原料药工艺研究案例分析
原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
基于实验设计理念的HPLC方法优化理论
JPBA，2009, 49(5): 1192–1202
抗生素室
洛伐他定和辛伐他定有关物质HPLC分析方法的优化
抗生素室
杂质分析方法的选择
方法互补原则
– 了解不同方法间的相关性
所有的分析方法必须进行验证
（validation)
抗生素室
药品质控RP-HPLC方法
上市后（仿制）药品
– 分析方法的有效性 – 分析方法的最优化 – 分析方法的耐用性 新药研发 – 如何确定分离对象
抗生素室
所有的杂质在所选择的RP-HPLC
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN N O O S CH2OCOCH3 COOH R1 HN N O S CH2OH COOH O R1 HN N O O S CH2 O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
8
0.100%
U2 9 10 8 U2 9 10
0.050%
杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
依据合成/降解反应机理，鉴别可能杂质！
全过程跟踪杂质在合成工艺中的变化！
抗生素室
杂质控制方法
直接测定
– 色谱法 »HPLC »TLC »HPCE »GC 间接测定 »溶液的颜色检查
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
工艺验证解读及案例分析
• 控制策略与控制能力
➢ 产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础 ! ➢ 工艺验证, 在本质上是验证产品和工艺的控制策略, 和对工艺的控
产品的物理，化学，生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范 围或分布之内，以确保预期的产品质量
• 关键工艺参数 Critical Process Parameter (CPP)
指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以 确保工艺能生产出预期质量的产品
• 确定关键质量属性和关键工艺参数
第二十九条
持续工艺确认实施方法
第三十条
持续工艺确认作用
• 第六章 工艺验证: 第三节 同步工艺验证
第三十一条 第三十二条
同步验证的评估: 同步验证的批准
第三十三条
同步验证的上市产品质量监控
• 第九章 再确认和再验证: 第四节 工艺再验证
第五十条
工艺定期评估
第五十一条
工艺再验证
第五十二条
风险管理与工艺再验证
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符合预定用途和注册要求的药品
• 对患者而言，药品必须满足以下两个方面的要求： ➢ 预定用途 能满足目标产品质量概况 (Quality Target Product Profile ) 的药品. QTPP是在考虑安全和有效性的情况 下, 为保证产品质量预计要实现的质量属性总和 ➢ 注册要求 通过获取对产品和工艺的认识，确定产品关键质量属 性(CQA),关键工艺参数(CPP)和物料属性等影响因素, 从而制定恰当的控制策略 (包括质量标准)，开发和生 产出满足注册法规所要求的安全有效, 质量可控的产品
原料药工艺路线的设计方法_概述说明以及解释
原料药工艺路线的设计方法概述说明以及解释1. 引言1.1 概述在药物制造过程中，原料药工艺路线的设计是一个非常重要的环节。
原料药的工艺路线决定着药物的生产效率、质量稳定性和成本控制能力等关键因素。
因此，设计出高效、可靠的原料药工艺路线对于保证产品质量、增加生产效益具有重要意义。
本文旨在对原料药工艺路线设计方法进行概述和解释，详细介绍该领域的相关理论和实践经验，并通过案例研究深入了解不同场景下的原料药工艺路线设计过程。
1.2 文章结构本文共包括五个主要部分。
首先是引言部分，简要说明本文研究的背景和目的。
其次是对原料药工艺路线设计方法进行概述，包括定义、重要性以及目标和要求等方面内容。
接下来是详细介绍设计方法的步骤与流程，包括数据收集与分析、工艺路径探索与筛选以及参数优化与方案比较等环节。
然后通过实例分析与案例研究展示不同案例下的原料药工艺路线设计过程。
最后是结论与展望部分，总结主要观点和发现，并对未来的研究方向和发展趋势进行展望。
1.3 目的本文的目的是通过对原料药工艺路线设计方法的概述和解释，帮助读者了解该领域的基本概念和理论，并提供实用的设计方法和步骤，以指导工程技术人员在实际工作中进行原料药工艺路线设计。
同时，通过案例分析，使读者能够更加深入地理解不同场景下的工艺路线设计思路和方法，提高其在实践中应用设计方法的能力。
最终，希望本文能为原料药生产领域的相关研究和实践提供有价值的参考。
以上就是“1. 引言”部分内容详细清晰撰写完成。
2. 原料药工艺路线设计方法的概述2.1 定义和背景原料药工艺路线设计是指在制药领域中，根据特定的原料和工艺条件，确定合理的生产过程和操作步骤，以实现高效、可行、经济和可持续的原料药生产。
原料药作为制药产品的主要组成部分，其制备过程涉及到许多关键环节，如反应条件、溶剂选择、分离纯化等。
因此，设计一个合适的工艺路线对于保证原料药质量和提高生产效率至关重要。
2.2 设计方法的重要性原料药工艺路线设计是制药过程中最关键且复杂的一步。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药工艺研究案例分析
原料药工艺研究案例分析原料药工艺研究是在药物研发过程中的一个重要环节。
