AL型系统性淀粉样变性诊治
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Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and investigation
评估受累范围和程度
检测指标 血单特异性游离轻链 免疫固定电泳图谱 骨穿（浆细胞比例）
意义 评估疾病负荷 明确M蛋白情况 判断是否合并多发性骨髓瘤
评估受累范围和程度
受累器官
基因检测 有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率
质谱（Mass Spectrometry，MS）
Laser capture microdissection（LMD） 沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进
研究背景
评估受累范围和程度 由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭 性的方法全面评估受累的范围和程度。
ASCT的疗效和安全性
❖ 在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白 定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89% vs.71%，81% vs.55%和77% vs.41%。
❖ 梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者 （n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）。在第一项研究中， 100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。
❖ Stage Ⅲ：N端前脑钠肽＞39pmol/L且肌钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为3.5个月
危险分层（ Kumar et al. 2012）
❖ NT-proBNP ≥ 1,800pg/mL计为1分，反之为0分 ❖ 肌钙蛋白T ≥ 0.025ng/mL计为1分，反之为0分 ❖ 差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，dFLC）≥180mg/L计为1分，反之为0分 ❖ 3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月
细胞遗传学与预后（AL） Warsame R,Blood Cancer J, 2015
细胞遗传学与预后（AL）
➢13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值不 明确
治疗目标 • 总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体 虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收 益可能会被部分抵消 • 最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR （dFLC<40mg/L）或dFLC至少降低90%
明确淀粉样物质的存在
进行淀粉样蛋白的分型
免疫组化/荧光 ❖ 以抗原、抗体反应为基础 ❖ 操作简便、快捷 ❖ 成功率为65％-87％
Picken MM．New insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis
免疫组化/荧光
BM PC 比例≥ 10%或 CRAB
不愿移植
Mel-Dex 或 CyBorDc
是
否
诱导治疗 2-4 个疗程 b
血液学≥VGPRe
是 观察
否 ≥PR
是
是
否
Mel 200 ASCT
低危 d? 否
继续化疗
图 1.新诊断的 AL 型系统性淀粉样变性患者的非研究性治疗流程 注意：该流程图中的很多建议尚缺乏临床试验支持。a 移植标准见下文。b 若未及时进 行自体外周血造血干细胞移植或有相关临床指征，则给予诱导治疗。c 若 2 个月内血液学 参数的降低不超过 50%，考虑更换方案。d 梅奥 2012 年 AL 型系统性淀粉样变性分期系统 Ⅰ期或Ⅱ期。e 自体外周血造血干细胞移植 100 天或化疗 4-6 个疗程后。BM=骨髓；CRAB= 高血钙、肾功能不全、贫血或骨病变；CyBorD=环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松；ASCT= 自体外周血造血干细胞移植；Mel=马法兰；PC=浆细胞；PR=部分缓解；VGPR=非常好的 部分缓解。
受累器官
标准
心脏
无其他原因，超声心动图示室间隔厚度＞12mm 在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽＞39pmol/L
肾脏 肝脏
尿蛋白＞0.5g/24h（非本周蛋白尿）
肝脏最大直径＞15cm（排除心衰） 碱性磷酸酶＞正常上限1.5倍
神经 胃肠道
肺
周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病 自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排
