的身体健康等缺点〔6－8〕。
为解决上述问题，近年来引入了汽化过氧化氢蒸汽灭菌技术，依据相关法规要求，均需要对使用过氧化氢灭菌技术进行灭菌效果的验证，为生物制药洁净区流程化、标准化的灭菌方法提供指导和帮助。
Part 1过氧化氢蒸汽灭菌技术1.1技术背景在当今制药工业中，过氧化氢已逐渐取代传统的灭菌方式，成为表面或空间消毒及灭菌的常用方法，过氧化氢由水和氧气组成，两者均很安全，由于氢键作用产生“黏滞分子”，导致过氧化氢蒸汽不易扩散，这对灭菌过程中的汽体分布可能会产生一定的挑战〔9〕。
灭菌过程中过氧化氢汽体的较差扩散性可能会对使用的安全性造成一定的影响，因为泄漏的汽体更倾向于“悬停”在泄漏地点，若无外力作用不易扩散〔10〕。
因此需要提供额外的动能促进汽体扩散，常见的做法是采用喷射嘴等。
1.2技术特点〔11〕1．2．1安全使用蒸汽灭菌，在整个灭菌过程中限制人员进入，若灭菌失败可安全复原。
1．2．2可靠通过汽化过氧化氢灭菌处理，可以使得密封屏障内空气与表面杀菌对数值达到4～6，整个灭菌过程简单可靠〔12〕。
1．2．3智能化能够实现与建筑设施一体化，与BMS实现控制一体化，整个消毒过程可更换操作人员，降低对操作人员依赖性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
F0=Δt（L1/2+L2+L3+…+Ln-1+Ln/2）, Δt指测量温度的时 间间隔。每两次测量温度的时间间隔必须相同。在初始 及结束时间段的灭菌率非常小,可将公式简化为:FT=Δt∑L。
100℃ L1 L2 L3
LN-1 LN
由 FT＝(LgN0－LgNT)DT， FT／DT ＝LgN0－LgNT， 则lgNT＝lgN0－FT／DT。根据灭菌设备内温度监控系 统所测得的物理参数，估测某灭菌程序对微生物的杀 灭效果。
DT表示某实际微生物（待灭菌物品中的污染菌)或假设 的微生物(生物指示剂)在T℃下的D值。
例如，假设F0为8分钟，DT=0.5分钟，数量为106，由 公式可以得出在灭菌结束时，芽胞的残存数量为10-10， SAL=lgNT =6-8/0.5=-10。
微生物的热致死特性：受热死亡速度符合一级动力学方程
dN/dt＝K(N0－Nt)
N0为t＝0时，存活的微生物数； Nt为t时被杀灭的微生物数； N为t时存活的微生物数 K为常数。
将上式积分得到：
lgNt ＝lgN0－(K／2.303)t
专业名词
lgN 4 3 2 1D t1 t2
它是分析灭菌工艺效果的重 要生物学参数。并且其数值 可通过残存曲线法或阴性分 数法加以确定。
基本概念
一般指没有活体微生物存在的药品。在 药品制剂类别中，无菌药品也可称为无 菌制剂
无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌 检查项目的制剂和原料
----«药品生产质量管理规范»（2010年修订 ）附录1.无菌药品
基本概念
无菌保证水平（Sterility Assurance Level）---SAL
灭菌温度升高时，直 线方程的斜率变大， 即使微生物杀灭90％ 所需的时间就短
t 灭菌温度低时，达到
D115
同一灭菌效果的时间
就长
在湿热灭菌条件下，实验测得
t
细菌芽胞的z值在8-12℃之间
D1
117℃
湿热灭菌计算时z通常取10℃；
干热灭菌计算时Z通常取20℃，
去热原时Z通常取54℃ 。
D2
革兰阴性细菌细胞壁中的脂多糖----内毒素。低剂量内毒素会导致人 体发热反应，故而也称之为热原。
干热灭菌
使用范围可分为试验室器具用，生产制剂用，生产器具用 干热灭菌设备。
按使用方式分为连续式和批量式，
批量式干热灭菌设备如干热烘箱，可用于内毒素检验用玻璃、金 属器具的灭菌和除热原，以及生产设备部件、生产器具的灭菌除 热原；
采用生物指示剂做对照试验，是评判一个灭菌程序 有效性的直接方法而且也是最佳方法。
常用于灭菌工艺验证的生物指示剂主要有三种形式
芽胞条
芽胞悬浮液
自含型生物指示剂
芽胞条
将芽胞接种于滤纸片、玻璃、塑料等薄片或条状物，并用 特定的材料包起来以保持其完整性和生物活性。直接接种 到产品中.