通过对原料药工艺进行深入研究，可以增加生产效率、提高产品质量，并减少生产成本。
本文将通过一个原料药工艺研究的案例分析，详细介绍原料药工艺研究的流程和方法。
案例描述：制药公司正在研发一种新的原料药，该原料药用于治疗其中一种罕见病。
该公司已经完成了药物的初步研发工作，并获得了一些较为理想的初步实验结果。
现在，公司需要从实验室规模生产提升到工业规模生产，并且需要进行原料药工艺的深入研究。
流程分析：1.工艺选择：在开展原料药工艺研究前，首先需要选择合适的工艺路线。
首先，需要对已有的实验室工艺进行评估，并分析其可行性和可扩展性。
如果已有的工艺路线不能满足工业生产的需求，需要探索其他工艺路线。
2.工艺优化：在选择了合适的工艺路线后，需要进一步优化工艺参数。
通过调整温度、压力、反应时间等参数，以及优化催化剂和溶剂等反应条件，可以进一步提高反应的效率和产量，减少副产物的生成。
3.工艺验证：在优化工艺参数后，需要进行工艺验证实验。
通过大规模实验验证工艺的可行性和稳定性，以及产品的质量。
此外，还需要考虑生产过程中的安全性和环保性等因素。
4.工艺转化：在工艺验证通过后，需要进行工艺转化。
这包括制定生产工艺流程和标准操作程序，并完成生产设备的搭建和调试。
同时，还需要制定产品质量标准和监控方法，以确保产品符合要求。
方法分析：1.实验设计：在工艺研究中，实验设计是一个重要的环节。
通过设计精确、可重复的实验，可以获得准确的数据，并进行合理的数据分析。
常用的实验设计方法包括正交实验设计和响应曲面分析法等。
2.数据分析：实验数据的分析是工艺研究的关键一步。
通过对实验数据的分析，可以找到影响工艺效果的关键因素，并确定最佳的操作参数。
数据分析常用的方法包括方差分析、回归分析和优化算法等。
3.设备选择：在进行原料药工艺研究时，选择合适的生产设备也是至关重要的。
需要根据工艺要求选择设备，包括反应釜、分离设备和控制系统等。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
原料药质量控制研究案例分析及技术要求原料药是制药过程中必不可少的一环，对于药品的质量和安全性起着关键作用。
因此，对原料药进行质量控制的研究至关重要。
本文将分析一项原料药质量控制的研究案例，并提出相关的技术要求。
研究案例：制药公司生产一种用于治疗高血压的原料药，该原料药的质量对药物的疗效至关重要。
该公司通过研究了几种不同原料药的批次，并比较其药物含量、纯度和稳定性等指标。
经过实验室测试，发现批次的原料药的药物含量、纯度和稳定性均不达标。
进一步分析发现，这批原料药的制备过程中存在一些问题，例如原料药的合成温度不准确、残留有害物质过多等。
这些问题会导致原料药的质量下降，进而会影响到最终药物的质量和疗效。
技术要求：1.建立标准化的原料药质量控制方法。
通过建立合适的检测方法和标准，可以对原料药的药物含量、纯度和稳定性等指标进行准确的测定和评估。
同时，建立检测方法的标准化过程也可以降低测试误差，提高测试结果的准确性和可重复性。
2.优化制备工艺。
针对发现的制备过程问题，进行深入研究和分析，并通过改进工艺步骤、调整温度和时间等，确保原料药的合成过程达到最佳状态。
同时，需要通过不同工艺参数的对比实验，选择最优的工艺参数，提高原料药的质量和稳定性。
3.控制原料药的成分和纯度。
除了原料药的药物含量外，还需要对其他有害物质的残留进行严格控制，确保原料药的质量和安全性。
可以通过化学合成过程中的反应条件、化学试剂的纯度和添加剂的选择等方式增加纯度控制的策略，从而减少有害物质的残留。
4.建立稳定性评估方法。
原料药的稳定性对于药物的质量和疗效起着决定性作用。
因此，需要建立稳定性评估方法，对原料药在不同条件下的稳定性进行研究。
通过稳定性研究，可以确定原料药的储存条件和有效期限，以保证药品质量的稳定性，并预测药物在不同环境条件下的变化趋势。
综上所述，原料药质量控制的研究包括建立标准化的质量控制方法、优化制备工艺、控制成分和纯度，以及建立稳定性评估方法等。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行 版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技 术评审中对该品种的技术要求 …
案例分析
标准项目设置
标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值
校正因子的验证
标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测
定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
2024优化原料药API结晶工艺的重要性
优化原料药API结晶工艺的重要性•引言•结晶工艺对原料药API质量的影响•结晶工艺优化方法与策略•案例分析：成功优化原料药API结晶工艺目录•面临的挑战与解决方案•结论与展望01引言结晶工艺作为API 生产中的关键环节，直接影响产品质量、收率和成本。
优化结晶工艺旨在提高生产效率、降低成本、减少废弃物产生，同时确保产品质量符合相关标准。
医药行业快速发展，原料药API 市场需求不断增长。
背景与目的原料药API结晶工艺简介结晶工艺是将溶液中的溶质以晶体的形式析出的过程。
在API生产中，结晶工艺通常包括溶液制备、晶种加入、结晶生长、晶体分离和干燥等步骤。
结晶工艺参数如温度、浓度、pH值、搅拌速度等对晶体形态、大小和纯度有重要影响。
优化结晶工艺的必要性提高生产效率环保要求降低成本提高产品质量优化结晶工艺可以缩短生产周期，提高设备利用率，从而降低生产成本。
通过优化工艺参数，可以减少原料和能源的消耗，同时降低废弃物处理成本。
优化结晶工艺可以控制晶体的形态、大小和纯度，从而获得更符合市场需求的高质量API产品。