Kenneth C Anderson
RL Comenzo
Angela Dispenzieri
英国国家淀粉样变 麻省总医院癌症中
性中心
心
Tufts Medical Center
2014，BJH
NCCN网站 每年更新
2012， Leukemia
梅奥临床中心
2015，Mayo Clin Proc
5.1
10.1
背景 ▪ AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性： ▪ Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年； ▪ 1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学
调查，研究结果于2013年发表于British Journal of Haematology
10月死亡率为25%
无此条
如收缩压<90mmHg，100天的 TRM13%，1年的TRM为18%
危险分层（Dispenzieri et al. 2004）
❖ Stage Ⅰ：N端前脑钠肽＜39pmol/L且肌钙蛋白T＜0.035ug/L。中位生存期为26.4个 月
❖ Stage Ⅱ：N端前脑钠肽＞39pmol/L或肌钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为10.5个 月
危险分层（李婷等，尚未发表）
细胞遗传学与预后（MM）
探针名称 p53
D13S319 MM全套 GLP IGH
RB1 1q21 LSI IGH/CCND1 LSI FGFR3/IGH
标记染色体 17 13 14 13 1
11；14 4；14
LSI IGH/MAF
14；16
异常染色体 del 17p
心脏
肾脏 肝脏 肺 神经
检测项目
NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT 心电图
心脏超声 心脏MRI
24小时尿蛋白定量 血肌酐
B超 碱性磷酸酶
胸部CT
神经传导速率等
目的 心脏危险程度分级 明确室间隔厚度及射血分数
评估肾功能
观察肝脏大小 明确是否存在间质改变 评估是否存在神经受累
评估受累范围和程度
尿障碍
活检证据
活检证据 或
影像学提示间质浸润
软组织
巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合 征
Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin
Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival
临床试验 只要条件允许，患者应于有条件的单位加入临床试验！
治疗步骤
新诊断的 AL 型系统性淀粉样变性
符合移植标准
a
不符合移植标准 a
6.26
184
Biblioteka Baidu46
53
202
诊治思路
1）怀疑淀粉样变性的可能 2）明确淀粉样物质的存在 3）进行淀粉样蛋白的分型 4）评估受累范围和程度 5）危险分层 6）选择治疗方案 7）评估血液学和器官反应
怀疑淀粉样变性的可能—临床表现
❖ 心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚 ❖ 蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小 ❖ 低血压，尤其是直立性低血压 ❖ 手足麻木等 ❖ 肝功能异常，AKP升高，肝大
预后较好： t（11;14）（50.5个月）
细胞遗传学与预后（AL） Suzanne R,blood,2001
细胞遗传学与预后（AL） Tilmann B,blood,2008
细胞遗传学与预后（AL） Alan H.B,Haematologic,2009
细胞遗传学与预后（AL） Bochtler T,Amyloid,2014
del(13q14) t(14q;v)
del(13q14) 1q21
t(11;14) t(4;14)
t(14;16)
临床意义
预后较差： p53缺失（24.7个月） 1q21扩增（21.9个月） t(4;14)、 t(14;16)异位（24.7个 月）
预后中等： RB1缺失，D13S319缺失（42.3个 月）
梅奥2004 3期（欧 洲修订版）
≥0.035
梅奥2012
梅奥2013移植纳入 标准
梅奥2015移植纳入 标准
<0.025 <0.06 <0.06
NTproBNP (pg/mL)
<332
≥332且 ≤8500
<1800
<5000
其它
参数
...
收缩压>100 mmHg
dFLC 180< mg/L
1期=均低于；2期=1个高于；3 期=均高于
3A期= NT-proBNP≤8500 pg/mL且血压>100 mmHg；
3B期=3A和3C期之外； 3C期=NT-proBNP>8500 pg/mL且血压≤100 mmHg；
1期=均小于；2期=1个高于；3 期=2个高于；4期=均高于
高肌钙蛋白T的100天死亡率为 25%-28%；高NT-proBNP的
Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.
British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.
背景 Haematologica, 2014;99(2),209-221.
