奥拉西坦注射液研究工艺8
奥拉西坦注射液治疗38例急性颅脑损伤的疗效分析
１ 统计 学 处 理 ． ３
应用 Ｓ Ｓ ５ Ｐ Ｓ１． 件 分析，计 量资 料用 ０软
（ ｓ 表示 ，计数 资料采用 检验 ， ＜ ．５ ± ） Ｐ ００ 为差异 具有 统计
本研究 采取奥 拉西坦注射 液治疗 ３ 例颅 脑 损伤患者的 临床 学 意 义 。 ８ 疗效确切 ，现分析报道如下０ ２ 结 果
１ 资料与方法
两组 患者在 治疗 第 ３天、５天、７天、１ 时 Ｇ Ｓ 分 ４天 Ｃ计
１ 一般资料 本研 究以双盲 和随机 的方 法，将笔者所在 医 对 比， 表 １ 两组患者治疗 ３ ｜ １ 见 ； 周后与治疗前 ＮＨ Ｓ Ｍ Ｅ Ｉ Ｓ 、Ｍ Ｓ 院 ２ １ 年 ｌ 月 －０１ ｌ 月期 间，以颅脑 损伤收住入 院的 计分对比，见表 ２ ００ Ｏ ２ １ 年 Ｏ 。 ９ ６例患 者随机分为对 照组和治疗组 ，所有患者经 Ｃ Ｔ或 ＭＲ 表１ 两组患者在治疗第３ ５ ７ １ 天时ＧＣＳ Ｉ 天、 天、 天、 ４ 计分对比（ ｓ ± ）分
复记忆与智能 障碍 等方面疗效确切，安 全可靠 ，值得 临床 继
个 案报 道
Ｇｅ ｎ ａ ｄ ｏ ａｂｏａ
双骨汤治验 肾脾两虚 型经漏２ 例
温晓军①
【 关键词 】 双骨汤 ； 经漏 ； 肾脾两虚 型
ｄ ｉＯ３ ６￣ｉ ｎ１７ － ９ ５２ １ ．９０ ９ ｏ： ． ９ ．ｓ ． ４ ４ ８ ．０２０ ．８ ｌ ９ ｓ ６
【 关键词】 奥拉西坦注射液 ； 吡拉西坦注射 液 ； 颅脑损伤
ｄ ｉ ０３ ６ ６ｉｓ． ７ — ９ ５２ １．９０ ８ ｏ： ．９ ９ ． ｎ１ ４ ４ ８ ．０ ２０ ．８ １ ｓ ６
颅脑 损伤是神经 外科常见的急危重疾 病，其 临床死亡率 及致残率较高 ， 神经功 能缺失和记忆与智能 障碍普遍存在 。 ］
奥拉西坦注射液研究工艺-8
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml，10ml：奥拉西坦 1000g 2000g依地酸钙钠 1g 2g注射用水加至5000ml 10000ml二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml ，成人一次2-8g，一日一次,一日1～2次靜脉注射，处方为50mg／ml。
据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。
三、生产工艺（1）水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。
（2）安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。
（3）注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L盐酸调节pH4.0～7.0，加通氮注射用水至全量。
加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。
用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌封，最后用115℃流通蒸汽30min灭菌。
（4）灯检，质量检查。
（5）印字，包装入库。
四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。
五、工艺流程图六、处方工艺研究１、奥拉西坦理化性质（1）溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易溶。
（2）色泽与澄清度：取奥拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液无色澄清。
（3）pH值测定：取奥拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，测定pH值为4.0-6.5。
2、处方选择按上市的注射剂的处方确定为1mg/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再对其稳定性考察。
奥拉西坦注射液的含量测定方法学研究
奥拉西坦注射液的含量测定方法学研究为了建立高效液相色谱法（HPLC）检查奥拉西坦注射液含量的方法。
采用氨基键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈-水（90：10）为流动性，检测波长为210nm。
证明了专属性较好，系统适用性符合规定。
平均回收率为100.63%，RSD%为0.71%；在0.06mg/ml～0.14mg/ml浓度范围内呈良好线性关系。
重复性、进样精密度、中间精密度、溶液稳定性等均符合方法学验证要求。
可见本方法操作简便、快捷，可准确测定奥拉西坦注射液的含量。
标签：奥拉西坦；含量；HPLC奥拉西坦（oxiracetam，ORC）是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，商品名有neuromet、neupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，并于1987年首先在意大利上市。
于1990年在美国及日本上市，是治疗老年痴呆的药物之一。
本研究拟采用高效液相色谱法建立奥拉西坦注射液的含量测定方法。