随着环保法规的日益严格，优化结晶工艺有助于减少废弃物产生和排放，降低环境污染风险。
02结晶工艺对原料药API质量的影响纯度提高去除杂质结晶过程中，杂质往往会被排除在晶体之外，从而有效提高原料药的纯度。
纯化效果通过优化结晶条件，如溶剂选择、温度控制等，可以进一步提高纯化效果，获得更高纯度的原料药。
晶型稳定性增强晶型选择不同的结晶条件下，原料药可能会形成不同的晶型。
优化结晶工艺可以选择具有更高稳定性的晶型。
稳定性改善稳定的晶型有利于提高原料药的长期储存稳定性，减少在储存和运输过程中的质量变化。
溶解度与生物利用度改善溶解度调整通过优化结晶工艺，可以调整原料药的溶解度，以满足不同制剂和给药途径的需求。
生物利用度提高改善原料药的溶解度有助于提高其在体内的生物利用度，从而增强药效。
同时，稳定的晶型也可能有助于改善生物利用度。
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、 释放度比较实验）----
一般采用变更前3批生产规模样品和变 更后1~3批样品进行。
变更后样品稳定性试验----
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究 验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:
变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和／或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 改变进口药品制剂的产地 变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 变更国内生产药品制剂的原料药产地
没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始
原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始 原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准， 以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的 信息…
2)关注重点的错位
对原料药的制备工艺进行了重大的技术革 新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的 降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺 变更研究重视程度不够
对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项 目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。
严格意义上，变更前后产品并不是保持完 全一致，而需保持等同、等效------
产品质量等同，
临床治疗等效。
(三) 关于研究用样品的考虑
已上市化学药品变更发生在产品获准上 市后的生产阶段，研究验证应采用----
中试以上规模的样品。
这也是变更研究工作的出发点
1. 评估变更对药品的影响
产品发生变更后，需通过一定的研究工作考 察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的 影响，包括-----
对产品化学、物理学、微生物学、生物学、 生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的 评估。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
《药品注册管理办法》第一百一十七条
对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺 可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、 直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册 批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产 现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行 检验。
★ 变更事项：
☺ 变更试剂、起始原料的来源 ☺ 变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 ☺ 变更反应条件、合成路线……
★ 杂质研究的突出问题 ☺ 检测方法的建立缺乏针对性，验证不规范，不能 有效检出产品中的杂质。 机械的套用原检测方法 原检测方法本身研究不充分 ☺ 杂质限度的确定缺乏科学依据，杂质质控难以保 证产品安全性。
无机杂质：重点关注新使用的催化剂、干 燥剂等，如硫酸盐、氯化物、 炽灼残渣、重金属、砷盐等。
三、工艺变更研究的具体内容
☺ 原料药生产工艺发生变更后，需全面分析 工艺变更对药物结构、质量及稳定性等各 方面的影响。 ☺ 一般认为，变更越靠近合成路线的最终步 骤，对原料药质量的影响可能也就越大。
★ 化合物的结构
☺ 骨架结构：是否一致 ☺ 构型异构：几何异构、对映异构是否发生改变 ☺ 异构体组成：异构体比例是否发生改变 ☺ 结晶水/结晶溶剂：是否发生变化 ☺ 物理性质：晶型、粒度等是否发生变化 ☺ ……
★ 杂质对比研究：杂质的种类和数量，方法 统一，代表性批次和规模
☺ 有关物质—工艺中引入的杂质和降解产物等，如 原料（试剂）杂质、中间体、副产 物、异构体…… ☺ 无机杂质—在原料药生产过程中产生的杂质，如 炽灼残渣、重金属、特定离子（酸 根）…… ☺ 残留溶剂— 在原料药生产过程中使用的有机溶剂