适用于验证和监控非溶液类物品的灭菌工艺.
106 100（1） 10-6（10-3）
基本概念
无菌制剂主要有： 1. 注射剂
2. 植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂 3. 供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂， 4. 用于手术、创伤、烧伤或溃痒等的软膏剂、乳
膏剂、气雾剂、喷雾剂 5. 局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂
基本概念
lgN0－lgNt＝lg（N0／Nt）
t ＝Δt(K／2.303)＝lgl0＝1, 所以D= Δ t=2.303／K.
即：D是直线斜率的负倒数
D 值越大，该温度下微生物 的耐热性就越强，在灭菌中 就越难杀灭。
lgN
125℃ △lgN=1
115℃ 121℃
D125
D121
对某一种微生物而言， 在其他条件保持不变 的情况下，D 值随灭 菌温度的变化而变化。
采SA用L湿定热义灭---菌-产法品的经S灭AL菌不/除得菌大后于微10生-6，物即残灭存菌的 后概微率生。物存活的概率不得大于百万分之一
采评用价无灭菌菌生（产无的菌S）A工L不艺得的大效于果1，0-该3 值越小， 表明产品中微生物存在的概率越小。
无菌生产工艺仅限于临床必需注射给药而确实无法耐 受终端灭菌的产品,适用于粉针剂或部分小容量注射剂
121℃
Z=直线斜率的负倒数,
△T
Z=-△T/△D =(Tl-T2)/log10 (D2/D1)，
其中:D1指温度为T1时的D值， D2指温度为T2时的D值。
△D
T（℃）
指在某一温度T(℃)下灭菌1min 所获得的标准灭菌时间
L= D121℃/Di =10 (Ti-121)/Z
lg N
Ti指各个灭菌时段的温度 Lg
摘自
灭菌 基本原理
常用的灭菌方法二种：物理灭菌法和化学灭菌法
物理灭菌技术是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性 ，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物 理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括干热灭菌、湿热灭菌 、除菌过滤法和辐射灭菌等。
化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法 ，可分为气体灭菌剂和液体灭菌剂，如环氧乙烷属于气体灭菌剂 的一类。
30
Y轴及X轴均为普通座标（示意）
t
10
20
30
Y轴：微生物取对数 X轴：时间为10进制普通座标
无菌的影响因素可用下式表示: PNSU=N0-DR ✓ PNSU指非无菌品概率 ✓ N0指灭菌前产品的污染水平 ✓ DR指灭菌时的杀灭水平。
最终产品的无菌质量取决于两个因素 ✓ 灭菌前的含菌量控制 ✓ 灭菌工艺的杀灭效果。
湿热灭菌是一种十分经济有效的方法。用于药品、药品的溶液、玻 璃器械、培养基、无菌衣、敷料以及其他遇高温与湿热不发生变化 或损坏的物质，均可选用。
常见湿热灭菌器包括脉动真空灭菌器（或称预真空灭菌器）、蒸汽空气混合物灭菌器和过热湿热灭菌水灭菌器等。
干热灭菌
干热灭菌是指在非饱和湿度下进行的热力学灭菌。灭菌介质通常为被 灭菌品所处湿度下的热空气干热灭菌是使微生物氧化而不是蛋白质变 性，这就是干热灭菌之所以要求相对较高温度的原因。