1 仪器与试药Agilent 1200高效液相色谱仪；奥拉西坦注射液（规格：5ml：1.0g，小试样品批号：120217，中试樣品批号：120801、120802、120803，哈尔滨誉衡药业股份有限公司自制）；奥拉西坦注射液市售：批号：100427B，哈尔滨三联药业有限公司生产；批号：1109008，广东世信药业有限公司生产；奥拉西坦对照品：批号：101032-200901，纯度：99.7%，中国药品生物制品检定所。
依地酸钙钠：批号：100306，四川新元制药有限公司生产。
2 方法与结果本品的含量测定方法参照奥拉西坦注射液试行标准YBH01692006（哈尔滨三联药业有限公司）及原料质量标准中含量测定项下的色谱条件进行。
2.1 色谱条件与系统适用性试验色谱柱：以氨基键合硅胶为填充剂。
以乙腈：水=90：10为流动相，检测波长为210nm，理论塔板数按奥拉西坦峰计算，应不低于2500。
奥拉西坦注射液-说明书
奥拉西坦注射液药品名称:通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection商品名称：欧兰同成份:奥拉西坦适应症:用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。
规格:5ml：1g静脉滴注。
每日一次，每次4-6g，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。
可酌情增减用量，用药疗程为2-3周。
国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g，但国内尚无低于4g、高于6g的用药经验。
不良反应:1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。
2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差异，未发现严重不良事件。
禁忌:对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。
注意事项:1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。
2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。
孕妇及哺乳期妇女用药:本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。
儿童用药:尚不明确。
老年用药:Lecaillon JB 等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除半衰期(t 1/2β)较健康青年人延长，曲线下面积(AUC)及血药峰浓度(C max )均略有升高，老年人在使用本品后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。
药物相互作用:尚不明确。
药物过量:在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。
毒理研究:动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg 、静注给药2g/kg 和大鼠灌胃给药10g/kg 均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。
药理作用:奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
奥拉西坦注射液的研制
中国现代医学杂志 China Journal of Modern Medicine
Vol. 20 No.10 May 2010
文章编号： １００５－８９８２（２０１０）１０－１５４１－０５
·临床论著·
奥拉西坦注射液的研制
颜素华，李健和，崔 巍，曹俊华，易利丹，阳巧凤，曾小慧
９９．８％）；水为重蒸馏水，甲醇为色谱纯，其余试剂均 体。
为分析纯。
１．３．２ 鉴别 取本品 １ ｍＬ，加水稀释至 ４０ ｍＬ。取 ２
１．２ 处方工艺优化
ｍＬ，加高锰酸钾试液与氢氧化钠试液各 １ 滴，溶液
１．２．１ 处方设计 在确定本研制的奥拉西坦注射液 由紫色变为蓝色，渐变为绿色。
规格为 ５ ｍＬ∶１ ｇ 的基础上，对本品的处方工艺进
收稿日期：２０１０－０１－０９
［通信作者］ 李健和，Ｔｅｌ：０７３１－８５２９２０９３；Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｊｉａｎｈｅｘｙ＠１２６．ｃｏｍ
·1541·
中国现代医学杂志
第 ２０ 卷
平；上海雷磁仪器厂 ｐＨＳ－３Ｃ 型精密酸度计；天津大 二胺四乙酸二钠盐 ０．５ ｇ，搅拌溶解后，按配制量加
学精密仪器厂 ＧＷＪ－３ 智能微粒检测仪；天津大学精 入 ０．１％药用活性炭即 １．０ ｇ，搅拌，静置 ２０ ｍｉｎ，抽
按处方 １ 配制成的奥拉西坦注射液物理稳定性 注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品主峰的保留
良好，灭菌前后外观性状、ｐＨ 值、渗透压、有关物质 时间应与对照品主峰的保留时间一致。
及含量均无明显变化，有关物质＜１％，样品置室温 和 ０～５℃条件下放置 １ 月均无结晶析出。然而，本 品 ｐＨ 值在 ３．５ 左右，偏低，可引起局部组织的刺激
新--奥拉西坦合成工艺研究资料