★ 质量研究
☺ 物理性质：晶型、粒度 ☺ 杂质：有关物质 无机杂质 残留溶剂 重点考察：杂质状况，是否产生新的杂质，杂质 水平发生变化情况。
案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成
案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成抗溃疡药美沙拉嗪（Mesalazine）,化学名：5-氨基水杨酸，1985年由英国首次上市，目前广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
药效学研究表明：该药通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用。
美沙拉嗪原料药的合成是以水杨酸为原料，在苯环上引入硝基，然后将硝基还原。
合成路线如下：COOHOH HNO3COOHOHO2NFe,HClCOOHOHH2N水杨酸（2-羟基苯甲酸）5-硝基-2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）5-氨基-2-羟基苯甲酸问题：该合成的关键是在水杨酸的苯环特定的位置上引入硝基的反应。
硝基是通过什么反应引入的？其反应机制是什么？引入的硝基为什么进入5-位？案例分析：苯环上的硝基是通过硝化反应引入的，其反应机制是属于亲电取代反应：硝酸产生亲电试剂NO2+进攻苯环，形成碳正离子中间体，然后脱去质子，在苯环上引入硝基。
硝基进入的位置是由水杨酸上的羟基和羧基共同决定的。
羟基为邻对位定位基，羧基为间位定位基，两者的定位效应一致。
拓展：由1,3-苯二酚(俗名:雷琐酚，间苯二酚)合成2-硝基-1,3-苯二酚(又名2-硝基雷琐酚)时，采取的合成路线如下：OHOH 24OHOHSO3HHO3SHNO3OHOHSO3HHO3S NO2水蒸气蒸馏OHOHNO224问题：为什么不能直接硝化？磺化反应在有机合成上有什么意义？案例分析：由于１,３-苯二酚的4,6位很容易硝化,反应过程中为了使4,6位不被硝化，必须先把这两个部位保护起来，即在4,6位引入磺酸基，再硝化时，磺酸基和羟基的定位效应一致，反应完成以后再水解去掉保护基磺酸基，生成2-硝基1,3-苯二酚。
磺化反应可逆，磺酸基能上能下，利用它的占位作用以便使取代基进入所需位置。
新药开发不同阶段API工艺研发的思路关注点及案例分析
新药开发不同阶段API⼯艺研发的思路关注点及案例分析傅⼩勇博⼠在同写意论坛第88期活动中作报告原料药⼯艺优化对于新药开发的意义合成⼯艺研发贯穿于新药开发的每个阶段（见图1），并在其中占据重要的地位。
1）⼯艺研发为新药开发的临床研究提供API，没有API，后续的所有⼯作都没法开展。
2）⼯艺研发为新药报批提供CMC信息。
新药申报中需要提交CMC信息，⽽这些信息产⽣于⼯艺研发之中。
3）⼯艺研发为新药上市后提供商业化⽣产，确保其稳定的供应链。
新药开发的⽬标是上市，⽽⼯艺研发则能确保API商业化⽣产变为现实，为新药提供稳定的API供应链图1 新药开发的流程新药开发的不同阶段，⼯艺研发的思路和关注点不⼀样- 思考 -1）新药开发的不同品种或者不同阶段，其⼯艺研发的套路是否⼀样？答复：不⼀定。
2）第⼀次做⼯艺研发是否需要将⼯艺彻底弄明⽩？答复：不需要，这个是对资源的巨⼤浪费。
新药开发的不同阶段，⼯艺研发的思路不⼀样，关注点不⼀样，所做的事情也不⼀样。
药物开发的早期阶段，⼯艺研发要以最快的速度⽣产出API，确保临床试验按时进⾏。
在这个阶段，速度第⼀，需要迅速开发出⼀条适于放⼤的合成路线，并⽣产出临床研发所需的API。
这个阶段可以部分接受⾮理想的合成⼯艺，但需要重点评估⼯艺的安全性，保证安全⽣产。
随后在继续提供API的过程中，需要进⼀步开发适合的⼯艺路线，去除⼯艺中的瓶颈单元操作，提⾼收率，降低成本，保证产品质量。
药物开发的后期阶段，在商业化路线开发的过程中，需要开发最经济有效的合成路线，确定简单稳定的单元操作，并明确杂质的控制。
在商业化⼯艺优化的过程中，需要明确对起始物料和中间体的质量控制，研究中间体和API的物理性质并加以控制，并采⽤QbD理念对整个⼯艺进⾏全⾯的理解（见图2）。
在⼯艺验证和商业化⽣产过程中，需要按照ICH要求完成API的⼯艺验证，提供注册申报中相关的CMC资料，并确保API能稳定⽣产。
图2 ⽤QbD理念全⽅位理解合成⼯艺FDA认可的GMP起始物料在欧洲不⼀定被接受ICH指南已明确地对API的GMP起始物料进⾏阐述，但全球药监机构对此的理解仍有差别。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)随着医药行业的不断发展，研发药物的难度越来越大，其中一个重要的因素是原料药质量的波动不可避免。
因此，药厂需要进行原料药生产工艺变更以改善产量和质量。
本文将探讨原料药生产工艺变更的技术要求以及针对案例进行分析。
一、技术要求1.原料药的存储条件应符合GMP规定，如温度、湿度等，以确保原料药的安全性和质量稳定。
2.在进行工艺变更之前，必须进行充分的风险评估，以识别和控制潜在的危险，确保生产过程的稳定性。
3.进行工艺变更前，必须对新的工艺流程进行充分的验证和确认，包括技术参数、工艺流程、质量控制方法等。
4.必须进行充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等，以确保变更的透明性和可追溯性。
二、案例分析以一款原料药为例，其生产工艺变更包括以下步骤：1.原料药采用先进的新工艺流程，以提高产量和降低成本。
2.采用新的反应条件，优化反应参数，从而提高原料药产率和纯度。
3.改进晶体分离工艺，在提高收率的同时，减少污染物的含量。
4.针对新的工艺流程进行了充分的验证和确认，并出具了证明文件。