指南的发表情况
第一作者 单位
发表文章 影响因子 参考文献
BCSH
NCCN
2012年专家共识
梅奥
Julian D. Gillmore
评估受累范围和程度
图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉 积于骨骼、肝脏和脾脏
图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉 积于脾脏、肾脏和肾上腺
血清淀粉样 P 成分(Serum amyloid P component，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可 以评估受累的范围和程度 Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for
梅奥诊所／肾脏病理学会关于肾小球肾炎 病理分类、诊断及报告共识
定义
❖ 由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病， 可以侵犯任何器官
❖ 根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变
淀粉样变性的分型 性质
浆细胞病 继发性疾病
遗传型
分型 AL型 AA型 ATTR型 AApoAⅠ型 AApoAⅣ型 AFib型 AGel型
危险分层
• 对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的 • 与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来
对患者的预后进行评估 • 有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响
危险分层
分层系统 梅奥2004
肌钙蛋白T (ng/mL)
<0.035
评估受累范围和程度
检测指标 血单特异性游离轻链 免疫固定电泳图谱 骨穿（浆细胞比例）
意义 评估疾病负荷 明确M蛋白情况 判断是否合并多发性骨髓瘤
评估受累范围和程度
受累器官
基因检测 有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率
质谱（Mass Spectrometry，MS）
Laser capture microdissection（LMD） 沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进
研究背景
评估受累范围和程度 由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭 性的方法全面评估受累的范围和程度。
ASCT的疗效和安全性
❖ 在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白 定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89% vs.71%，81% vs.55%和77% vs.41%。
❖ 梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者 （n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）。在第一项研究中， 100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。
❖ Stage Ⅲ：N端前脑钠肽＞39pmol/L且肌钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为3.5个月
危险分层（ Kumar et al. 2012）
❖ NT-proBNP ≥ 1,800pg/mL计为1分，反之为0分 ❖ 肌钙蛋白T ≥ 0.025ng/mL计为1分，反之为0分 ❖ 差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，dFLC）≥180mg/L计为1分，反之为0分 ❖ 3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月
细胞遗传学与预后（AL） Warsame R,Blood Cancer J, 2015
细胞遗传学与预后（AL）
➢13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值不 明确
治疗目标 • 总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体 虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收 益可能会被部分抵消 • 最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR （dFLC<40mg/L）或dFLC至少降低90%
明确淀粉样物质的存在
进行淀粉样蛋白的分型
免疫组化/荧光 ❖ 以抗原、抗体反应为基础 ❖ 操作简便、快捷 ❖ 成功率为65％-87％
Picken MM．New insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis
免疫组化/荧光
BM PC 比例≥ 10%或 CRAB
不愿移植
Mel-Dex 或 CyBorDc
是
否
诱导治疗 2-4 个疗程 b
血液学≥VGPRe
是 观察
否 ≥PR
是
是
否
Mel 200 ASCT
低危 d? 否
继续化疗
图 1.新诊断的 AL 型系统性淀粉样变性患者的非研究性治疗流程 注意：该流程图中的很多建议尚缺乏临床试验支持。a 移植标准见下文。b 若未及时进 行自体外周血造血干细胞移植或有相关临床指征，则给予诱导治疗。c 若 2 个月内血液学 参数的降低不超过 50%，考虑更换方案。d 梅奥 2012 年 AL 型系统性淀粉样变性分期系统 Ⅰ期或Ⅱ期。e 自体外周血造血干细胞移植 100 天或化疗 4-6 个疗程后。BM=骨髓；CRAB= 高血钙、肾功能不全、贫血或骨病变；CyBorD=环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松；ASCT= 自体外周血造血干细胞移植；Mel=马法兰；PC=浆细胞；PR=部分缓解；VGPR=非常好的 部分缓解。
受累器官
标准
心脏
无其他原因，超声心动图示室间隔厚度＞12mm 在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽＞39pmol/L
肾脏 肝脏
尿蛋白＞0.5g/24h（非本周蛋白尿）
肝脏最大直径＞15cm（排除心衰） 碱性磷酸酶＞正常上限1.5倍
神经 胃肠道
肺
周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病 自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排
Kenneth C Anderson
RL Comenzo
Angela Dispenzieri
英国国家淀粉样变 麻省总医院癌症中