申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！2012年12月1日研发部目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3 奥拉西坦的合成4.4产品质量控制过程4.5多批次小试试验结果4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案6.1 处理原则6.2 处理原则图6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。
主要路线如下:1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。
NH(CH 2CO 2C 2H 5)C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3NCH 2Cl 2NCH 2CO 2C 2H 5OC 2H 5O 2CCH 2CO 2C 2H 5C 2H 5ONa 25NOHO CH 2CO 2C 2H 5C H 5O 2CH 2O CH 3CNN OOCH 2CO 2C 2H 5NaBH 4(CH 3OCH 2)2NOHOCH 2CO 2C 2H 5N OOHCH 2CONH 23、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。
奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究
奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究摘要】目的：分析奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性。
方法：选择奥拉西坦200.0g，加入3.45g磷酸二氢钠、0.5g乙二胺四乙酸二钠盐，加入注射水直至1000ml为制造工艺，使用高效液相色谱法对相关物质含量进行测定，实施影响因素实验，加速实验以及长期考察实验，确认其稳定性，实施过敏性实验以及溶血反应实验，评价药物的安全性。
结果：在0.002091～0.189521mg/ml之内，线性关系良好。
样品主峰面积为1378512，RSD=0.14%，12h内稳定性良好。
回收率实验平均回收率为99.51%。
RSD为0.32%。
重复实验证实：样本的平均值为100.8%，RSD为0.39%。
稳定性良好，安全性佳，奥拉西坦不存在溶血和凝集现象，无过敏性。
12mo药品性状，PH值以及有关物质等和0mo无显著差异。
结论：本实验制定的工艺处方安全性强，质量可靠。
稳定性良好，药物安全性高。
【关键词】奥拉西坦注射液；稳定性；质量控制；生产工艺【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）26-0377-02奥拉西坦属于吡咯烷酮类药物，具有改善脑代谢的效果。
最早由意大利ISF公司合成。
我国在1991年开始研究该药物，并投入生产[1]。
奥拉西坦可以促进磷酰乙醇胺以及磷酰胆碱合成，进而提升大脑对于氧分子和葡糖的利用吸收，改变ATP/ADP比值，提升大脑内蛋白质以及核酸合成量。
这种药物神经毒性低，可以对记忆以及智能障碍者的记忆和学习能力起到改善效果。
由此可见，保证药物安全性，制造出质量过关的药物，有着相当重要的现实意义，结合实际情况，本文现就奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性展开全面研究，现报告如下。
1.资料与方法1.1 实验材料与设备高效液相色谱仪；紫外线检测设备；电子分析天平；色谱工作站；精密酸碱度计；澄明度检测设备；智能微粒检测设备；集菌仪；生化培养箱；奥拉西坦对照物；奥拉西坦注射液；重蒸馏水。
细菌内毒法检查奥拉西坦注射液的探讨重点
ｔ ｒ ｏ ｌ ｏ ｆ ｏ ｘ ｉ ｒ ａ ｅ ｅ ｔ ａ ｍ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
ＫＥ Ｙ Ｗ ＯＲ ＤＳ ｏ ｘ ｉ ｒ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｍ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ － ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｌ ａ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｏ ｘ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ， ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｒ ｅ ｎ ｈ ａ ｎ ｃ ｅ ｍ ｅ ｎ ｔ ｔ ｅ ｓ ｔ
２
天津药学
Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｙ ２ ０ １ １年
第２ ３卷第 ４期
Ｅ Ｕ ／ ｋ ｇ・ ｈ ÷（ ２ ０ ｍ ｌ ／ ｍ ｌ ＋ ６ ０ ｋ ｇ ）＝１ ５ Ｅ Ｕ ／ ｍ ｌ 。
表 １ 鲎试 剂 灵敏度 复核 结果
２ ． ３ 干扰 试验稀 释倍 数 ＭＶ Ｄ计 算