5.进行设备和场地的检查和验证，以确保新的工艺流程符合GMP规定。
6.对工艺变更进行了充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等。
通过以上步骤的改进，该药物的原料药生产工艺实现了从传统的生产工艺到现代的生产工艺的转变，从而达到了提高产量、降低成本的目的。
同时，对新工艺的验证和记录也保证了药品的质量安全。
总结：原料药生产工艺变更不仅要考虑到产量和成本，同时也要保证药品质量的稳定性和安全性。
必须进行充分的风险评估和工艺验证，进行充分的记录和文档管理，以确保变更的透明性和可追溯性。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体 ）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性 、有效性和质量可控性产生负面影响；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析 ，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质 量进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作 ，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、 方法和限度。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
➢ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证 实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数 。
关键工艺参数范围的确定
三、技术要求
Temperature
7原料药制备工艺研究相关要求及案例分析
4、原料药制备工艺在药物研发 中的地位
质量研究
稳定性研究
结构确证
原料药 制备工艺
制剂处方工艺
安全有效性
地位
• 原料药的制备工艺研究是药物研究和生 产的重要组成部分，处于药物研发的基 础，药品质量形成的重要环节。
1. 合成路线的选择与设计 要有依据
强调：合理性
设计和选择的一般程序：
a. 对拟合成的目标化合物进行文献调 研，设计或选择合理的合成路线；
b. 对所选择的路线进行初步分析，对该 化合物的国内外研究情况、知识产权状况有 一个总体的认识；
c. 对所采用的工艺有一个初步的评价；
通过以上研究为药物的评价提供可靠依 据。
应提供的其它资料：
• 微生物来源及分类 • 培养基组成 • 前体 • 防腐剂名称及配方 • 用于去除外来物的工艺描述
DMF保密部分
植物提取
应提供的其它资料：
¾植物种类及提取部位 ¾产地及采集时间 ¾化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用） ¾确认没有毒性金属和放射性
结构解析及确证
• 对用于解析和确证原料药结构的方法 的讨论
原料药工艺研究资料的要求
完整的工艺路线的描述 工艺路线的研究资料 工艺流程图、详细的操作工艺 起始原料、溶剂、中间体的控制 三废的处理 参考文献 试验图谱
主要内容
1. 合成路线的选择与设计要有依据； 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要有标准; 3. 合成中间过程要进行控制; 4． 有机溶媒残留量要进行检测; 5. 工艺的研究要强调放大与验证;
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
原料药工艺研究案例分析
与工艺路线相关的杂质
• 不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质 进行编号，针对性的对杂质进行归属。 • 不同合成路线API的杂质谱是不一致的 • 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
关键工艺参数范围的确定
• 实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
工艺放大相关的问题
• 工艺放大不是反应容量简单几何放大 • 由于生产批量的放大，通常会带来一下几 个方面的问题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长 • 工艺放大会造成产品质量的变化，导致临 床试验样品和大生产产品的质量差异
搅拌不均匀导致的副反应
• 由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短 时间内完成，反应底物或者实际的局部浓 度过高或过热都会导致副反应的发生。
操作时间延长的问题
• 与实验室的小试工艺相比，放大生产批量 时，工艺操作时间通常都会延长 • 对于多数反应而言，反应时间的延长意味 着副产物的增加
降低工艺杂质
综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响 • 举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成 工艺对产品质量的影响 注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大 （确定杂质结构的重要性） 提到钯碳检测的问题
• 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适 当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中 不稳定，采用其他方法检测。
主要杂质的归属