性中心
心
Tufts Medical Center
2014，BJH
NCCN网站 每年更新
2012， Leukemia
梅奥临床中心
2015，Mayo Clin Proc
5.1
10.1
背景 ▪ AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性： ▪ Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年； ▪ 1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学
调查，研究结果于2013年发表于British Journal of Haematology
10月死亡率为25%
无此条
如收缩压<90mmHg，100天的 TRM13%，1年的TRM为18%
危险分层（Dispenzieri et al. 2004）
❖ Stage Ⅰ：N端前脑钠肽＜39pmol/L且肌钙蛋白T＜0.035ug/L。中位生存期为26.4个 月
❖ Stage Ⅱ：N端前脑钠肽＞39pmol/L或肌钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为10.5个 月
危险分层（李婷等，尚未发表）
细胞遗传学与预后（MM）
探针名称 p53
D13S319 MM全套 GLP IGH
RB1 1q21 LSI IGH/CCND1 LSI FGFR3/IGH
标记染色体 17 13 14 13 1
11；14 4；14
LSI IGH/MAF
14；16
异常染色体 del 17p
心脏
肾脏 肝脏 肺 神经
检测项目
NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT 心电图
心脏超声 心脏MRI
24小时尿蛋白定量 血肌酐
B超 碱性磷酸酶
胸部CT
神经传导速率等
目的 心脏危险程度分级 明确室间隔厚度及射血分数
评估肾功能
观察肝脏大小 明确是否存在间质改变 评估是否存在神经受累
评估受累范围和程度
尿障碍
活检证据
活检证据 或
影像学提示间质浸润
软组织
巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合 征
Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin
Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival
临床试验 只要条件允许，患者应于有条件的单位加入临床试验！
治疗步骤
新诊断的 AL 型系统性淀粉样变性
符合移植标准
a
不符合移植标准 a
6.26
184
Biblioteka Baidu46
53
202
诊治思路
1）怀疑淀粉样变性的可能 2）明确淀粉样物质的存在 3）进行淀粉样蛋白的分型 4）评估受累范围和程度 5）危险分层 6）选择治疗方案 7）评估血液学和器官反应
怀疑淀粉样变性的可能—临床表现
❖ 心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚 ❖ 蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小 ❖ 低血压，尤其是直立性低血压 ❖ 手足麻木等 ❖ 肝功能异常，AKP升高，肝大
预后较好： t（11;14）（50.5个月）
细胞遗传学与预后（AL） Suzanne R,blood,2001
细胞遗传学与预后（AL） Tilmann B,blood,2008
细胞遗传学与预后（AL） Alan H.B,Haematologic,2009
细胞遗传学与预后（AL） Bochtler T,Amyloid,2014
del(13q14) t(14q;v)
del(13q14) 1q21
t(11;14) t(4;14)
t(14;16)
临床意义
预后较差： p53缺失（24.7个月） 1q21扩增（21.9个月） t(4;14)、 t(14;16)异位（24.7个 月）
预后中等： RB1缺失，D13S319缺失（42.3个 月）
梅奥2004 3期（欧 洲修订版）
≥0.035
梅奥2012
梅奥2013移植纳入 标准
梅奥2015移植纳入 标准
<0.025 <0.06 <0.06
NTproBNP (pg/mL)
<332
≥332且 ≤8500
<1800
<5000
其它
参数
...
收缩压>100 mmHg
dFLC 180< mg/L
1期=均低于；2期=1个高于；3 期=均高于
3A期= NT-proBNP≤8500 pg/mL且血压>100 mmHg；
3B期=3A和3C期之外； 3C期=NT-proBNP>8500 pg/mL且血压≤100 mmHg；
1期=均小于；2期=1个高于；3 期=2个高于；4期=均高于
高肌钙蛋白T的100天死亡率为 25%-28%；高NT-proBNP的
Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.
British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.
背景 Haematologica, 2014;99(2),209-221.
指南的发表情况
第一作者 单位
发表文章 影响因子 参考文献
BCSH
NCCN
2012年专家共识
梅奥
Julian D. Gillmore
评估受累范围和程度
图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉 积于骨骼、肝脏和脾脏
图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉 积于脾脏、肾脏和肾上腺
血清淀粉样 P 成分(Serum amyloid P component，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可 以评估受累的范围和程度 Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for
梅奥诊所／肾脏病理学会关于肾小球肾炎 病理分类、诊断及报告共识
定义
❖ 由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病， 可以侵犯任何器官
❖ 根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变
淀粉样变性的分型 性质
浆细胞病 继发性疾病
遗传型
分型 AL型 AA型 ATTR型 AApoAⅠ型 AApoAⅣ型 AFib型 AGel型
危险分层
• 对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的 • 与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来
对患者的预后进行评估 • 有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响
危险分层
分层系统 梅奥2004
肌钙蛋白T (ng/mL)
<0.035