液反应 ， 结 果见表 ２ 。表 明其 Ｅ ｓ 值 均在 ０ ． ５～ ２ ． ０ 之 选择 ６ ０倍 的样 品 稀 释液 为 试验 间 ， 且Ｅ ｔ 值在 ０ ． ５～ ２ ． ０ Ｅ ｓ 范 围内 。说 明样 品 ６ ０倍 稀
２ ． ４ 样 品干扰试 验
浓度 ， 用Ｂ Ｅ Ｔ水将 细菌 内毒 素工 作 标 准 品稀 释成 ２ ． ０ 、 释液对细菌 内毒素检查 无干扰作用 ， 因此本 品的检查
阳性 对 照
＋ ＋ ＋ 十 ＋ ＋
阴 性 对 照 Ｅ ｓ
一一 一一 一一
Ｅ ｔ
０ ． ２ ５ Ｏ ． ２ ５ ０ ． ２ ５
Ｂ Ｅ Ｔ水
０ ８ ０１ ０ ５ ２ ０ ７ ０ ９ ０ ０ ６ ０ ８ ０ ２ ０ ０ ２ ０ ８ ０ ５ ０ ０ １
天津药学
奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本
三、工艺流程图(见下图)
【结构式】
【化学式】C6H10N2O3
【分子量】158.16
【CAS号】62613-82-5
二、合成工艺路线的选择
根据有关文献报道,奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:
1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应,经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
一、奥拉西坦基本性状资料
二、合成工艺路线的选择
三、工艺流程图
四、详细操作
4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成
4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯合成
4.3奥拉西坦的合成
4.4产品质量控制过程
4.5多批次小试试验结果
4.6工艺验证
五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法
六、三废处理原则及具体处理方案
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3, 4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线:奥拉西坦的精制方法,将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出,经过该方法能有效的改变产品颜色,同时也能够有效的除去杂质,得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等,我们选择工艺路线如下:
在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇,111g( 1mol)甘氨酰胺盐酸盐和106g( 1mol)碳酸钠和167g( 1mol) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时,板层分析,得到110g奥拉西坦,收率70%。
奥拉西坦注射液有关物质分析方法及稳定性研究
仪， 调 节检 测 灵 敏 度 ， 使 主 成 分 色 谱 峰 的 峰 高 约 为
满 量程 的 １ ０ ％ 一 ２ ０ ％； 再 精密 量 取 取供 试 品溶 液 与
对照溶 液各 ２ Ｏ Ｌ， 分 别注 入液 相 色谱 仪 ， 记 录 色谱 图至 主成 分 峰 保 留 时 间 的 ２倍 。供 试 品 溶 液 中如
乙腈—５ ｍ ｍ ｏ ｌ ・ Ｌ。 。 磷酸氢二钾 （ ５ ： ９ ５ ） （ 用磷酸调节 ｐ Ｈ值至 ５ ． ０ ） 为流动相 ， 对奥拉西坦注射液有关 物质分析方 法进行验 证 ， 并测定 自制制剂 的稳定性 。结果 制制剂稳定性 良好 。结论
的浓度范 围内 ， 其浓度与峰 面积线性关 系良好 ， 定量 限和检测 限分别 为 １ ． ３ ２ ｎ ｇ和 ０ ． ４ ５ ｎ ｇ ， 精 密度 ， 溶液稳 定性符合 要求 ； 自
（ 自制 ， 规格 ５ ｍ Ｌ： １ ． ０ ｇ ， 批号 １ ４ ０ ６ ０ ７ ， １ ４ ０ ６ １ ８ ，
［ ３ ］ 胡猛慎 ， 洪 志玲 ， 黄剑 英． 顶空毛 细管 气相色谱法测 定盐酸 洛 哌丁胺中残 留溶 剂 ［ Ｊ ］ ． 药学 实践 杂 志， ２ ０ １ ２ ， ３ ０ （ ６ ） ： ４ ５ ４—
该 方法 简便 、 准确 ， 分离效果好 ， 辅料无 干扰 ， 可用于奥拉西坦 注射 液质量控 制。 关键 词 ： 奥拉西坦注射液 ； 有关物质 ； 稳定 性
ｄ ０ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ９— ６ ４ ６ ９ ． ２ ０ １ ５ ． １ １ ． ０ １ ４
４ ５ ６．
２ ． ２ 样品处理
精 密 量 取 本 品适 量 ， 加 流 动 相 溶
奥拉西坦注射液改善49例高血压脑出血患者认知功能的临床研究
３ 讨 论
促智 药 （ ｏｒｐｃ 可激活或促 进大脑 神经 细胞 功能的恢 ｎ ｔ ｉｓ ｏ ｏ ） 的认知功 能测定 ，测试 内容包 括定 向力、即时记忆力、延迟 复 ，是一类可以无 中枢 兴奋作用但却具有 持久 影响学习和记 回忆力 等。ＭＭＳ Ｅ检查 表 共 ３ ０项构成 题 目，患者 回答 正确 忆力 的药 物 】 。奥拉西坦 （一羟基 － 一氧代 一一吡咯烷 乙酰 ４ ２ １ 胺） 是一种 ＾一氨基丁酸 （Ａ Ａ 的衍生物 ，是 一类新型的神 ｙ Ｇ Ｂ） 认 知障碍 ２ ￣ ７ ４ ２ 分，中度认 知障碍 １— ３分，重度认 知障碍 经营养促智药 ， 可透 过血脑屏 障，刺激特 异性中枢神经传 ９２ 其 ０ １分 ［１ ８ １。 － ２ 导束 ，促 进 脑组织代谢 ，增加蛋 白、核酸 的合成 ，提升对乙