问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限 度问题）
关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
• 关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 • 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 • 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围 问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联， 确定关键工艺参数（不同溶出度曲线做例 证，某种晶形溶出度效果好，晶形即为关 键质量属性）Leabharlann 起始原料选的和质控基本考虑
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综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响
举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成工艺对产品 质量的影响
注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大（确定杂质结 构的重要性） 提到钯碳检测的问题
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推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检 查方法，有些杂质在流动相中不稳定，采用其他方法 检测。
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参数控制超出设定限度的问 题
由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
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10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 质（%）
异构体杂质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂质的安全性 评估容易
两条途径降低杂质 减少杂质生成 提高分离纯化方法的选择性
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19ห้องสมุดไป่ตู้
对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义
举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行质控，分析 可能产生的杂质，然后通过采取一定措施使杂质能够 生成目标中间体（了解杂质来源的重要性）
原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采 用更复杂的化工中间体作为起始原料
起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量 对后续工艺和终产品质量的影响未知。
起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造 成的负面影响不能确定。
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6
起始原料选的和质控基本考 虑
当起始原料的质量发生潜在变化时，不应对API造成 负面影响
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22
主要杂质的归属
有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的间位异构体 与苯环亲核取代相关的反应副产物 与起始原料制备工艺相关的杂质
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与工艺路线相关的杂质
不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质进行编号， 针对性的对杂质进行归属。
不同合成路线API的杂质谱是不一致的 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
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搅拌不均匀导致的副反应
由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短时间内完成， 反应底物或者实际的局部浓度过高或过热都会导致副 反应的发生。
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操作时间延长的问题
与实验室的小试工艺相比，放大生产批量时，工艺操 作时间通常都会延长
对于多数反应而言，反应时间的延长意味着副产物的 增加
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降低工艺杂质
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7
工艺路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高
了解起始原料的生产工艺（包括实际采用的和可能存 在的生产工艺），是建立起始原料质控方法的基础
