药物制剂稳定性培训课件
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药物制剂稳定性PPT精选课件
盐酸普鲁卡因最稳定的ph为35左右药物最稳定ph药物最稳定ph盐酸丁卡因盐酸可卡因三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素383540338339040405040502530806570苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯洁霉素地西泮吗啡维生素c对乙酰氨基酚扑热息痛5122035405025204060655070一些药物的最稳定ph15溶剂的介电常数不同k不同
23
5、包装材料
避免药物受热、光、水、空气的影响 包材本身与药物是否存在相互作用？ 玻璃、塑料、橡胶、金属等
24
（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进剂型及生产工艺 （1）制成固体制剂
凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制 成固体制剂。
供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。 供注射的则做成注射用无菌粉末
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
16
（二）外界因素（环境）
1、温度 温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
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ห้องสมุดไป่ตู้
（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇
等非水溶剂
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3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
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5、包装材料
避免药物受热、光、水、空气的影响 包材本身与药物是否存在相互作用？ 玻璃、塑料、橡胶、金属等
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（三）药物制剂稳定化的其它方法
1、改进剂型及生产工艺 （1）制成固体制剂
凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制 成固体制剂。
供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。 供注射的则做成注射用无菌粉末
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
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（二）外界因素（环境）
1、温度 温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
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ห้องสมุดไป่ตู้
（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇
等非水溶剂
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3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
第13章 药物制剂稳定性 PPT课件共54页
lgk-lgk0
（五）表面活性剂的影响
一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏 障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性 剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用 表面活性剂。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
润滑剂
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
pH
2.62 2.71 3.75 4.14
每小时产生的水杨酸 mg数
0.133 0.133 0.986 1.314
一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质 有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。 栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰 聚乙二醇。
维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸 氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。
Hale Waihona Puke 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。 生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响 较小的滑石粉或硬脂酸。
为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸 及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广 义酸碱催化的影响。
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸， 接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化 水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般 酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸 盐均为广义的酸碱。
相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电 荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳 定药物制剂的目的。
药物制剂的稳定性医学宣讲培训课件
二、影响药物制剂降解的因素 及增加稳定性方法★
（一）、处方因素对药物制剂稳定性的 影响及解决方法
制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。
pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面 活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解 药物的稳定性。
1、pH的影响
（一）、水解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物 主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺 类）。都可以与水作用生成相应的羧酸 。
1、酯类药物的水解
含 有 酯 键 药 物 的 水 溶 液 ， 在 H+或OH-或广义酸碱的催化 下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。 羟苯甲酯类也有水解的可能。
三、光降解
光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而 产生分解的反应。
光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，其速度与 温度无关！
例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素A、辅酶Q10。 若光降解后产生纯态氧，我们称之“光毒性”，如呋
塞米、氯噻酮及很多喹诺酮类。
药物制剂的稳定性医学宣讲
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四、其他反应
头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易 于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
（3）巴比妥类
也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。
3. 其他药物的水解
阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖胞苷
。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快
。
NH2
N
H+
ON
CH2OH
OH
O
O HN
ON
CH2OH
左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右 产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因 此，应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系 一级反应。
《药物制剂的稳定性》PPT课件
2003-09-02
药剂学
3
第一节 概述
药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染
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药剂学
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二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
药物制剂的稳定性
广东药学院 药剂教研室
2003-09-02
药剂学
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第十三章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法
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药剂学
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第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。 药物制剂要求：安全、有效、稳定。
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
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药剂学
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（一）水解反应
易水解药物:酯Байду номын сангаас、酰胺类
酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解
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药剂学
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（二）溶剂
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
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药物制剂稳定性
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获得预期结果的办法：
精心设计实验 对实验数据进行正确的处理
化学动力学参数（如反应级数、k 、E、
复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反 应动力学。
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药物制剂稳定性
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(二）一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正 比。
其速率方程为： - dC/dt= kC
积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo
式中，k——一级速率常数，其量纲为[时
间]-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应； 此外还有分数级反应。
在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物 的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制 剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常 数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级反 应； n=2为二级反应，以此类推。
K是速度常数
R—为气体常数。
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药物制剂稳定性
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上式取对数形式为：
lgk= - E/2.303RT + lgA 或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2)
温度升高，导致反应的活化分子分 数明显增加，从而反应的速率加快， 对不同的反应，温度升高，活化能越 大的反应，其反应速率增加得越多。
t0.9 = 0.1054/k
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药物制剂稳定性
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如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成 正比的反应，称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种 反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定 不变的情况下，则此反应表现出一级反应 的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水 解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应 处理。
第一节 概述
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
第三章 制剂中药物的化学降解途径
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定 化方法
第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降 解动力学
第六节 药物稳定性试验方法
第七节 新药
药物制剂稳定性
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第一节 概 述
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性三个方面。
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药物制剂稳定性
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（一）零级反应
零级反应速度与反应物浓度无关，而受其 它因素如反应物的溶解度，或某些光化反 应中光的照度等影响。
零级反应的微分速率方程为：
- dC/dt=k0 积分嘚：C=C0-k0t
浓t式呈度中线；，性kC关oo——系零t，=级0直时速线反率的应常斜物数率浓，为度单-；位koC，为—截mt时o距l.反L为-应1Cs。o物。C的与
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老 化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是 制剂的物理性能发生变化。
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
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药物制剂稳定性
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二、温度对反应速率的影响与 药物稳定性预测
1. 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓
度更为显著，温度升高时，绝大多数化学 反应速率增大。
Arrhenius经验公式： k = Ae-E/RT
式中, A—频率因子； E—为活化能；
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药物制剂稳定性
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二、研究药物制剂稳定性的任务
研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药 物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施， 同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药 物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新 产品提供稳定性依据。
具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、
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药物制剂稳定性
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一、研究药物制剂稳定性的意义
药物分解变质
药效降低 产生毒副反应
造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量 以及安全有效具有重要的作用。
新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量， 保证药品疗效与安全，提高经济效益，必 须重视药物制剂稳定性的研究。
包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、
离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最
佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物
制剂。
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药物制剂稳定性
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第二节 药物稳定性的化学 动力学基础
一、反应级数
研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度 对反应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之 间的关系。
lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303
，截距为lgCo。
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药物制剂稳定性
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通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期 （half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物 浓度无关。
t1/2 = 0.693/k
对于药物降解，常用降解10%所需的时间， 称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也 与反应物浓度无关。
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药物制剂稳定性
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具体实验：
首先设计好实验温度与取样时间。然后 将样品放入各种不同温度的恒温水浴中， 定时取样测定其浓度（或含量），求出 各温度下不同时间药物的浓度变化。
以药物浓度或浓度的其它函数对时间作 图，以判断反应级数。若以lgC对t作图 得一直线，则为一级反应。再由直线斜 率求出各温度的速度常数，然后按前述 方法求出活化能和t0.9。
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药物制剂稳定性
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2. 药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的 方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方 程 以 lgk 对 1/T 作 图 得 一 直 线 ， 此 图 称 Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由 此可计算出活化能E。
若将直线外推至室温，就可求出室温时 的 速 度 常 数 （ k25 ） 。 由 k25 可 求 出 分 解 10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若 干时间以后残余的药物的浓度。