的不 同疗 程间对 比，治疗 前和治疗 １ 个疗 程后 ＭＭＳ Ｅ分 数差
个疗 程后 ＭＭＳ Ｅ分数 差异有统计 学意义 Ｏ ８ １２ Ｐ Ｏ０ ） ＝ ． １， ＜ ． 。 ０ ５
见表 １
表１ 两组不同疗程患者ＭＭＳＥ：较 （ ＋ ） Ｉ Ｉ ； Ｅ ｓ 分
７ ２ ７ Ｐ Ｏ０ ； ２ ５ 个疗 程 和治疗 ２ 下 降，但脑 出血所导致 的神经功能严重受损 ，尤其是认知 功 异 有统计 学 意义 － ． ９ ， ＜ ． ） 治疗 １ 选取本 院 ２ １ ０ ０年 ３ － ０ ２年 ３ 月 ２１ 月收治高血 压脑出血 患者行 奥拉西坦注 射液治疗，观察 其改善患者认知功 能情况，现将
奥拉西坦注射液
奥拉西坦注射液
适应症
闭合性颅脑损伤,智力障碍,开放性颅脑损伤,儿科,神经外科
用法用量
静脉滴注，每次4.0g．每日一次，可酌情增减用量，用前加入到100~250ml5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，摇匀。
对神经功能缺失的治疗通常疗程为2周，对记忆与智能障碍的治疗通常疗程为3周。
不良反应
据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、头晕、头痛、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。
注意事项
1.对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。
2、轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。
3、患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。
4在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。
药理毒理
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
机理研究结果提示，奥拉西坦促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP（三磷酸腺酐）/ADP（二磷酸腺酐）的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
本品为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
机理研究结果提示，本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
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制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
一、处方
按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml:
奥拉西坦1000g 2000g
依地酸钙钠1g 2g
注射用水加至5000ml 10000ml
二、处方依据
国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1〜2次靜脉注射，处方为50mg/ml。
据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。
三、生产工艺
1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。
(2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。
(3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0〜7.0，加通氮注射用水至全量。
加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。
用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。
(4)灯检，质量检查。
(5)印字，包装入库。
四、原辅料来源及质量标准
奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化
学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。
1
五、工艺流程图.
安自来加至全过
活性炭
调pH
原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入
处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易
溶。
）（1
，加水）色泽与澄清度：取奥拉西坦2（ 1.0g 10ml溶解后，溶液无色澄清。
溶解后，测定，加水值测定：取奥拉西坦） 3 （pH0.5g10ml。
值为pH4.0-6.5、处
方选择2安瓿，再对其稳5ml，使用和10ml1mg/5ml按上市的注射剂的处方确定为定性考察。