考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤其是API杂 质谱的影响
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8
评价起始原料合理性的基本 考虑 工艺杂质是质控评价的一项重要内容
评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的来源、结构、 性质，及其纯化和质控方法的合理性
放大。
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4
存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤的参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题
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5
关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP 控制，有失控危险
目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部 分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法学 验证）
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24
结语
工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入的过程 工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料药，同时还
要建立稳定地生产工艺和可靠质量控制体系（实验室 工艺很难完成） 对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量控制体系的 基础
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原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
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1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
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2
前言
工艺研究的目标 工艺研究的内容
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3
生产工艺研究目标
建立能够稳定、重现地生产出符合特定质量标准的规 模化生产工艺
提供符合要求的原料药（API) 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的生产工艺 应关注问题： 实验室批次对工艺了解只有30~40%，所以尽量把批次
1.02
1.69
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问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限度问题）
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关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围
问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联，确定关键工 艺参数（不同溶出度曲线做例证，某种晶形溶出度效 果好，晶形即为关键质量属性）
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关键工艺参数范围的确定
实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
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工艺放大相关的问题
工艺放大不是反应容量简单几何放大 由于生产批量的放大，通常会带来一下几个方面的问
题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长
工艺放大会造成产品质量的变化，导致临床试验样品 和大生产产品的质量差异
起始原料对终产品质量的影响
杂质谱
物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质
注意：中间体杂质提前控制，少发补
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9
如何确定起始原料的质控限
度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可 以为制定起始原料的质量标准提供有力的支持。具体 方法可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起 始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。 考虑到后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程， 有时候对起始原料质控标准控制的过分严格可能是不 必要的。