无无不菌溶药性品微特粒点
高纯度
基本概念
微生物\微粒
过滤、消毒、灭菌
药物降解 （氧化、水解）
工艺控制（PH、温度、时间、空气）
注射剂生产的基本要求
硬件 软件 人员
合理的厂房、设备、措施设计 合格的人员 合理的生产方法、步骤和控制方法 工艺验证和方法 灭菌工艺验证
• 生产场所 • 设施 • 设备 • 重要的支持系统 • 原材料 • 包装材料 • 产品设计 • 分析化验规程 • 仪器校准 • 操作人员 • 验证过的工艺
需氧菌中的芽胞杆菌灭菌的因素
物理/化学条件
在较高温度下生长 有二价阳离子
温度和相对湿度
在90 ～ 125℃之间，相对湿度在20% ～ 50%时， 细菌芽胞表现出最大的耐热性
当相对湿度超出这一范围时，芽胞的耐热性将会 迅速下降。
湿度对芽胞破坏性过程起促进作用，所以湿 热灭菌较干热灭菌较低温度。
湿热灭菌
湿热灭菌法系指物质在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力学灭菌手 段杀灭细菌。（一定压力下的蒸气进行灭菌，也采用过热水喷淋或 浸没）。
湿热灭菌法系导致细胞内的关键性蛋白质和酶发生热变性或凝固。
具有穿透力强，传导快，灭菌能力甚强。【水由液态变成气态时， 会吸收大量的热能(540cal/g)，气态冷凝成液态时，会释放相等的能 量(即汽化热)】。因此应尽可能使用饱和蒸汽进行灭菌。
连续干热灭菌设备，如隧道烘箱，可用于小容量注射剂的生产。
按加热方式可分为：以辐射加热为主的热辐射式干热灭菌 机和以对流加热为主的热层流加热式干热灭菌机等。
微生物的热致死特性
在特定温度下，任一时间点的芽胞死亡特性仅与这个时间 点的芽胞浓度相关。
N
lgN
1000
半对数座标
3
100
2
10
1
t
10
20
在整个灭菌过程中，芽胞数量的对数下降值: SLR=LgN0-LgNT= FT／DT =6-(-10) =8/0.5=16。
生物指示剂，简称为BI，是对特定灭菌者 工艺具有一定耐受性并且能够定量测定灭 菌效力的微生物制剂，
生物指示剂多为芽胞类细菌，具有更强的耐受性。
生物指示剂既可用来测定一个给定的灭菌工艺条件 的灭菌效果，也可判别它是否符合无菌保证要求。
芽胞悬浮液
芽胞悬浮液可被接种待灭菌产品溶液或模拟产品溶液中。 直接接种于产品内或产品外表面，这样能更加直观地考察 产品的实际灭菌效果。
芽胞接种到液体产品时，其耐热性会增强或降低。如果不 宜被直接接种于产品或耐热芽胞与产品不相适应，则可用 模拟产品（生理盐水或其他溶液）替代。
微生物基础知识
微生物--肉眼是必看指须不一 用见类光体学、积显看微微不小镜、观清结察楚构形的简态单的微，微小大小生多生是物物单的细通称。胞的，
微生物
有细胞结构
真核微生物 原核微生物
无细胞结构
病毒
微生物基础知识
微生物基础知识
微生物生物学特征
个体小，作用大。 分布广，种类多。 生长繁殖快，代谢强。 易变异。
一旦温度超过上限，微生物细胞中主要的蛋白质、酶及核 酸便会被永久性破坏，细胞膜被融解，从而导致细胞发生 不可逆转的死亡。
热力学灭菌是使用最普遍并且研究最为彻底的灭菌方式。
灭菌 基本原理
微生物的耐热性可按下列顺序排列(耐热性从高到低):
绝大多数细菌≤45℃不能生长，80～100℃可被迅速 杀灭。
116℃下灭菌lmin 对芽孢 杀灭效果只有标准灭菌状 态下的32％