奥拉西坦的稳定性的因素主要有本身的的结构、空气中的氧气、溶
H值以及金p液的H值和金属离子。
因此在生产上应采取充填惰性气体、调节p
属络合剂等措施来控制。
3、溶剂选择奥拉西坦溶解度试验表明可溶于水，因此选择注射用水作为溶剂比较合适。
、掩蔽剂的选择4奥拉西坦是一种甘氨酸
衍生物，有金属离子存在下，很容易氧化，故在溶常用的螯合剂有乙二胺四乙酸二钠以及依地酸钙钠，液中加入少量金属螯合剂，2
能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳固的螯合物来免除金属离子对药物的催化氧化，从而提高药物稳定性。
奥拉西坦是静脉滴注，其他地方上市的本品可用作静脉注射，因为乙二胺四乙酸二钠不适宜静脉注射，而依地酸钙钠可用于
静脉注射，因此选择依地酸钙钠作为掩蔽剂。
5、惰性气体的选择
惰性气体有二氧化碳和氮气，由于使用掩蔽剂有钙离子存在，不适宜用二氧化碳，因此选择氮气。
不通氮气样品制备方法：在配制容器中，加配制量80%勺注射用水，加入处
方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0〜7.0，加注射用水至全量。
加入0.2%活性炭至药液中，50C下搅拌30分钟，过滤。
用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，灌封，最后用100C流通
蒸汽30min灭菌，灯检。
40 C和60E下5%勺奥拉西坦水针不通氮气时考察试验：表8-1
1 澄澄97.695.693.496.294.690.51.01.01.01.01.01.01.0
1.0
可以看出在40C和60r时，不通氮气时奥拉西坦注射剂含量会下降，有关物质会增加。
通氮气样品制备方法：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入
处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0〜7.0 ,加通氮注射用水至全量。
加入0.2%活性炭至药液中，50C 下搅拌30分钟，过滤。
用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮 气流下灌圭寸，最后用115°C 流通蒸汽30min 灭菌，灯检。
3
可以看出通氮气奥拉西坦注射剂在 40 C 含量基本不下降，60 C 下含量略有下降 降，有关物质增加不明显。
因此采用通氮气方法，比不通氮气有利于稳定。
& pH 值的选择
取奥拉西坦0.50g ，加水10ml 溶解后pH 值为1.8，用盐酸调节pH 值至2.0 ,3.0， 4.0，5.0，6.0，7.0，通过0天、5天和10天高温试验确定处方稳定 pH 范围, 见表8-3 时间（天）序号PH 值性状含量杂质 V 99.6 1 1.0 2.0 无色澄清 V 1.0 3.0 99.8 无色澄清2 0 V 4.0 1.0 99.7 3 无色澄清 V 99.8 4 5.0 无色澄清1.0 V 6.0 无色澄清99.8 1.0 5 V 1.0 99.6 6
7.0 无色澄清V 1 5 2.0 无色澄清98.2 1.0 V 无色澄清98.8 2 3.0 1.0 V 无色澄清99.2 1.0 4.0 3 V 无色澄清99.3 4 5.0 1.0
4
含、pH3.00天比较，pH2.0从上可以显示：高温时放置10天和5天，与除含量7.0、6.0、量有所降低，颜色无显著变化，杂质增加。
pH值4.0、5.0pH天比较均无明显变化。
因此确定本品的稳定略有降低外，其它质量指标与0。
〜7.04.0 范围为、活性炭用量的选择7分钟，检测奥拉西坦含3050C下搅拌采用不同量的活性炭来处理注射液，8-4量变化情况，见表8-4 表活性炭用量
0.3%和0.2%从以上可以看出：活性炭能明显吸附奥拉西坦，采用0.1%、，考虑热原因素和主成分损失最小因素，6.5%4.4%和2.1%含量下降率分别为、。
，确定奥拉西坦投料量为处方量的选择活性炭用量为0.2%g/ml104.4%七、中试试验
8-5
支配料，两个规格共六批，六批中试样品质量检测见表中试试验每批6000 5
有关物质图谱见8-7-1至8-7-2 。
中试结果表明，六批样品的质量均符合质量标准草案，说明本工艺和处方合理。
八、影响因素试验
参照《中国药典》2000年版二部附录药物稳定性指导原则考察奥拉西坦原料药在温度、光线的影响下随时间变化的规律，以研究其性质和贮存条件。
分别在60C和5C时考察温度对奥拉西坦注射剂（5ml和10ml）质量的影响, 4500LX光下照射考察光线的影响，同时在20C模拟上市产品包装密闭状况下对比考察，分别于5天和10天取样测定，同0天比较。
批号为080501和080601有关物质图谱见8-8-1至8-8-8。
高温60 C影响因素试验结果表8-6
6
低温5C影响因素试验结果表8-7
光照影响因素试验结果表
光照影响因素（密闭遮光）试验结果表）值P H性状％含量（杂质时间批号1.0 5.20 无色澄清99.6 V 0 20080501
1.0 5.20 99.5 5 无色澄清V 1.0 10
99.6 V 5.21 无色澄清1.0 20080601
无色澄清V 0 5.40 99.8
1.0 5 无色澄清5.40 V 99.6
1.0
10
无色澄清V 99.5
5.40
从以上考察可以看出：高温和光照含量有所下降，低温没有变化，其他均7
无明显变化，而对比密闭遮光状况下，均无明显变化。
因此本品宜遮光，密闭，在阴凉处保存。
8。